BAB IPENDAHULUAN

Dopamin (bahasa Inggris: dopamine, prolactin-inhibiting faktor, prolactin-inhibiting hormon, prolactostatin, PIF, PIH) adalah salah satu sel kimia dalam otak, sejenis neurotransmitter (zat yang menyampaikan pesan dari satu saraf ke saraf yang lain) dan merupakan perantara bagi biosintesis hormon adrenalin dan noradrenalin. Dopamin juga adalah satu hormon yang dihasilkan di Hipotalamus. Fungsi utamanya sebagai hormon adalah menghambat pelepasan prolaktin dari kelenjar hipofisis.1Pada tahun 1950 dopamin berhasil diidentifikasikan sebagai neurotransmitter potensial, banyak penelitian dan penemuan yang berhubungkan dengan neurotransmitter ini. Salah satunya adalah ditemukannya peranan dopamine pada penyakit Parkinson dan hal ini mendorong penemuan Levodopa yang merupakan prekussor metabolic dopamine untuk menyembuhkan penyakit Parkinson. Meskipun jumlah neuron dopamine sedikit kurang dari per 100.000 neuron di otak namun dopamine meiliki peranan penting pada berbagai system saraf pusat. Peranan dopamine sangat beragam mulai dari mengatur fungsi-fungsi motorik sampai meregulasi status emosional maupun pengaturan aksis hypothalamus hipofisis.2Dopamin merupakan kelompok neurotransmitter katekolamin. Jumlah total neuron dopaminergik di otak manusia, tidak termasuk di retina dan bulbus olfaktorius diperkirakan berjumlah antara 300.000 sampai dengan 400.000. nukleus dopaminergik yang utama dijumpai pada substansia nigra pars compacta, daerah segmental sentral, dan nucleus arcuatus. Dari substansia nigra dan daerah segmental sentral neuron tersebut akan berproyeksi kedaerah mesolimbik, mesokortikal, dan daerah striatum.3 Dopamin disintesis dari tyrosine di bagian terminal presinaps untuk kemudian dilepaskan ke celah sinaps. Langkah pertama sintesis opamine adalah proses uptake asam amino L-tyrosine dari aliran darah. Tyrosine akan dikonversi menjadi 3-4-dihidroxyphenylalanine (L-DOPA) oleh enzim tyrosine hydroxylase, dan kemudian L-DOPA dikonversi menjadi opamine oleh enzim dopa decarboxylase. Dopamin disimpan dalam granula-granula di ujung presinaptik saraf, dan akan dilepaskan apabila ada rangsangan. Dopamine mempunyai peranan penting proses terhadap pembelajaran banyak perilaku. Berbagai obat utama untuk mengatasi gangguan psikiatri seperti : psikosis, gangguan fungsi kognitif, gangguan kesadaran (migraine) bekerja melalui berbagai jalur dopamine ini. Beberapa kondisi penyakit seperti : Parkinson, gangguan perilaku hiperaktif, skizofreni dan adiksi obat, semuanya mempunyai mekanisme dasar proses neuronal yang sama, yaitu berkaitan dengan dopamine.3,4

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1 Sistem Dopaminergik Sampai tahun 1959, dopamin belum dianggap sebagai neurotransmitter didalam sistem saraf pusat melainkan sebagai prekursor norepinephrin. 4 sistem atau alur penting dopaminergik telah diketahui pada otak.5 1. Jalur mesolimbik memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel didaerah ventral tegmental batang otak terminal akson daerah limbic seperti nucleus acumben. Jalur ini di duga sangat berperan terhadap perilaku emosional, khususnya halusinasi audiotorik dan delusi. Hiperaktivitas dari jalur ini secara hipotesis diduga berperan penting terhadap timbulnya gejala positif psikosis.2. Jalur mesokortikal memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel ke daerah ventral tegmental batang otak(berdekatan dengan badan sel mesolimnbic) kedaerah korteks cerebri. Gangguan pada jalur ini di duga berperan terhadap timbulnya gangguan kognitif dan timbulnya gangguan gejala negative psikosis.3. Jalur nigrostriatal memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel substansia nigra batang otak yang menuju ke ganglia basal atau striatum. Jalur ini merupakan bagian dari ekstrapiramidal yang berfungsi mengontrol gerakan motorik. Gangguan ini menyebabkan pergerakan seperti penyakit Parkinson.4. Jalur taberoinfindibular menghubungkan nucleus arkuatus dab neuron preifentikuler ke hipotalamus dan pituitary posterior. Dopamine yang dirilis oleh neuron-neuron ini secara fisiologis menghambat sekresi prolactin

2.2 Biokimia DopaminDopamin memiliki rumus kimia C 6 H 3 (OH) 2-CH 2-CH 2-NH 2. Nama kimianya adalah "4 - (2-aminoethyl) benzen-1 ,2-diol" dan singkatan adalah "DA." Sebagai anggota keluarga katekolamin, dopamin adalah prekursor norepinefrin (noradrenalin) dan kemudian epinefrin (adrenalin) dalam jalur biosintesis untuk neurotransmitter ini. Dopamin diinaktifasi oleh reuptake melalui transporter dopamin, didegradasi enzimatik oleh transferase katekol-O-metil (COMT) dan monoamine oksidase (MAO). Dopamin yang tidak diuraikan oleh enzim, disimpan kembali ke dalam vesikel untuk digunakan kembali.6

2.3 Reseptor Dopamin dan EfeknyaAda lima subtype reseptor dopamine, kelima subtype dapat dimasukkan kedalam dua kelompok. Dalam kelompok pertama reseptor D1 dan D5 menstimulasi pembentukan cAMP dengan mengaktivasi protein G stimulator, GS. reseptor D5 hanya baru saja ditemukan, dan kurang diketahui tentang sifatnya dibandingkan tentang reseptor D1. Kelompok reseptor dopamine kedua terdiri dari reseptor seperti (D2, D3 dan D4 ). Reseptor D2 menghambat pembentukan cAMP dengan mengaktivasi protein G inhibitor dan beberapa data menyatakn bahwa reseptor D3 dan D4 bkerja secara bersamaan. Satu perbedaan antara reseptor D2, D3, D4 adalah distribusi yang berbeda. Reseptor 3 terutama konsentrasi di nucleus akumbens. Disamping ada daerah lainnya dan reseptor D4 terutama terkonsentrasi dikorteks frontalis, disamping ada pada daerah lainnya. Dimasa lalu potensi senyawa antipsikotik telah dihubungkan dengan afinitas untuk reseptor D2. Adalah dimungkinkan untuk mempelajari apakah antagonis spesifik untuk reseptor D3 dan D4 akan merupakan antipsikotik yang lebih sedikit dibandingkan denga natagonis reseptor D2.7

Variasi tipe reseptor ditentukan oleh urutan asam amino DNA. Reseptor D2 memiliki 2 bentuk isoform yaitu D2 short dan D2 long. Perangsangan reseptor D2 post sinaps akan meransang proses interseluler. Secara fungsional tidak ada perbedaan antara kedua bentuk reseptor D2 yang isoform tersebut. Pemahaman akan fungsi masing-masing reseptor akan berguna dalam aplikasi klinik terapi.7,8 Reseptor dopaminergik D2 dapat berperan sebagai autoreseptor yang dimana terletak di pre sinaps dan post sinaps. Dopamin yang dilepaskan dari terminal saraf dapat mengaktivasi reseptor D2 pada terminal pre sinaptik yang sama, dan akan mengurangi sintesis atau pelepasan dopamin yang terlalu berlebihan, sehingga reseptor D2 akan berperan sebagai mekanisme umpan balik (feedback) negatif yang dapat memodulasi atau menghentikan pelepasa dopamine pada sinaps tertentu.8

2.4 Fungsi DopaminDopamin memiliki banyak fungsi di otak, termasuk peran penting dalam perilaku dan kognisi, gerakan dopamin, motivasi dan penghargaan, penghambatan produksi prolaktin (yang terlibat dalam laktasi), tidur, mood, perhatian, dan belajar. Neuron dopaminergik (yaitu, neuron yang utama adalah neurotransmitter dopamin) yang hadir terutama di daerah tegmental ventral (VTA) dari otak tengah, substantia nigra pars kompakta, dan nukleus arkuata dari hipotalamus.9,10 AnatomiNeuron dopaminergik membentuk dopamin neurotransmitter yang berasal substantia nigra pars kompakta, daerah tegmental ventral (VTA), dan hipotalamus. Akson ini proyek ke daerah-daerah besar dari otak melalui empat jalur utama:10 Jalur mesokortikal menghubungkan daerah tegmental ventral lobus frontal korteks pre-frontal. Neuron dengan somas di wilayah akson ventral tegmental proyek ke korteks pre-frontal. Jalur mesolimbik membawa dopamin dari daerah tegmental ventral ke nukleus akumbens melalui amigdala dan hipokampus. Para somas neuron proyek berada di daerah tegmental ventral. Jalur nigrostriatal berjalan dari subtansia nigra ke neostriatum. Somas dalam substantia nigra proyek akson ke dalam nukleus kaudatus dan putamen. Jalur ini terlibat dalam loop motor ganglia basal. Jalur tuberoinfundibular ialah dari hipotalamus ke kelenjar dopamin. Persarafan ini menjelaskan banyak efek dari mengaktifkan sistem dopamin. Sebagai contoh, jalur mesolimbik menghubungkan VTA dan nukleus akumbens; keduanya pusat sistem otak yang memberi imbalan.

GerakanMelalui reseptor dopamine, D 1-5, dopamin mengurangi pengaruh dari jalur tidak langsung, dan meningkatkan tindakan jalur langsung dalam ganglia basal. Kurangnya biosintesis dopamin dalam neuron dopaminergik dapat menyebabkan penyakit Parkinson, di mana seseorang kehilangan kemampuan untuk mengeksekusi halus, gerakan terkontrol.11

Kognisi dan korteks frontalDi lobus frontal, dopamin mengontrol arus informasi dari daerah lain di otak. Gangguan dopamin di wilayah otak dapat menyebabkan penurunan fungsi neurokognitif, terutama memori, perhatian, dan pemecahan masalah. Berkurangnya konsentrasi dopamin di korteks prefrontal diperkirakan akan memberikan kontribusi terhadap gangguan defisit perhatian. Telah ditemukan bahwa reseptor D1 serta reseptor D4 bertanggung jawab atas efek kognitif-meningkatkan dopamin. Oleh itu, obat anti-psikotik bertindak sebagai antagonis dopamin dapat digunakan dalam pengobatan gejala positif skizofrenia, meskipun, yang lebih dulu disebut tipikal antipsikotik yang paling sering bertindak pada reseptor D2, sedangkan obat atipikal juga bertindak pada reseptor D1, D3 dan D4.11

Mengatur sekresi prolaktinDopamin adalah neuroendokrin penghambat utama yang menghambat sekresi prolaktin dari kelenjar hipofisis anterior. Dopamin dihasilkan oleh neuron dalam nukleus arkuata hipotalamus yang kemudiannya dikeluarkan ke pembuluh darah hipotalamo-hipofisial median eminence, yang kemudiannya masuk ke kelenjar pituitary. Sel-sel lactotrope yang menghasilkan prolaktin, dalam ketiadaan dopamin, akan mensekresi prolaktin terus menerus. Dalam hal ini, dopamine berfungsi untuk menghambat sekresi prolaktin. Dengan demikian, dalam konteks mengatur sekresi prolaktin, dopamin kadang-kadang disebut faktor penghambat prolaktin (PIF),-hormon penghambat prolaktin (PIH), atau prolaktostatin.11Dopamin yang berlebihan juga dapat menyebabkan skizofrenia. Skizofrenia merupakan penyakit otak yang timbul akibat ketidakseimbangan pada dopamine, yaitu salah satu sel kimia dalam otak. Ini merupakan gangguan jiwa psikotik paling lazim dengan ciri hilangnya perasaan afektif atau respons emosional dan menarik diri dari hubungan antar pribadi normal. Sering kali diikuti dengan delusi (keyakinan yang salah) dan halusinasi (persepsi tanpa ada rangsang pancaindra). Pada pasien penderita, ditemukan penurunan kadar transtiretin atau pre-albumin yang merupakan pengusung hormone tiroksin, yang menyebabkan permasalahan pada zalir serebrospinal. Skizofrenia bisa mengenai siapa saja.11Data American Psychietric Association (APA) tahun 1995 menyebutkan 1% populasi penduduk dunia menderita skizofrenia. 75% penderita skizofrenia mulai mengidapnya pada usia 16-25 tahun. Usia remaja dan dewasa muda memang beresiko tinggi karena tahap kehidupan ini penuh stressor. Kondisi penderita sering terlambat disadari keluarga dan lingkungannya karena dianggap sebagai bagian dari tahap penyesuaian diri. Pengenalan dan intervensi dini berupa obat dan psikososial sangat penting karena semakin lama ia tidak diobati, kemungkinan kambuh semakin sering resistensi terhadap upaya semakin kuat. Seseorang yang mengalami gejala skizofrenia sebaiknya segera dibawa ke psikiater dan psikolog.11

Indikator premorbid (pra-sakit) pre- skizofrenia antara lain ketidakmampuan seseorang mengekspresikan emosi: wajah dingin, jarang tersenyum, acuh tak acuh. Penyimpangan komunikasi: pasien sulit melakukan pembicaraan terarah, kadang menyimpang (tanjential) atau berputar-putar (sirkumstantial). Gangguan atensi: penderita tidak mampu memfokuskan, mempertahankan, atau memindahkan atensi. Gangguan perilaku: menjadi malu, tertutup, manarik diri secara social, tidak bias menikmati rasa senang, menantang tanpa alas an jelas, mengganggu dan tak disiplin. Gejala-gejala skizofrenia pada umumnya bisa dibagi menjadi 2 kelas :11 Gejala-gejala positifTermasuk halusinasi, delusi, gangguan pemikiran (koggnitif). Gejala-gejala ini disebut positif karena merupakan manifestasi jelas yang dapat diamati oleh orang lain. Gejala-gejala negativeGejala-gejala yang dimaksud disebut negatif karena merupakan kehilangan dari cirri khas atau fungsi normal seseorang. Termasuk kurang atau tidak mampu menampakkan/ mengekspresikan emosi pada wajah dan perilaku, kurangnya dorongan untuk berkativitas, tidak dapat menikmati kegiatan-kegiatan yang disenangi dan kurangnya kemampuan bicara (alogia).Meski bayi dan anak-anak kecil dapat menderita skizofrenia atau penyakit psikotik yang lainnya, keberadaan skizofrenia pada grub ini sangat sulit dibedakan dengan gangguan kejiwaan seperti autism, sindrom asperger atau ADHD atau gangguan perilaku dan gangguan Post Stress Disorder. Oleh sebab itu diagnose penyakit psikotik atau skizofrenia pada anak-anak kecil harus dilakukan dengan sangat berhati-hati oleh psikiater atau psikolog yang bersangkutan. Pada remaja perlu diperhatikan kepribadian pra-sakit yang merupakan faktor predisposisi skizofrenia, yaitu gangguan kepribadian paranoid atau kecurigaan berlebihan, menganggap semua orang sebagai musuh. Gangguan kepribadian schizoid yaitu emosi dingin, kurang mampu bersikap hangat dan ramah pada orang lain serta selalu menyendiri. Pada gangguan skizotipal orang memiliki perilaku atau tampilan diri aneh dan ganjil, afek sempit, percaya hal-hal aneh, pikiran magis yang berpengaruh pada perilakunya, persepsi panca indra yang tidak biasa, pikiran obsesif tak terkendali, pikiran yang samar-samar, penuh kiasan, yang termanifestasi dalam pembicaraan yang aneh dan inkoheren.Tidak semua orang yang memiliki indicator premorbid pasti berkembang menjadi skizofrenia. Banyak faktor lain yang berperan untuk munculnya gejala skizofrenia, misalnya stressor lingkungan dan factor genetik. Sebaliknya mereka yang normal bias saja menderita skizofrenia jika stressor psikososial terlalu berat sehingga tak mampu mengatasi. Beberapa obat terlarang seperti ganja, halusinogen atau amfetamin (ekstasi) juga dapat menimbulkan gejala-gejala psikosis. Penderita skizofrenia memerlukan perhatian dan empati, namun keluarga perlu menghindari reaksi yang berlebuhan seperti sikap terlelu mengkritik, terlalu memanjakan dan terlalu mengontrol yang justru bias menyulitkan penyembuhan. Perawatan terpenting dalam menyembuhkan penderita skizofrenia adalah perawatan obat-obatan antipsikotik yang dikombinasikan dengan perawatan terapi psikologis.11

2.5 Psikopatologi DopaminHipotesis dopamine pada manusia terutama pada pasien skizofrenia berkembang dari pengamatan bahwa obat yang menghambat reseptor dopamine seperti : haloperidol mempunyai aktifitas antipsikotik dan obat yang mengstimulasi aktivitas dopamine seperti : amphetamine dapat menginduksi gejala psikotik pada orang yang nonskizofrenia jika diberikan dalam dosis tinggi. Hipotesis dopamine tetap merupakan hipotesis neurokimiawi yang utama pada skizofrenia. Suatu serial penelitian telah menunjukkan bahwa konsentrasi plasma HVA, pada kenyataannya menurun pada benyak pasien skizofrenik yang berespon terhadap obat antipsikotik. Masalah utama pada hipotesis tersebut adalah bahwa penghambatan reseptor dopamine menurunkan gejala psikotik pada hampir setiap gangguan, seperti psikosis yang berhubungan tumor otak dan psikotik yang disertai dengan mania. Jadi, beberapa kelainan neurokimiawi yang masih belum dikenali dalam skizofrenia mungkin bersifat unik untuk masing kondisi.12,13 Dopamine juga terlibat dalam psikofisiologi gangguan mood. Aktifitas dopamine dapat rendah pada Depresi dan Mania. Observasi bahwa L-dopa dapat menyebabkan mania dan psikosis pada beberapa pasien parkinsonisme mendukung hipotesis tersebut. Beberapa penelitian telah menemukan kadar metabolit dopamine yang rendah pada pasien Depresi.12,13 Ada juga peranan dopamine pada gangguan spectrum autistic, yang dimana adanya gangguan system neurotransmitter ysng berhubungan gejala gangguan perilaku. Berbagai penelitian terdahulu memperlihatkan adanya disfungsi system neurokimiawi pada penderita autism meliputi system dopamine, norepinefrin dan serotonin. Gangguan system neurokimiawi tersebut berhubungan dengan perilaku agresif, obsesif kompulsif dan stimulasi diri sendiri (self stimulating) yang berlebih. Peranan gangguan dopamine pada autism sering didasarkan pada pengukuran kadar HVA- suatu metabolit dopamine dan percobaan pemberiaan obat-obat agonis dopamine. Sebagian penelitian terdahulu menunjukkan kadar HVA (homovanillic acid) ditemukan lebih tinggi pada anak autisme yang gejala stereotipiknya lebih berat. Pemberian obat agonis dopamine memperburuk gejala stereotipi, agitasi dan hiperaktivitas pada anak autis.12,13

Gambar 1. Stimulasi haloperidol pada receptor dopamine2.6 Hipotesis dopamine dari skizofreniaHipotesis dopamin pada skizofrenia adalah yang paling berkembang dari berbagai hipotesis, dan merupakan dasar dari banyak terapi obat yang rasional. Beberapa bukti yang terkait menunjukkan bahwa aktifitas dopaminergik yang berlebihan dapat mempengaruhi penyakit tersebut :141. Kebanyakan obat-obat antipsikosis menyekat reseptor D2 pascasinaps di dalam sistem saraf pusat, terutama di sistem mesolimbik frontal2. Obat-obat yang meningkatkan aktifitas dopaminergik, seperti levodopa (suatu prekursor), amfetamin (pelepas dopamin), atau apomorfin (suatu agonis reseptor dopamin langsung), baik yang dapat mengakibatkan skizofrenia atau psikosis pada beberapa pasien.3. Densitas reseptor dopamin telah terbukti, postmortem, meningkat di otak pasien skizofrenia yang belum pernah dirawat dengan obat-obat antipsikosis4. Positron emission tomography (PET) menunjukkan peningkatan densitas reseptor dopamin pada pasien skizofrenia yang dirawat atau yang tidak dirawat, saat dibandingkan dengan hasil pemeriksaan PET pada orang yang tidak menderita skizofrenia 5. Perawatan yang berhasil pada pasien skizofrenia telah terbukti mengubah jumlah homovanilic acid (HVA), suatu metabolit dopamin, di cairan serebrospinal, plasma, dan urin.Bagaimanapun juga, hipotesis dopamin ini masih jauh dari sempurna. Apabila, ketidaknormalan fisiologis dopamine sepenuhnya mempengaruhi patogenesis skizofrenia, obat-obat antipsikosis akan lebih bermanfaat dalam pengobatan pasien- tetapi obat-obat tersebut tidak begitu efektif bagi kebanyakan pasien dan tidak efektif sama sekali bagi beberapa pasien. Bahkan, antagonis reseptor NMDA seperti phencyclidine pada saat diberikan kepada orang-orang yang non-psikosis, dapat menimbulkan gejala-gejala mirip skizofrenia daripada agonis dopamin. Adanya pengklonan (cloning) terbaru dan karakteristik tipe multiple reseptor dopamin memungkinkan diadakannya uji langsung terhadap hipotesis dopamin yaitu mengembangkan obat-obat yang selektif terhadap tiap-tiap tipe reseptor. Antipsikosis tradisional dapat mengikat D2 50 kali lebih kuat daripada reseptor D1 atau D3. sampai sekarang, usaha utama pengembangan obat adalah untuk menemukan obat yang lebih poten dan lebih selektif dalam menyakat reseptor D2. Fakta yang menunjukkan bahwa beberapa obat antipsikosis mempunyai dampak lebih sedikit terhadap reseptor D2 dan belum efektif dalam terapi untuk skizofrenia, perhatian dialihkan ke peranan reseptor dopamin yang lain dan kepada reseptor non-dopamine khusunya subtype reseptor serotonin yang dapat memediasi efek-efek sinergistik atau melindungi dari konsekuensi ekstrapiramidal dari antagonisme D2.14,15 Sebagai hasil pertimbangan ini, arah penelitian telah berubah ke fokus yang lebih besar tentang komponen yang mungkin aktif bekerja pada beberapa sistem reseptor-transmitter. Harapan yang terbesar yaitu untuk menghasilkan obat-obatan dengan tingkat efisiensi yang lebih tinggi dan sedikit menimbulkan efek yang tak diinginkan, khususnya toksisitas ekstrapiramidal.14

2.7 Teori jalur dopamin yang berpengaruh dalam skizofrenia16,17 Mesokortikal dopamin pathways.Hipoaktivitas dari daerah ini menyebabkan simptom negatif dan gangguan kognitif. Simptom negative dan kognitif disebabkan terjadi penurunan dopamine di jalur mesokortikal terutama pada daerah dorsolateral prefrontal korteks.Defisit behavioral yang dinyatakan dalam suatu simptom negatif berupa penurunan aktivitas motorik. Aktivitas yang berlebihan dari system glutamat yang bersifat eksitotoksik pada system saraf (burn out) yang kemudian berlanjut menjadi suatu proses degenerasi di mesokortikal jalur dopamin. Ini akan memperberat simptom negatif dan meningkatkan defisit yang telah terjadi pada penderita skizofrenia.Penurunan dopamine di mesokortikal dopamine pathway dapat terjadi secara primer maupun sekunder. Penurunan sekunder terjadi melalui inhibisi dopamine yang berlebihan pada jalur ini atau melalui blockade antipsikotik terhadap reseptor D2.Peningkatan dopamin pada mesokortikal dopamine pathway dapat memperbaiki simptom negatif atau mungkin juga simptom kognitif. Keadaan ini akan menjadi suatu dilemma karena peningkatan dopamin di jalur mesolimbik akan meningkatkan simptom positif, sementara penurunan dopamine di jalur mesokortikal akan meningkatkan simptom negatif dan kognitif. Hal tersebut dapat diatasi dengan pemberian obat antipsikotik atipikal (antipsikotik generasi kedua) pada penderita skizofrenia. Antipsikotik jalur kedua menyebabkan dopamine di jalur mesolimbik menurun tetapi dopamin yang berada di jalur mesokorteks meningkat. Mesolimbik dopamin pathwaysHiperaktivitas dari daerah ini menyebabkan simptom positif dari skizofrenia. Jalur ini berperan penting pada emosional, perilaku khususnya halusinasi pendengaran, waham dan gangguan pikiran. Psikostimulan seperti amfetamin dan kokain dapat menyebabkan peningkatan dari dopamin melalui pelepasan dopamine pada jalur ini sehingga hal ini menyebabkan terjadinya simptom positif dan menimbulkan psikosis paranoid jika pemberian zat ini dilakukan secara berulang.Antipsikotik bekerja melalui blockade reseptor dopamine khususnya reseptor D2 sehingga simptom positif dapat menurun atau menghilang. Hipotesis hiperaktif mesolimbik dopamine pathways menyebabkan simptom positif psikotik meningkat. Keadaan ini dapat merupakan bagian dari skizofrenia, atau psikosis yang disebabkan oleh zat, mania, depresi atau demensia.Hiperaktivitas mesolimbik dopamin pathways mempunyai peranan dalam simptom agresivitas dan hostilitas pada penderita skizofrenia terutama bila terjadi penyimpangan control serotonergik dari dopamin. Nukleus akumbens adalah bagian dari sistem limbik yang mempunyai peranan untuk mempengaruhi perilaku, seperti pleasurable sensation (sensasi yang menyenangkan), powerful euphoria pada individu yang memiliki waham, halusinasi serta pengguna zat.Mesolimbik dopamin pathways selain dapat menyebabkan simptom positif , juga mempunyai peranan dalam pleasure, reward dan reinforcing behavior. Pada kasus penyalahgunaan zat dapat menimbulkan ketergantungan karena terjadi aksi di jalur ini.

2.8 Jalur penting dopamine lainnya yang dipengaruhi neuroleptik15,16,17 Tuberoinfundibular dopamin pathways. Berperan dalam mengkontrol sekresi prolaktin. Diblokir oleh neuroleptik, menyebabkan hiper-prolaktinemia. Penurunan aktivitas prolaktin setelah melahirkan berhubungan dengan peningkatan jumlah prolaktin pada ASI. Peningkatan level prolaktin antara lain karena terjadinya gangguan dari fungsi tuberoinfundibular dopamine pathways yang disebabkan oleh lesi atau pemakaian obat-obat antipsikotik. Manifestasi klinis akibat peningkatan level prolaktin dapat berupa galaktorea, amenorea, atau disfungsi seksual. Hal ini sering terjadi selama atau setelah pemberian obat antipsikotik. Nigrostriatal dopamine pathways. Jalur yang bertanggung jawab dalam gerakan motorik. Diblokir oleh meuroleptik, menyebabkan efek samping ekstrapiramidal. Penurunan dopamine pada nigrostriatal dopamine pathways dapat menyebabkan gangguan pergerakan seperti yang ditemukan pada penyakit Parkinson, yaitu rigiditas,akinesia, atau bradikinesia (pergerakan berkurang atau pergerakan melambat) dan tremor. Penurunan dopamine di daerah basal ganglia dapat menyebabkan akatisia dan distonia khususnya pada bagian wajah dan leher Gangguan pergerakan dapat juga disebabkan oleh blockade resptor D2 oleh obat yang bekerja pada reseptor tersebut, seperti halnya pada obat-obat antipsikotik generasi pertama contohnya antara lain haloperidol. Hiperaktivitas atau peningkatan dopamine pada nigrostriatal dopamine pathways mendasari terjadinya gangguan pergerakan hiperkinetik seperti chorea, dyskinesia. Terjadinya blockade yang lama pada reseptor D2 di nigrostriatal dopamine pathways menyebabkan timbulnya gangguan pergerakan seperti tardive dyskinesia.

Gambar 2. Jaras Dopamin

BAB IIIPENUTUP

3.1 KESIMPULANDopamin adalah salah satu sel kimia dalam otak, sejenis neurotransmitter (zat yang menyampaikan pesan dari satu saraf ke saraf yang lain) dan merupakan perantara bagi biosintesis hormon adrenalin dan noradrenalin. Dopamin juga adalah satu hormon yang dihasilkan di Hipotalamus. Fungsi utamanya sebagai hormon adalah menghambat pelepasan prolaktin dari kelenjar hipofisis.Dopamin memiliki banyak fungsi di otak, termasuk peran penting dalam perilaku dan kognisi, gerakan dopamin, motivasi dan penghargaan, penghambatan produksi prolaktin (yang terlibat dalam laktasi), tidur, mood, perhatian, dan belajar. Dopamin yang berlebihan juga dapat berpengaruh terhadap gangguan yang berhubungan dengan psikiatri yaitu dapat menyebabkan skizofrenia. Skizofrenia merupakan penyakit otak yang timbul akibat ketidakseimbangan pada dopamine.4 sistem atau alur penting dopaminergik telah diketahui pada otak. 1. Jalur Mesolimbik memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel didaerah ventral tegmental batang otak terminal akson daerah limbic seperti nucleus acumben. Jalur ini di duga sangat berperan terhadap perilaku emosional, khususnya halusinasi audiotorik dan delusi. Hiperaktivitas dari jalur ini secara hipotesis diduga berperan penting terhadap timbulnya gejala positif psikosis.2. Jalur Mesokortikal memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel ke daerah ventral tegmental batang otak (berdekatan dengan badan sel mesolimnbic) kedaerah korteks cerebri. Gangguan pada jalur ini di duga berperan terhadap timbulnya gangguan kognitif dan timbulnya gangguan gejala negative psikosis.3. Jalur Nigrostriatal memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel substansia nigra batang otak yang menuju ke ganglia basal atau striatum. Jalur ini merupakan bagian dari ekstrapiramidal yang berfungsi mengontrol gerakan motorik. Gangguan ini menyebabkan pergerakan seperti penyakit Parkinson.4. Jalur Taberoinfindibular menghubungkan nucleus arkuatus dan neuron preifentikuler ke hipotalamus dan pituitary posterior. Dopamine yang dirilis oleh neuron-neuron ini secara fisiologis menghambat sekresi prolactinPada penderita skizofrenia, produksi neurotransmitter dopamin berlebihan, sedangkan kadar dopamine tersebut berperan penting pada perasaan senang dan pengalaman mood yang berbeda. Bila kadar dopamine tidak seimbang, berlebihan atau berkurangan penderita dapat mengalami gejala positif dan gejala negative seperti yang disebutkan di atas. Berkurangnya dopamine pada jalur mesokortikal dapat menyebabkan symptom negative dan gangguan kognitif. Dan, meningkatnya dopamine pada jalur mesolimbik dapat menimbulkan simtom positif dari skizofrenia.

Daftar Pustaka1. Andrew C, Mark D, :Dopamine, Reward Prediction Error, and Economics. The Quarterly Journal. 2008. p.663-664.2. Alex P, Tamara S, Ben S :Dopamine, Time, and Impulsivity in Human. The Journal of Neuroscience. 2010. p.8890-91.3. Phillip G :Dopamine Receptor. Tocris Bioscience. 2010. p.2-5.4. Heike T, Tajvar A, Andreas ML :Phasic Mesolimbic Dopamine Release Tracks Reward Seeking During Expression of Pavlovian-to-Instrumental Transfer. National Intitutes of Health. 2013. p.2-5.5. Ralf B, Arthur S, Rainer W, et all :The Role of Dopamine in Schizopherenia from a Neurobiological and Evolutionary Perspective. Frontiersin.2014. 47(5): p.3-4.6. Heike T, Tajvar A, Andreas ML :Dopamine and Psychosis: Theory, Pathomechanisms and Intermediate Phenotypes.National Intitutes of Health. 2010. p.6-7.7. Lorenz D, Rebecca B, Andreas H:Reinforcement learning and dopamine in schizophrenia: dimensions of symptoms or specic features of a disease group?. Frontiersin.2013.172 (4): p.1-16.8. Ernest P:D2 Dopamine Receptor Gene in Psychiatric and Neurologic Disorders and Its Phenotypes. American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics). 2008. p.103-105.9. Sham K, Peter D:Dopamine: generalization and bonuses. Elsevier Science. 2008. p.549-550.10. Stephanie MP, Daniel JL :New Approaches to the Management of Schizophrenia: Focus on Aberrant Hippocampal Drive of Dopamine Pathways. Dovepress.2014.172 (4): p.887-889.11. Jean MB, Raul RG :The Physiology, Signaling, and Pharmacology of Dopamine Receptors. The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2011. p.184-188.12. Kaplan H, Sadock B, Grebb J. Antagonis Reseptor Dopamin. Dalam : Sinopsis Psikiatri: Ilmu Pengetahuan Perilaku Psikiatri Klinis Jilid II. Binarupa Aksara Publisher. 2010. h. 54913. Maslim R. Obat Anti-Psikosis. Dalam : Penggunaan Klinis Obat Psikotropik Edisi III. Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa FK-Unika Atma Jaya. 2007. h. 1414. Oliver D, Shitij K :The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III The Final Common Pathwa. Schizophrenia Bulletin. 2009.35 (3): p.549-552.15. Heike T, Tajvar A, Andreas ML :Presynaptic Regulation of Dopamine Transmission in Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin. 2011. 37 (1): p.108-110.16. Calcagno B, Eyles D, Alphen V :Transient activation of dopaminergic neurons during development modulates visual responsiveness. Translational Psychiatry. 2013: p.1-4.17. Michael J, Randall C :A Mechanistic Account of Striatal Dopamine Function in Human Cognition: Psychopharmacological Studies With Cabergoline and Haloperido. Behavioral Neuroscience. 2006. p.498-499.5