Gatifl oxacin dibandingkan kloramfenikol selama rumitenterik demam: label terbuka, acak, percobaan terkontrolAmit Arjyal, Buddha Basnyat, Samir Koirala, Abhilasha Karkey, Sabina Dongol, Krishna Kumar Agrawaal, Nikki Shakya, Kabina Shrestha,Manish Sharma, Sanju Lama, Kasturi Shrestha, Nely Shrestha Khatri, Umesh Shrestha, James I Campbell, Stephen Baker, Jeremy Farrar,Marcel Wolbers, Christiane DolecekRingkasanLatar Belakang Kami bertujuan untuk menyelidiki apakah gatifl oxacin, generasi baru dan aff ordable fl uoroquinolone, lebih baikdibandingkan kloramfenikol untuk pengobatan demam enterik rumit pada anak-anak dan orang dewasa.Metode Kami melakukan percobaan superioritas terbuka-label acak di Rumah Sakit Patan, Kathmandu, Nepal, untuk menyelidikiapakah gatifl oxacin lebih eff berlaku efektif dibandingkan kloramfenikol untuk mengobati demam enterik rumit. Anak-anakdan orang dewasa secara klinis didiagnosis dengan demam enterik menerima baik gatifl oxacin (10 mg / kg) sekali sehari selama 7 hari, ataukloramfenikol (75 mg / kg per hari) dalam empat dosis terbagi selama 14 hari. Pasien secara acak dialokasikanPengobatan (1:1) di blok 50, tanpa kation stratifi. Alokasi ditempatkan dalam amplop tertutup dibuka olehstudi dokter sekali pasien yang terdaftar dalam persidangan. Masking itu tidak mungkin karena erent diffformulasi dan cara memberikan dua obat. Parameter utama adalah kegagalan pengobatan, yangterdiri dari setidaknya salah satu dari berikut: demam persisten pada hari 10, perlu pengobatan penyelamatan, mikrobiologigagal, kambuh sampai hari 31, dan enterik-demam yang berhubungan dengan komplikasi. Hasil utama dinilai dalam semuapasien secara acak dialokasikan pengobatan dan dilaporkan secara terpisah untuk budaya-positif pasien dan untuk semua pasien.Ukuran hasil sekunder adalah demam izin waktu, kambuh akhir, dan kereta feses. Uji coba ini terdaftar padadikendalikan-trials.com, nomor ISRCTN 53.258.327.Temuan 844 pasien dengan usia rata-rata 16 (IQR 9-22) tahun yang terdaftar dalam persidangan dan secara acak dialokasikanpengobatan. 352 pasien memiliki darah-budaya-confi demam enterik rmed: 175 diobati dengan kloramfenikol dan177 dengan gatifl oxacin. 14 pasien mengalami kegagalan pengobatan pada kelompok kloramfenikol, dibandingkan dengan 12 digatifl oxacin kelompok (rasio hazard [HR] waktu untuk kegagalan 0,86, 95% CI 0,40 -1 86, p = 0,70). Waktu rata-rata untukizin demam adalah 3,95 hari (95% CI 3,68 -4 68) pada kelompok kloramfenikol dan 3,90 hari (3,58 -4 27) digatifl oxacin kelompok (HR 1,06, 0,86 -1 32, p = 0.59). Pada 1 bulan saja, tiga dari 148 pasien bangku-budaya positifpada kelompok kloramfenikol dan tidak ada pada kelompok oxacin gatifl. Pada akhir 3 bulan hanya satu orang memilikitinja positif budaya dalam kelompok kloramfenikol. Tidak ada budaya tinja positif lainnya bahkan pada akhir6 bulan. Kambuh akhir yang dicatat dalam tiga dari 175 pasien dalam kelompok budaya-confi kloramfenikol rmed dandua dari 177 dalam kelompok oxacin gatifl. Tidak ada budaya positif kambuh setelah hari 62. 99 pasien (24%)168 mengalami efek samping pada kelompok kloramfenikol dan 59 (14%) mengalami 73 kejadian dalamgatifl oxacin kelompok.Interpretasi Meskipun tidak lebih efi cacious dibandingkan kloramfenikol, gatifl oxacin harus menjadi pengobatan pilihanuntuk demam enterik di negara berkembang karena durasi pengobatan yang lebih singkat dan efek samping lebih sedikit.Pendanaan Wellcome Trust.PengantarDemam enterik adalah penyakit yang dominan aff ectsanak dan disebabkan oleh fekal-oral transmission1Salmonella enterica serotipe Typhi (S typhi) danSalmonella enterica paratyphi A (S paratyphi A). Sanaadalah 26 juta diperkirakan infeksi dan lebih200 000 kematian yang disebabkan oleh penyakit di seluruh dunia setiaptahunnya.2 Di bagian selatan Asia, kejadian enterikDemam pada anak dapat setinggi 573 kasus per100 000 orang tahun.3Kloramfenikol adalah pengobatan standar untukenterik demam dari, 1950s1 4,5 sampai pembangunandan menyebar dari multidrug resisten (MDR, defi ned sebagairesistensi terhadap semua terlebih dulu antibiotik lini fi: kloramfenikol,amoksisilin, dan kotrimoksazol) S typhi dan paratyphi SA pada awal 1990-an. Selanjutnya, fl uoroquinolonesmenjadi fi rst pilihan untuk pengobatan demam enterik.Namun, peningkatan ketahanan terhadap generasi tuafl uoroquinolones (ciprofl oxacin dan ofl oxacin) memilikimuncul. Hal ini mengurangi pilihan untuk pengobatan, danmeningkatkan momok penuh fever.1 enterik tahan, 6Laporan icting Confl telah muncul dari acakterkontrol dengan ukuran sampel yang relatif kecil yangdinilai lebih tua fl uoroquinolones (ciprofl oxacin danofl oxacin) versus kloramfenikol untuk pengobatanfever.1 enterik, 7 Selain itu, tidak ada percobaan telah dilakukan untukmenyelidiki berikan advokasi efisiensi dari kloramfenikol versusbaru fl uoroquinolone, seperti gatifl oxacin, dalam pengobatan demam enterik dalam children.1, 8 Laporan terakhirmenunjukkan penurunan umum dalam prevalensi MDRdemam tifoid di Asia ,9-15 dan dua studi baru-baru inipasien dengan demam enterik di Kathmandu, Nepalmelaporkan prevalensi rendah resistensi kloramfenikoldi S typhi dan S paratyphi A isolat: sembilan (1,7%) di522 strain S typhi16 dan tiga (1,2%) dari 247 strainS paratyphi A.10Gatifl oxacin adalah eff berlaku efektif dalam pengobatan nalidixicacid-tahan enterik demam pada dua acak sebelumnyauji coba dilakukan dalam Nepal16 dan Vietnam.17 The target obatbaik girase DNA dan topoisomerase IV, 18,19 dan karenanyakurang dihambat oleh mutasi umum dariGyra gen S typhi daripada ciprofl oxacin atau ofl oxacin.Kami merancang uji coba terkontrol secara acak untuk menilaiapakah gatifl oxacin memiliki berikan advokasi superior dibandingkan efisiensidengan kloramfenikol pada orang dewasa dan anak-anak denganun comp licated demam enterik di Nepal.MetodePasienPara dokter penelitian mendaftarkan pasien yang disajikanke bagian rawat jalan atau darurat PatanRumah Sakit, Lalitpur, Nepal dari tanggal 2 Mei 2006 sampai 30 Agustus2008. Pasien dengan demam selama lebih dari 3 hari yangklinis didiagnosa menderita demam enterik (undiff erentiatedDemam tanpa fokus yang jelas infeksi padaawal fisik ujian dan tes laboratorium) yangtinggal di daerah yang predesignated sekitar 20 km di perkotaan Lalitpur dan yang memberi informasi yang lengkap ditulispersetujuan yang memenuhi syarat untuk penelitian. Kriteria eksklusiadalah kehamilan atau menyusui, usia di bawah 2 tahun atau berat kurang dari 10 kg, shock, penyakit kuning, gastrointestinalperdarahan, atau tanda-tanda lain dari demam tifoid yang parah,sebelumnya riwayat hipersensitivitas terhadap salah satu dari sidangobat, atau pengobatan sebelumnya dikenal dengan kloramfenikol,kuinolon antibiotik generasi, ketigasefalosporin, atau macrolide dalam waktu 1 minggu dari rumah sakitmasuk. Pasien yang telah menerima amoksisilin atau kotrimoksazoldimasukkan selama mereka tidak menunjukkanbukti respon klinis. Persetujuan dari komite etik adalahdiberikan oleh kedua Nepal Health Research Council danOxford Tropical Research Komite Etika.Pengacakan dan maskingPengacakan dilakukan di blok 50 tanpastratifi kation oleh administrator dinyatakan tidak terlibatdalam persidangan. Alokasi acak ditempatkan dalamdisegel buram amplop, yang disimpan dalam terkuncilaci dan dibuka oleh dokter studi masing-masing sekaliPasien yang terdaftar dalam sidang setelah bertemu dengankriteria inklusi dan eksklusi. Pasien yang terdaftardalam urutan mereka disajikan dan disegel amplopdibuka dalam urutan numerik yang ketat. Masking adalahtidak mungkin karena formulasi erent diff dancara memberikan dua obat.ProsedurSetiap pasien yang terdaftar secara acak ditugaskan untukpengobatan dengan baik tablet oxacin gatifl (400 mg) 10 mgper kg per hari dalam dosis tunggal selama 7 hari ataukapsul kloramfenikol (250 mg atau 500 mg) 75 mg perkg per hari dalam empat dosis oral dibagi selama 14 hari.Gatifl oxacin tablet dipotong dan ditimbang dandosis harian pasien disiapkan dalam kantong plastik tertutup.Durasi per-protokol direncanakan kloramfenikolpengobatan 14 hari adalah modifi ed untuk darah-culturenegativepasien, yang menerima setidaknya 8 harikloramfenikol dan berhenti baik pada hari ke-8 atau 5 harisetelah afebris, mana datang kemudian. Gatifl oxacindiberikan selama 7 hari pada semua pasien.Setelah pendaftaran, pasien dikelola sebagai pasien rawat jalandan dilihat oleh masyarakat yang telah dilatih medis pembantu(CMAS), seperti yang dijelaskan previously.16 The CMAS membuatkunjungan ke rumah masing-masing pasien setiap jam 12 baik untuk 10 hari(Gatifl oxacin group), 14 hari (kloramfenikol group), atausampai pasien sembuh. The CMA langsung diamatisetiap pasien menelan dosis tunggal gatifl oxacin dandua dosis kloramfenikol. Para dokter diperiksa ulangpasien pada hari 8 dan 15, dan pada 1, 3, dan6 bulan. Semua pemeriksaan yang standar dandimasukkan ke dalam bentuk catatan kasus.Jumlah darah lengkap dilakukan pada hari 1, 8, dan 15.Pada hari 1, serum kreatinin, bilirubin, aspartateaminotransferase (AST), dan alanine aminotransferase(ALT) juga diperiksa. Glukosa plasma acak adalahdiukur pada hari 1, hari ke-8, 15 hari, dan 1 bulan. Pada2-7 hari, selama kunjungan malam, glukosa darahdiukur dengan fi nger-prick testing (OneTouch SureStep,Johnson dan Johnson, USA) oleh CMAS. HemoglobinA1C diukur pada 3 bulan.Kultur darah dilakukan seperti yang dijelaskan previously16 di semuapasien saat masuk, dalam budaya-positif pasien8 hari, dan jika gejala dan tanda-tanda yang disarankan lanjutinfeksi.Kultur feses dilakukan pada masuk pada semua pasien,dan dalam budaya-pasien positif setelah selesaipengobatan dan pada bulan 1, 3 bulan, dan 6 bulanKunjungan dalam 10 mL Selenite F kaldu dan diinkubasi pada suhu 37 C.Setelah inkubasi semalam, kaldu disubkulturke agar MacConkey dan dekarboksilase lisin xilosaagar media.Isolat disaring menggunakan standar biokimiates, dan S typhi dan S paratyphi A yang diidentifi kasi menggunakanAPI20E (bioMerieux, Paris, Perancis) dan aglutinasi geserdengan antiserum spesifik c (MurexBiotech, Dartford, Inggris).Konsentrasi hambat minimum (MIC) adalahdihitung untuk amoksisilin, azitromisin, kloramfenikol,kotrimoksazol asam, nalidiksat, ofl oxacin, ciprofl oxacin,tetrasiklin, gatifl oxacin, dan ceftriaxone oleh E-test (ABBiodisk, Solna, Swedia).Titik akhir primer dari penelitian ini adalah komposittitik akhir dari kegagalan pengobatan, yang terdiri dari salah satusebagai berikut: kegigihan demam lebih dari 37,5 Cpada hari 10 pengobatan, kebutuhan untuk pengobatan penyelamatan dengan ceftriaxone atau ofl oxacin sebagaimana dinilai oleh memperlakukandokter, kegagalan mikrobiologi, defi ned sebagai positifkultur darah untuk S typhi atau S paratyphi A pada hari ke-8, kambuh,yaitu munculnya kembali budaya-confi rmed (termasukketidakcocokan serotipe [misalnya, hari 1 kultur darah positifuntuk S typhi dan kambuh biakan darah positif untukS paratyphi A atau sebaliknya]) atau demam enterik sindromikpada atau setelah hari 11 sampai hari 31 pada pasien yang awalnyadikategorikan sebagai berhasil diobati, dan terjadinyaenterik-demam yang berhubungan complications.16 Waktu untuk pengobatanKegagalan adalah defi ned sebagai waktu dari dosis terlebih dulu daripengobatan sampai dengan tanggal peristiwa kegagalan awalbahwa pasien, dan pasien tanpa acara disensorpada tanggal terakhir kunjungan mereka tindak lanjut.Tujuan sekunder adalah demam waktu bea(FCT: waktu dari dosis rst fi pengobatan diberikan sampaisuhu 37,5 C dan pasien tetapafebris untuk setidaknya 48 jam), waktu untuk kambuh sampai hari 31,62 hari, atau bulan 6 dari tindak lanjut, dan kereta feses padatindak lanjut kunjungan pada 1, 3, dan 6 bulan. Para pasien 'FCTs dihitung secara elektronik atas dasardua kali sehari mencatat suhu. Pasien tanpadirekam demam clearance atau kambuh disensor padatanggal kunjungan terakhir mereka tindak lanjut. Untuk mengurangi kemungkinan bias,penyidik tidak terlibat dalam perekrutanpasien memutuskan hasil fi pasien 'nal dengan menggunakan sebuahbertopeng database.Analisis statistikSidang ini dirancang sebagai percobaan dengan superioritashipotesis bahwa gatifl oxacin lebih unggulkloramfenikol pada pasien dengan demam enterik. ItuUkuran sampel dihitung untuk mendeteksi erence diff dari 10%antara kedua kelompok dalam proporsi pasienmencapai kegagalan pengobatan di dua sisi sig Nifi 5% -cance tingkat dengan daya 80%. Kami berasumsi pengobatantingkat kegagalan 15% di kloramfenikol dan 5% diyang oxacin kelompok gatifl, mengarah ke sampel yang diperlukan sebesarukuran 160 pasien dengan budaya-confi rmed demam enterikper kelompok-320 pasien secara total. Atas dasar hasildari penelitian sebelumnya, 10,16 kita mengasumsikan bahwa sekitar 40% daripasien yang secara acak ditugaskan pengobatan memilikiBudaya-confi rmed demam enterik. Untuk memungkinkan untuk kerugiantindak lanjut laju sekitar 5%, total 853 pasien dengandemam enterik diduga direkrut untuk persidangan.Kali kegagalan pengobatan, clearance demam, dan kambuh,dianalisis dengan menggunakan metode bertahan hidup. Akumulasikejadian peristiwa dihitung dengan Kaplan-MeierMetode, dan perbandingan didasarkan pada regresi Coxmodel dengan kelompok perlakuan sebagai satu-satunya kovariat.Untuk titik akhir primer (kegagalan pengobatan), kita jugamembandingkan risiko absolut dari kegagalan pengobatan sampai31 hari atas dasar Kaplan-Meier memperkirakan danstandar kesalahan menurut formula.20 GreenwoodSelain itu, waktu untuk kegagalan pengobatan dianalisisdalam subkelompok defi ned oleh hasil budaya, patogen(S typhi atau S paratyphi A), dan usia (