Pengobatan Otitis Media Akut pada Anak di bawah 2 Tahun Usia

latar belakang

Rekomendasi bervariasi mengenai pengobatan antimikroba langsung dibandingkan menunggu waspada untuk anak-anak muda dari 2 tahun dengan otitis media akut.

metode

Kami secara acak 291 anak 6-23 bulan, dengan otitis media akut didiagnosis dengan menggunakan kriteria ketat, untuk menerima amoksisilin-klavulanat atau plasebo selama 10 hari. Kami mengukur respons gejala dan tingkat kegagalan klinis.

hasil

Di antara anak-anak yang menerima amoksisilin-klavulanat, 35% memiliki beresolusi awal gejala dengan hari 2, 61% pada hari ke-4, dan 80% hari 7; antara anak-anak yang menerima plasebo, 28% memiliki resolusi awal gejala dengan hari 2, 54% pada hari ke-4, dan

74% hari 7 (P = 0.14 untuk perbandingan secara keseluruhan). Untuk resolusi berkelanjutan gejala-gejala, nilai-nilai yang sesuai adalah 20%, 41%, dan 67% dengan amoksisilin-clavula- nate, dibandingkan dengan 14%, 36%, dan 53% dengan plasebo (P = 0,04 untuk perbandingan keseluruhan ). Berarti skor gejala di atas f irst 7 hari lebih rendah untuk anak-anak yang diobati dengan amoksisilin-klavulanat dibandingkan mereka yang menerima plasebo (P = 0,02). Tingkat kegagalan klinis - def terbayang sebagai persistensi tanda-tanda infeksi akut pada pemeriksaan otoscopic - juga lebih rendah di antara anak-anak yang diobati dengan amoksisilin-klavulanat dibandingkan mereka yang menerima plasebo: 4% dibandingkan 23% pada atau sebelum kunjungan pada hari 4 atau 5 (P <0,001) dan 16% berbanding 51% pada atau sebelum kunjungan pada hari 10 sampai 12 (P <0,001). Mastoiditis dikembangkan pada satu anak yang menerima plasebo. Diare dan dermatitis popok-daerah yang lebih umum di antara anak-anak yang menerima amoksisilin-klavulanat. Tidak ada perubahan icant signif pada kedua kelompok dalam tingkat kolonisasi nasofaring dengan nonsusceptible Streptococcus pneumoniae.

kesimpulan

Di antara anak-anak 6-23 bulan usia dengan otitis media akut, pengobatan dengan amoxi- cillin-klavulanat selama 10 hari cenderung mengurangi waktu untuk resolusi gejala dan mengurangi beban gejala secara keseluruhan dan tingkat tanda-tanda terus-menerus dari

infeksi akut pada pemeriksaan otoscopic . (Didanai oleh Institut Nasional Alergi dan Penyakit Infeksi;. ClinicalTrials.gov nomor, NCT00377260)

otitis media akut adalah penyakit yang paling sering didiagnosis pada anak-anak di States1 Serikat dan indikasi yang paling sering dikutip untuk terapi antimikroba di dren2 anak; di Amerika Serikat, sebagian besar anak-anak dengan otitis media akut secara rutin telah diobati dengan obat antimikroba. Namun, watchful- strategi menunggu, di mana pengobatan disediakan untuk anak-anak yang kondisinya tidak membaik tanpa pengobatan, telah lama diterapkan di negara-negara Eropa be- berapa untuk kepentingan mini mizing penggunaan drugs.3 antimikroba Di Belanda dan Skotlandia, strategi yang telah direkomendasikan segera dinamai untuk anak-anak semuda 6 bulan usia .4,5 Pada tahun 2004, sebuah praktek klinis pedoman yang dikeluarkan oleh American Academy of Pediatrics dan American Academy of Family Physicians didukung waspada menunggu sebagai tion ang bagi anak-anak 6-23 bulan usia di antaranya penyakit adalah "nonsevere" (def terbayang, di adaptasi dari def inition sebelumnya , 6 oleh kehadiran otalgia ringan dan suhu kurang dari 39 ° C mungkin terjadi dalam sebelumnya 24 jam) dan di antaranya diagnosis otitis media akut adalah uncertain.7 rekomendasi yang sama, tetapi tanpa mengacu pada kepastian diagnostik, adalah diterbitkan baru-baru ini oleh Penyakit Infeksi dan Imunisasi Com- Committee dari Canadian Paediatric Society.8

Penerapan strategi menunggu waspada telah didasarkan pada hasil trials3 klinis yang menunjukkan tingkat yang relatif tinggi perbaikan spontan pada anak-anak dengan otitis media akut. Namun, dalam pengadilan itu, seperti dalam uji coba sebelumnya di- volving anak-anak dengan otitis media, ada keterbatasan substansial - terutama, kurangnya kriteria diagnostik ketat, dimasukkannya beberapa anak yang sangat muda, dan penggunaan obat antimikroba yang terbatas icacy eff atau yang diberikan dalam doses.9 suboptimal Selain itu, tingkat perbaikan spontan mirip dengan tarif terlihat pada penelitian-penelitian di kalangan anak-anak kembali ceiving plasebo belum ditemukan uniformly.6

Oleh karena itu, untuk anak-anak dengan otitis media akut, keadaan dimana pengobatan antimikroba langsung adalah strategi pilihan tetap tidak jelas. Kami melakukan uji klinis untuk de- tapkan sejauh mana antimikroba Perlakuan mempengaruhi jalannya kedua gejala dan tanda-tanda otitis media akut, terlepas dari keparahan jelas dari penyakit, antara anak-anak 6-23 bulan usia di antaranya diagnosis otitis media akut cukup tertentu. Karena amox- icillin-klavulanat telah terbukti menjadi pengobatan yang paling efektif untuk otitis media akut, kami memilih sebagai pengobatan aktif dalam penelitian kami.

M e t h o d s

Kelayakan dan Pendaftaran

Kami melakukan percobaan ini antara November 2006 dan Maret 2009 di Rumah Sakit Anak Pitts- burgh dan Armstrong Pediatrics, praktek swasta yang berafiliasi di Kittanning,

Pennsylvania. Protokol penelitian telah disetujui oleh dewan review kelembagaan di University of Pittsburgh; ditulis di- consent diperoleh dari orang tua dari setiap anak yang terdaftar. Protokol, termasuk rencana analisis statistik, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Tes penulis di- bahwa studi ini dilakukan sesuai dengan protokol dan rencana analisis statistik.

Agar memenuhi syarat untuk pendaftaran dalam penelitian ini, anak-anak diminta untuk telah menerima setidaknya dua dosis vaksin konjugasi pneumokokus dan memiliki otitis media akut yang didiagnosis berdasarkan tiga kriteria: onset, dalam pra yang menyerahkan 48 jam, gejala bahwa orang tua dinilai dengan skor minimal 3 dari Otitis Media Akut keparahan gejala (AOM-SOS) scale11,12 (di mana skor berkisar dari 0 sampai 14 dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan keparahan yang lebih besar dari gejala), kehadiran telinga tengah efusi, dan moder- makan atau ditandai menggembung dari gota brane timpani atau sedikit menggembung disertai dengan baik otalgia atau ditandai eritema membran. The AOM-SOS skala terdiri dari tujuh item diskrit: menarik-narik telinga, menangis, mudah tersinggung, sulit tidur, aktivitas berkurang, nafsu makan berkurang, dan demam. Orang tua diminta untuk menilai gejala-gejala ini, dibandingkan dengan negara biasa anak, sebagai "tidak ada," "sedikit," atau "banyak," dengan skor yang sesuai dari 0, 1, dan 2 (lihat Gambar. 1 di Tambahan Lampiran, tersedia di NEJM .org). Anak-anak tidak dilibatkan jika mereka memiliki an- penyakit akut lainnya (misalnya, pneumonia) atau penyakit kronik (misalnya kistik fibrosis), yang alergi terhadap amoksisilin, telah menerima lebih dari satu dosis obat antimikroba dalam sebelumnya 96 jam , punya otalgia selama lebih dari 48 jam, atau memiliki perforasi membran timpani.

pengacakan

Kami bertingkat anak menurut apakah mereka memiliki sejarah berulang otitis media akut (didefinisikan sebagai tiga atau lebih episode dalam sebelumnya 6 bulan atau empat atau lebih episode selama 12 bulan) dan menurut paparan mereka atau non paparan tiga atau lebih anak-anak untuk setidaknya 10 jam per minggu. Pada setiap lokasi penelitian, dalam setiap stratum, kami secara acak anak-anak di blok empat, dalam rasio 1: 1, untuk menerima kursus 10-hari baik amoksisilin-klavulanat (Augmentin ES, GlaxoSmithKline), dengan dosis harian 90 mg amoksisilin per kilogram berat badan com- digabung dengan 6,4 mg klavulanat per kilogram, atau plasebo; masing-masing obat studi diberikan dalam dua dosis per hari. Plasebo ini disusun oleh apotek penelitian di Rumah Sakit Anak Pittsburgh sesuai dengan rumus untuk plasebo ditentukan dalam aplikasi ke Food and Drug Administration untuk informasi pelabelan untuk Augmentin ES dan mirip dengan yang produk dalam penampilan dan rasa. Orang tua, personil penelitian, dan penyedia layanan kesehatan yang tidak terkait dengan studi ini tetap tidak menyadari tugas kelompok anak-anak selama penelitian. Orangtua disarankan untuk mengelola acetaminophen yang diperlukan untuk menghilangkan gejala.

Penilaian Gejala

Kami menilai gejala dengan menggunakan wawancara tured struktur- dari salah satu orang tua anak; Penilaian dilakukan melalui telepon setiap hari sampai kunjungan tindak lanjut pertama dan secara pribadi pada setiap kunjungan. Kami juga meminta orang tua tentang hilangnya waktu di tempat kerja atau kebutuhan untuk pengaturan penitipan alternatif karena penyakit anak. Orang tua diminta untuk mencatat skor AOM-SOS anak mereka dan informasi klinis terkait lainnya dalam buku harian dua kali sehari selama 3 hari dan sekali sehari sesudahnya.

Pemeriksaan otoscopic, secara keseluruhan Assessment, dan Manajemen

Semua dokter penelitian adalah otoscopists yang telah berhasil menyelesaikan program otoscopic validasi, 13 dan temuan mereka pada bangsa exami- otoscopic menentukan diagnosa untuk penelitian; bila memungkinkan, namun, kami juga memperoleh foto-foto endoskopi oto- membran panik tym- anak-anak (lihat Gambar. 2, 3, dan 4 dalam Lampiran Tambahan). Anak-anak menerima obat studi pada hari 1; setelah itu, kami menilai mereka selama terapi, biasanya pada hari ke-4 atau 5; pada akhir terapi, biasanya pada hari 10 sampai 12; dan pada kunjungan follow-up, biasanya pada hari 21 sampai 25. Selanjutnya, kita menggunakan hari-hari untuk menunjuk tiga jenis kunjungan, terlepas dari variasi individu pada hari-hari yang sebenarnya dari kunjungan. Pada setiap kunjungan, kami dikategorikan anak-anak telah memenuhi kriteria baik untuk keberhasilan klinis atau kegagalan klinis. Kami mendefinisikan kegagalan klinis pada atau sebelum hari 4-5 kunjungan baik sebagai kurangnya perbaik im- substansial dalam gejala, memburuknya tanda pada pemeriksaan otoscopic, atau keduanya, dan klinis ure fail pada hari 10-12 kunjungan sebagai kegagalan untuk mencapai resolusi lengkap atau hampir lengkap dari gejala-gejala dan tanda-tanda otoscopic, tanpa memperhatikan kegigihan atau resolusi telinga tengah efusi. Kami memperlakukan anak-anak yang memenuhi kriteria untuk kegagalan ical clin- dengan rejimen 10 hari standar dari oral amoxicillin, dengan dosis 90 mg per kilogram per hari, dan cefixime, pada dosis 8 mg per kilogram per hari. Sekali seorang anak telah memenuhi kriteria untuk kegagalan klinis, ia tetap dalam kategori untuk analisis. Pada hari 21-25 kunjungan, munculnya kembali otitis media akut pada anak yang sebelumnya telah dikategorikan sebagai hav-ing memenuhi kriteria untuk keberhasilan klinis dianggap kambuh. Jika memungkinkan, kami memperoleh spesimen nasofaring dari anak-anak untuk kultur, pada awal penelitian dan pada hari 10-12 dan 21-25 hari kunjungan.

hasil

Semua ukuran hasil yang ditetapkan sebelumnya. Ukuran hasil primer adalah waktu untuk resolusi gejala dan beban gejala dari waktu ke waktu. Waktu untuk resolusi gejala diukur dengan dua cara: waktu untuk rekaman pertama skor AOM-SOS dari 0 atau 1 dan waktu untuk yang kedua dari dua rekaman berturut-turut skor itu. Gejala beban dari waktu ke waktu diukur dengan menghitung rata-rata skor AOM-SOS dalam dua kelompok setiap hari selama 7 hari pertama masa tindak lanjut dan nilai rata-rata tertimbang kelompok 'untuk periode itu. Hasil sekunder adalah keberhasilan secara keseluruhan klinis, penggunaan acetaminophen, terjadinya efek samping, tarif kolonisasi nasofaring, dan penggunaan sumber daya kesehatan.

Faktor-faktor prognostik dan Efek Pengubah

Pada hari 10 sampai 12, hasil klinis yang kurang menguntungkan di antara anak-anak yang terkena tiga atau lebih anak-anak selama setidaknya 10 jam per minggu dari kalangan anak-anak yang tidak (P = 0,007), antara anak-anak dengan nilai AOM-SOS lebih tinggi pada entri dibandingkan mereka dengan skor yang lebih rendah (P = 0,004), antara anak-anak dengan otitis media akut bilateral daripada di antara anak-anak dengan uni lateral yang otitis media akut (P = 0,002), dan di antara anak-anak dengan lebih menonjol dari brane gota timpani dari kalangan anak-anak dengan kurang menonjol (P <0,001) (Tabel 2; dan lihat Tabel 2 di Tambahan Lampiran mentary untuk beberapa analisis logistik-regres-sion). Di antara anak-anak dalam uji coba yang illnes akan dianggap berat (seperti yang ditunjukkan oleh sedang atau berat otalgia atau suhu tubuh lebih dari 39 ° C selama pra ceding 24 jam), tingkat kegagalan klinis pada atau sebelum hari 10 -12 kunjungan adalah 19% (12 dari 63 anak) di antara mereka yang menerima amoksisilin-klavulanat dan 61% (40 dari 66) di antara mereka yang menerima plasebo. tarif yang sesuai antara anak-anak yang illnes akan dianggap nonsevere adalah 14% (11of 79) dan 43% (33 dari 77). antara 17 interaksi yang kami uji antara variabel demografis atau klinis dan pengobatan studi yang ditetapkan, salah satu adalah signifikan: anak-anak 18-23 bulan usia (38% vs 12% dan 11%, masing-masing) (lihat tabel 1 di Appen tambahan.

Relapse dan Residual Tengah-Ear Efusi

Di antara anak-anak yang memenuhi kriteria untuk keberhasilan klinis pada hari 10-12 kunjungan, tingkat kambuh mencatat pada atau sebelum hari 21-25 kunjungan adalah 16% (19 dari 119 anak-anak) pada kelompok amoksisilin-klavulanat dan 19% (13 dari 70) pada kelompok plasebo (P = 0.56). Pada hari 21-25 kunjungan, 71 dari 141 anak dalam kelompok amoksisilin-klavulanat (50%) memiliki telinga tengah efusi (29 unilateral dan 42 bilateral) dan 87 dari 139 pada kelompok plasebo (63%) memiliki menengah efusi telinga (32 unilateral dan 55 bi lateral) (P = 0,05).

Nasofaring Kolonisasi dan Hasil Lainnya

Dari hari 1 sampai hari 21-25 kunjungan, tidak ada perubahan signifikan terjadi pada kedua kelompok di tingkat kolonisasi dengan strain non rentan Streptococcus pneumoniae (konsentrasi hambat minimum, ≥0.1 ug per mililiter) (lihat Tabel 3 di Lampiran Tambahan untuk rincian). Tingkat kegagalan klinis tidak memiliki hubungan yang jelas dengan status awal kolonisasi anak-anak dalam kelompok baik. Kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan antara kelompok amoksisilin-klavulanat dan kelompok plasebo baik dalam jumlah

harian rata-rata dosis acetaminophen yang diberikan (0.37 dan 0.43, masing-masing; P = 0.35) atau penggunaan sumber daya kesehatan.

Komplikasi dan Efek Samping

Mastoiditis dikembangkan pada satu anak pada kelompok plasebo pada hari 5. Dermatitis di daerah popok dan protokol didefinisikan diare terjadi umumnya, dan sering bersama-sama, antara anak-anak yang menerima agen antimikroba. Rincian mengenai komplikasi dan efek samping dirangkum dalam Tabel 3.

diskusi

Dalam uji klinis yang melibatkan anak-anak 6-23 bulan usia dengan otitis media akut, anak-anak yang diobati dengan amoksisilin-klavulanat, dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo, memiliki tujuan jangka pendek secara konsisten lebih menguntungkan, termasuk respons gejala berkelanjutan, sebuah tidak adanya bukti otoscopic infeksi sisten per- telinga tengah, dan mengurangi tingkat dari sisa telinga tengah efusi. Tidak ada sugestif atau signif icant antara kelompok perbedaan dalam penggunaan obat analgesik atau sumber daya kesehatan. Interaksi yang kami temukan antara umur dan pengobatan mungkin disebabkan kebetulan, karena melibatkan sejumlah kecil anak-anak dan bertentangan dengan findings.14 lainnya Pada kedua kelompok studi, tingkat kegagalan klinis yang terbesar di antara anak-anak yang paling parah terpengaruh awalnya. Meskipun demikian, pengurangan relatif dalam risiko kegagalan klinis pada hari ke 10 sampai 12 dengan pengobatan amoksisilin-klavulanat, seperti jika dibandingkan dengan plasebo, adalah sebagai besar di antara anak-anak yang paling parah terkena dampak - mereka yang penyakit akan memiliki dianggap non parah seperti sebelumnya terbayang def - seperti itu pada anak-anak yang sakit akan menjadi con- sidered parah. Efek samping utama Perlakuan baik dengan penyelamatan agen antimikroba amoksisilin-klavulanat dan dengan adalah diare dan dermatitis di daerah popok, tetapi efek samping yang biasanya tidak cukup parah untuk menghasilkan kelanjutan dis obat menyinggung. Pengobatan dengan amoksisilin-klavulanat tidak dikaitkan dengan peningkatan terdeteksi dalam kolonisasi nasofaring dengan strain tidak rentan dari S. pneumoniae, meskipun kekuatan untuk mendeteksi resistensi gent darurat seperti itu terbatas.

Sesuai dengan rekomendasi terakhir, 15

kami memilih resolusi gejala sebagai hasil utama bunga. Karena kami sebelumnya telah mencatat bahwa gejala sering kambuh setelah tampaknya diselesaikan, kami def terbayang waktu resolusi dalam dua cara: waktu di mana skor AOM-SOS dari 0 atau 1 pertama kali tercatat dan waktu kedua dari dua berturut-turut rekaman skor AOM-SOS dari 0 atau 1. Kami juga mengukur beban gejala dari waktu ke waktu, dan kami menggunakan kombinasi respon dan telinga tengah temuan gejala untuk mengkategorikan hasil keseluruhan baik sebagai keberhasilan klinis atau kegagalan klinis. Perbedaan skor gejala antara kedua kelompok penelitian yang sederhana tapi konsisten melalui 10 hari pertama masa tindak lanjut;

perbedaan yang diamati terutama di kalangan anak-anak dengan gejala yang paling parah awalnya. Sebaliknya, perbedaan antara kelompok dalam respon klinis secara keseluruhan, yang mencakup respons gejala dan temuan pada pemeriksaan otoscopic, yang substansial dan diamati tidak hanya di kalangan anak-anak yang memiliki gejala yang paling parah awalnya tapi juga di antara anak-anak yang paling sedikit gejala yang parah. Untuk pengetahuan kita, disparitas alam ini belum pernah dilaporkan sebelumnya. Pengamatan ini, bersama dengan fakta bahwa di antara bayi dan anak kecil, otitis media akut mungkin sama sekali asymptomatic16,17 dan fakta bahwa gejala mungkin tidak membedakan otitis media akut dari penyakit pernapasan lainnya, 18 menunjukkan bahwa respon klinis secara keseluruhan merupakan ukuran yang lebih jitu dari hasil. Terlepas dari keparahan awal gejala, bagaimanapun, tidak pasti apakah anak-anak yang telah menjadi asimtomatik tetapi temuan otoscopic yang menunjukkan infeksi persisten yang demikian pada peningkatan risiko untuk penyakit nanti. Juga tidak pasti adalah signifikansi klinis persisten telinga tengah efusi tanpa adanya jelas infeksi. Karena pada anak kecil otitis media dengan efusi sering pelopor dari otitis media akut, 19 adalah mungkin bahwa prevalensi yang lebih tinggi dari efusi persisten antara anak-anak pada kelompok plasebo dibandingkan antara anak-anak dalam kelompok amoksisilin-klavulanat mungkin telah menempatkan anak-anak di kelompok plasebo berisiko lebih besar untuk infeksi berulang.

Perbedaan hasil dalam uji coba ini antara anak-anak yang diobati dengan amoksisilin-klavulanat dan anak-anak yang menerima plasebo yang lebih besar dari perbedaan yang terlihat di sebagian besar uji coba sebelumnya agen antimikroba - bukan karena hasil yang lebih baik antara anak-anak yang diobati dengan agen antimikroba tapi karena tingkat yang lebih tinggi dari kegagalan klinis antara anak-anak yang menerima plasebo. Temuan ini, pada gilirannya, tampaknya disebabkan kriteria diagnostik ketat yang kita digunakan untuk memastikan bahwa kami akan mempelajari hanya anak-anak di antaranya diagnosis otitis media akut cukup certain.20

Kesimpulannya, di antara anak-anak 6-23 bulan usia dengan otitis media akut, pengobatan dengan amoksisilin-klavulanat selama 10 hari affords manfaat jangka pendek terukur, terlepas dari tingkat keparahan jelas penyakit. Imbalan harus ditimbang terhadap kekhawatiran tidak hanya tentang efek samping obat, tetapi juga tentang kontribusi pengobatan antimikroba munculnya resistensi bakteri. Pertimbangan ini menggarisbawahi kebutuhan untuk membatasi pengobatan untuk anak-anak yang sakit didiagnosis dengan menggunakan kriteria ketat.