Specifičnosti farmakokinetike i farmakodinamike analgetika u djece

Jasminka Jakobović, dr. med.

Klinika za dječje bolesti Zagreb

Osobitosti dječje dobi

• Heterogena skupina - pojam “djeca” uključuje široku grupu od prematurusa do adolescenata. Preporuke za dozažu:od novorođenčeta do 12 god

• Razlike u anatomskim odnosima, u strukturi i fiziologiji pojedinih organa

• Značajne su o dobi ovisne promjene u procjeni boli, psihofiziološkim reakcijama i važnosti za klinički ishod

• Psihološke razlike, način osjećanja i reagiranja

Osobitosti dječje dobi

• Poznavanje neurobiologije boli

• važno je poznavati razvojnu farmakokinetiku analgetika

• razvojne razlike u strukturi i funkciji nociceptivnih puteva utječu na farmakodinamiku analgetika

• Povezanost (preklapanje) FK i FD

Problemi vezani za istraživanja u djece

• Kliničkih pedijatrijskih studija je malo, zbog metodoloških i praktičkih problema u dizajniranju studija, a to ima utjecaj na kvalitetu postojećih podataka

• Predlaže se povezivanje istraživača u pedijatriji, pretkliničkih i kliničkih

• Liječenje boli u djece bazirano je najviše na empiriji-> stalno je prisutna potreba za kliničkim istraživanjima

Problemi vezani za istraživanja u djece

• Premali i/ili preheterogeni uzorci

• Etički problemi: informirani pristanak roditelja (djeteta)

• U djece se kao kontrolna grupa uglavnom uzima drugo aktivno liječenje, a ne placebo, što zahtijeva povećanje uzorka

Farmakokinetika

• Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje lijeka

• razlike tjelesne mase

apsorpcija

• KKaraarakkteristiteristike lijekova koje utječu nake lijekova koje utječu na aappsorpsorpcciijuju::

• MoleMolekkularularna težinana težina, ioniza, ionizacijacija, , topljivosttopljivost, , formulaformulacciija.ja.

• FaFakktortorii koji utječu nakoji utječu na a appsorpsorpcciijuju kod kod papacciijjenentata::

• putput administra administracciijeje, pH, pH želuca želuca, , sadržaj usadržaj u GI traGI trakkttu.u.

distrubucija

• volumen raspodjele lijeka je veći nego kod odraslih

(na volumen raspodjele lijeka (Vd) utječu promjene u udjelu masnog tkiva, promjene u udjelu vode i njene raspodjele i niža konc. proteina i njihov manji afinitet za vezanje lijeka)

A. Promjene u udjelu masnog tkiva

• relativna količina masnog tkiva je manja u nedonoščeta i novorođenčeta

• centralni živčani sustav sadrži veći udio lipida • hematoencefalna barijera novorođenčeta je jače

propusna za neke lijekove • relativna količina potkožnog masnog tkiva raste

do 9 mj života, nakon toga opada do 6 god života i ponovo raste do puberteta; ove promjene utječu na raspodjelu lijekova

B. Promjene u udjelu vode

• Postotak vode fetusa je 95% tjelesne mase, novorođenčeta 75%, a s godinu dana života 55% kao i kod odraslih

• Udio vode utječe na lijekove topljive u vodi

• Promjenjen je odnos između intra i ekstracelularne vode

C. Vezanje lijeka na proteine

• Nedonošče i novorođenče ima znatno niže vrijednosti albumina

• Nedonošče i novorođenče ima smanjen afinitet albumina za vezanje lijeka

• Niža je i konc. globulina i lipoproteina • Veći je, stoga, volumen raspodjele lijeka i brži

prolaz kroz biološke barijere (veća propusnost hematoencef. barijere i bolji ulaz lijeka u mozak- kod novorođenčeta je veći udio mase mozga u tjelesnoj masi nego kod odraslih)

Vezanje lijeka za proteine

• Pri rođenju je razina serumskih albumina oko 75-80 % vrijednosti u odraslih (novorođenče ima 36 g/l, odrasli 45 g/l), dok razina alfa-1 kiselog glikoproteina iznosi 50% koncentracije u odraslih (novorođenče 0,24g/l, odrasli 0,6 g/l)

• bilirubin i slobodne masne kiseline se vežu za proteine plazme, novorođenačka hiperbilirubinemija može relativno brzo povisiti u plazmi razinu nevezanog lijeka

Farmakokinetika

• Metabolizam - od značaja su: a) s dobi povezane promjene u aktivnosti enzima; b) genetski polimorfizam

• a) Metabolički putevi za razgradnju odnosno detoksikaciju lijekova kod djece su prisutni od rođenja, ali su nedovoljno razvijeni. U neonatusa je metabolizam usporen, potom od 2-3 mj do 3 god. života slijedi porast u brzini metaboličkih puteva oksidacije i demetilacije (od 1/5 do 5x veće brzine nego u odraslih). U pubertetu je brzina metabolizma ista kao u odrasloj dobi.

Farmakokinetika

• Nakon dobi od 2 mjeseca nastaje sazrijevanje jetrenih enzima. Tada, budući da djeca imaju i veću jetru u odnosu na tjelesnu masu nego odrasli, nastaje period u kojem je čak klirens lijekova brži nego u odraslih.

• Prematurusi i terminska novorođenčad imaju 3-9 puta duže poluvrijeme eliminacije nego odrasli. Razlika se gubi u dobi od 2-6 mjeseci. To je puno veći raspon od 3,16 puta- faktora koji se inače pripisuje interindividualnoj farmakokinetskoj varijabilnosti.

FK- metabolizam

• Varijacije u metabolizmu u ranom neonatalnom životu, posljedica su uglavnom ONTOGENEZE- a to je O DOBI OVISNO SAZRIJEVANJE (enzima). (Također fenotipske razlike u aktivnosti ovise o polimorfizmu, ostalim bolestima, ostalim lijekovima i okolišu)

Ontogeneza enzima faze 1(CYP enzimi)

• Totalni sadržaj CYP-a fetalne jetre iznosi 30-60% vrijednosti u odraslih, ali ne sazrijevaju svi enzimi istom brzinom.

• CYP3A7 je najobilniji izoenzim pri rođenju, a tijekom prve godine života mu aktivnost opada, dok aktivnost CYP3A4 raste za vrijeme rasta i razvoja djeteta i predstavlja glavnu izoformu među 3A u odraslih.

• CYP2D6 predstavlja samo 2% svih jetrenih CYP sadržaja u odraslih, ali metabolizira mnoge važne lijekove (beta-antagoniste, antiaritmike, SSRI, antipsihotike…) +kodein, dihidrokodein, oksikodon, dekstrometorfan, tramadol

FK- Ontogeneza enzima faze 1

CYP3A4 sazrijeva sporije od CYP2D6

CYP aktivnost 2D6 3A4 • Neonatus <24 h 1-3% 5%• neonatus od 1-7 dana 10% 8%• neonatus od 8-28 dana 30% 20%• 28-90 dana od poroda # 25-30%• 90-365 dana života # 30-40%• više od 1 godina života 120%

(postotak od vrijednosti aktivnosti u odraslih)

Metaboličke reakcije faze 2 (konjugacije)

• su sintetske: glukuronidacija, sulfatacija, metilacija i acetilacija. Najvažniji su izoenzimi uridin-difosfat-glukuroniltransferaze (UGT). Metaboliziraju morfin, paracetamol, bilirubin, steroide (morfin i oksimorfon se primarno ne metaboliziranu CYP enzimima, već GLUKURONIDACIJOM)

• Konjugacijski enzimi imaju manju varijabilnost u sazrijevanju nego CYP enzimi.

Proučavanje ontogeneze enzima faze 2

• Pogodan je paracetamol jer se stvaraju paracetamol glukuronidi i sulfati. Novorođenčad metabolizira paracetamol sulfatacijskim putem više nego odrasli, kod kojih se metabolizam uglavnom odvija glukuronidacijom.

Farmakokinetika

• Promjene u eliminacijskim putevima: Ključni razvoj koji se odnosi na uklanjanje lijekova dešava se u periodu od 1 tjedan do 2 mjeseca života

• Glavni put izlučivanja razgradnih produkata lijekova su bubrezi. Od 1-5 mj života je brzina glomerularne filtracije 20-40% vrijednosti odraslih (novorođenčad je posebno osjetljiva na opioide i njihove aktivne metabolite), a s 8 mj- ista kao kod odrasle osobe.

Razvojna neurobiologija

• Postnatalne strukturne i funkcionalne promjene u leđnoj moždini imaju važan utjecaj na modulaciju bolnog ulaza: Inicijalno postoji relativni višak ekscitatornih mehanizama i odgođeno sazrijevanje inhibicije.

• Ovo uvjetuje razvojne razlike u refleksnim odgovorima: a)mehanički prag je nizak i s dobi raste; b)isprva generalizirani odgovor na bol pomoću multiplih mišićnih grupa, postepeno postaje više fokusiran; c) loše orijentirani odgovor može rezultirati neodgovarajućim pokretom prema, umjesto od stimulusa (bolnog)

• Periferni bolni podražaji uzrokuju funkcionalnu aktivaciju kore mozga i u vrlo prematurne novorođenčadi

• Nociceptivni su putevi u funkciji nakon rođenja, ali se dalje dešavaju strukturne i funkcionalne promjene istih-na razini transmitora, distribuciji receptora- sve utječe na bolni podražaj i na odgovor na analgetik.

• Odgovor na analgetik=FARMAKODINAMIKA analgetika

farmakodinamika

• Opisuje kemijske i fiziološkeOpisuje kemijske i fiziološke procese procese, koji, koji uzrokuju djelovanje lijekauzrokuju djelovanje lijeka– MeMehanizmi djelovanja lijekahanizmi djelovanja lijeka

• Interakcija lijeka s receptoromInterakcija lijeka s receptorom

– učinkovitostučinkovitost– sigurnostsigurnost

Farmakodinamika- opioidni receptori

receptori: većina analgetskih učinaka i najvažnija nepoželjna djelovanja (depresija disanja, euforija, sedacija i ovisnost)

receptori: pridonose analgeziji, sedaciji i disforiji, s relativno malo nepoželjnih učinaka, ali ne i razvoju ovisnosti

receptori: najvažniji utjecaj na periferne učinke

Farmakodinamika opioida

• Razvojne razlike u ekspresiji i distribuciji opioidnih receptora doprinose o dobi ovisnim razlikama u potrebnoj dozi opioida->

Farmakodinamika opioida

• U prvom postnatalnom tjednu, funkcioniraju opioidni receptori istaknuti i na malim C-vlaknima i na velikim A-vlaknima tijela stanica u ganglijima stražnjih korijena. U dobi od 21 dana, razvije se odrasli obrazac ekspresije u predominantno neuronima malog dijametra.

• U leđnoj moždini, μ receptorska vezna mjesta inicijalno su difuzno rasprostranjena po stražnjem rogu. U 7.postnatalnom danu imamo peak vezivanja, što se reducira do 21. dana života,kad vezivanje postaje više lokalizirano na površni dio stražnjeg roga.

FARMAKOGENOMIKA analgetika Drendel A. Clin Ped Emerg Med 2007;8:262-7.

• među čimbenicima koji utječu na individualni odgovor na lijekove su i varijacije gena (polimorfizam)

• opioidi imaju realativno malu terapijsku širinu, pa je važno znati optimalnu dozu (FD)

• genetski polimorfizam koji kodira enzime uključene u metabolizam (FK), mijenja koncentraciju lijekova

Paracetamol (acetaminofen)

• centralno blokira prostaglandin sintetazu,ne inhibira agregaciju trombocita,nema protuupalnog djelovanja

• s dobi povezana FK omogućila je preporuke doziranja u prematurusa, terminske novorođenčadi i djece

Paracetamol

• primjenjuje se u dozi 10-15(20) mg/kg/4-6h per os i 40 mg/kg rekt. kao početna doza, a dalje 15-20 mg/kg rekt/4-6h. Doze do 3 mjeseca života 5-10 mg/kg

• Najvišu konc. u plazmi dosegne 30-120 min nakon primjene

• Max. dnevna doza per os: za novorođenčad 30-45 mg/ kg; za malu djecu 60 mg/kg, za veću, iznad 1 godine 90 mg/kg

paracetamol

• Doza per rektum: 40 mg/kg, jednokratno, potom 20 mg/kg/ svakih 6 sati– Vrh apsorpcije nastupa nakon 60-120 min – “nije pouzdano rezati supozitorije”(?)

• Maksimalna dnevna doza– dojenčad: 60-75 mg/kg/dan– <60 kg: 100 mg/kg/dan– >60 kg: 4 g/dan

Paracetamol

• Doze treba smanjiti ako je dijete dehidrirano, pothranjeno, ima već leziju jetre (npr. žuticu), ili uzima lijekove koji induciraju enzime jetre (najčešće antikonvulzivi).

• Intoksikacija=nakupljanje NAPQI, antidot NAC

NSAR

NSAR

• ibuprofen u dozi 5-10 mg/kg per os/6-8h, max 40 mg/kg/dan

• metabolizira se pomoću CYP2C9 i CYP2C8 superfamilij e- postoji funkcionalni polimorfizam gena koji kodira CYP2C9 (postoji 5 varijanti)

• CYP2C9 aktivnost je niska prilikom porođaja i raste progresivno u djetinjstvu prema vršku aktivnosti

NSAR

• diklofenak 1-3 mg/kg/per os/8-12h (do 3 mg/kg/dan);

• ASK: Dozira se svakih 6 sati, (5)- 10- 15 mg/kg. Zbog povezanosti s Reye-vim sindromom (encefalopatija i masna infiltracija jetre), ne preporuča se u djece do 14 godina.

ketorolak

• Intravenski NSAID (dostupan i P.O.)• Doza 0.5 mg/kg svakih 6 sati• Nastup djelovanja za 10 min• Maksim. I.V. doza 30 mg svakih 6 sati• Monitorirati funkciju bubrega• Ne koristiti dulje od 5 dana (značajan porast

nuspojava nakon 5 dana)

Doziranje opiodinih analgetika u djece

• morfin oralno 0,3 mg/kg svaka 3-4 hiv 0,05-0,1 mg/kg svaka 3-4 hinfuzija 2-30 μg/kg/hPCA: bolus 10-30 μg/kg, lockout 10 min,

bazalno 10-30 μg/kg/h, limit na sat 0,1-0,15 mg/kg

• Hidromorfon oralno 0,06 mg/kg svaka 3-4 h

iv 0,0015 mg/kg svaka 3-4h

PCA : bolus 3-5 μg/kg, lockout 10 min, bazalno 3-5 μg/kg/h, limit na sat 0,015-0,02 mg/kg

Doziranje opiodinih analgetika u djece

• fentanil iv 0,5-1 μg/kg svaka 1-2 h

infuzija 0,5-3 μg/kg/h• kodein oralno 1 mg/kg svaka 3-4

h• oksikodon oralno 0,2 mg/kg svaka

3-4 h• tramadol npr. 500 mg u 500 ml F.O,

bazalna infuzija 0,3 ml/kg/h (0,3 mg), bolus 0,5 – 1 ml/kg, lockout interval 15-20 min

morfin

• S dobi povezana FK omogućila je preporuke iv. doziranja u prematurusa, terminske novorođenčadi i djece

• Najčešće kod maligne boli, kao opioid jačeg djelovanja u dozi 0,05-0,1 mg/kg/iv/2-4h ili 0,03-0,1 mg/kg/h kao trajna infuzija ili PCA; per os kao morfin-sulfat daje se u dozi 0,2-0,8 mg/kg/12h

morfin

• Za kontnuiranu analgeziju u JIL-u preporuča se ciljna koncentracija u steady stateu oko 15 ng/ml što se postiže slijedećim doziranjem infuzije:

• 7,5 µg/kg/h pri porođaju donešene djece; 12,5 µg/kg/h u dobi od 1 mjesec; 20 µg/kg/h u dobi od 3 mjeseca; 25 µg/kg/h u dobi od 1-3 god; a kod veće djece ovu dozu treba smanjiti (jer ne postoji linearan odnos između tjelesne mase i klirensa)

hidromorfon

• PALLADONE SR – 7-8 puta jači od morfina • jakost od 4, 8,16 mg kapsule (granula) svakih 12

h, za malignu bol i rotaciju opioida (3. stepenica)• 4 mg ekvival. 150 mg tramadola(30 mg Mo-sulf)• nema učinka gornje granice• nizak postotak vezivanja s proteinima plazme• ne metabolizira se pomoću CYP, nema aktivnih

metabolita• manje opstipacije i mučnine nego drugi opioidi

fentanil

Dob Cl(ml/kg/min)

Vcentr Vss T1/2

1-7 d 9-28 0,9-2,2 3,1-7,9 3,1-7,9(17,7)

tj-2 mj 22,4 8,3 5,4

2 mj-1 g 18,1-30,6 0,2-0,9 2,3-4,5 1,1-3,9

1-6 g 11,5-12,8 0,8 1,4-3,1 2,4-4,1

7 g 7,1 0,3 1,9 3,5

fentanil

• DUROGESIC naljepak a 12,25,50,75,100 µg/h fentanila kroz 72h

• 120 mg morfina = 25/ µg/h Durogesica

kodein

• jedini- genetska predispozicija za analgetski odgovor u cijelosti ispitana

• metab: konverzija, s CYP2D6 u aktivni metabolit• analgezija od kodeina je jako ovisna o O-

demetilaciji (200 puta niži afinitet za opioidni receptor)

• kod CYP2D6 pacijenti se dijele u 4 fenotipa, prema kombinaciji alela u genotipu: slab metabolizator; srednji; ekstenzivni; ultrabrzi

oksikodon

• 2 puta jači od morfija, jakost: 10, 20, 40, 80 mg• Bioraspoloživost nakon oralne primjene je

visoka, učinak nastupa nakon 1 sat• t ½ je 2,5- 3 sata, učinak traje do 12 sati • Metabolizira se u jetri konjugacijom s

glukuronskom kiselinom (nastaje noroksikodon) i oksidacijom (CYP2D6- nastaje oksimorfon)

oksikodon

• Oralni analgetik• za blagu do umjerenu bol• U jetri se metabolizira u noroksikodon i

oksimorfon • Može se davati sam, ili u kombinaciji s

paracetamolom• Doza 0.05-0.15 mg/kg svakih 4-6 sati• Maksimum 5-10 mg svakih 4-6 sati

tramadol

• Početna doza je 1-2 mg/kg iv. dalje se daje 12 % od početne doze na sat (0,2-0,6 mg/kg/h). Ako se daje u kapima per os- jedna kap sadrži 2,5 mg, a doza je ista 1-2 mg/kg/per os/4-6h. Pola sata prije primjene Tramala može se dati antiemetik.

• titracija tramadol : morfin = 5 : 1 • titracija 200 mg tramadola =10 mg oksikodona

(20:1)

buprenorfin

• zbog velikog utjecaja prvog prolaza kroz jetru, ima nisku bioraspoloživost kod per os primjene. Nasuprot tome, zbog odlične topljivosti u lipidima, ima izvrsnu sublingvalnu bioraspoloživost

• parcijalni agonist, 10-40 puta jači analgetik od morfina, ima "učinak plafona" (“stropa”)

• Za mu receptore ima visok afinitet, ali nisku efikasnost • Na kapa receptorima je antagonist-> pogodan za

opioidnu detoksikaciju kod ovisnika kao i za th održavanja.

buprenorfin(Transtec,Subutex)

• Istraživanje u djece za postoperativnu bol: Klirens u djece starije od 4 godine je bio 3 puta veći nego u odraslih, a t ½ tri puta kraće

• Transtec=naljepak, u matrixu, svaki 4.dan, jakost 35 μg/h; 52,5 μg/h, 70 μg/h

• Subutex tbl. 0,4 mg, 2 mg, 8 mg

Opijatni analgetici (Registar lijekova RH 2008.g.)

ATK podskupina

Generičko ime Zaštićeno ime

N 02 AAPrirodni alkaloidi opija

morfinkloridMorfin hidroklorid

Alkaloid

morfinsulfat MST Continus, Sevredol

hidromorfon Palladone SR

oksikodon OxyContin

N 02 ABDerivati fenilpiperidina

fentanil Durogestic, Fentanil

N 02 ADDerivati benzomorfana

pentazocin Fortral

N 02 AEDerivati oripavina

buprenorfin Transtec

N 02 AXOstali opijati

tramadolLumidol, Protradon, Tramadol, Tramal,

Tramundin ret.

Izvorni slajdovi: Jasminka Jakobović