Molekularni mehanizmi mišičnega propadanja pri

kaheksiji Zoran Grubič

Laboratorij za Molekularno NevrobiologijoInštitut za Patološko fiziologijo

Medicinska fakulteta Univerza v Ljubljani

Slovenija

Teme predavanja

• Vloga skeletne mišice v presnovnih procesih

– v zdravem organizmu – v stanju kaheksije

• Dogajanje v skeletni mišici pri kaheksiji

– Zgradba skeletne mišice– Razgradnja beljakovin v skeletni mišici v stanju kaheksije

• Sistemi udeleženi pri proteolitični razgradnji v skeletni mišici • Razgradnja miofibrilarnih beljakovin• Razgradja beljakovin distroglikanskega kompleksa

Stradanje:

– Izguba telesne mase

– Predvsem izguba maščevja, beljakovine sorazmerno ohranjene,

– Ogroženost zdravja majhna, preživetje sorazmerno dolgo

Kaheksija:

– Izguba telesne mase

– Izguba maščevja in beljakovin v pribl. enakem %

– Zdravstveno stanje močno ogroženo, smrtnost visoka

Uravnavanje presnove

Nabiranje zalog:

• Glikogeneza • Glikoliza• Lipogeneza

Poraba zalog:

• Glikogenoliza• Glukoneogeneza• Lipoliza

Vnos in skladiščenje energije

Uskladiščena energija

Odstotni delež

Ogljikovi hidrati ~ 0,1 %

Maščobe ~ 95 %

Beljakovine ~ 5 %

Vneseni energetski viri

odstotni delež

Ogljikovi hidrati ~ 60 %

Maščobe ~ 30 %

Beljakovine ~ 10 %

vnos skladiščenje

Rakasta kaheksija – Rakasta kaheksija – presnovni dogodkipresnovni dogodki

LMF

PIFLaktat

MK

maščoba

aminokisline

mišice

glukoza

Rakasta kaheksija

lipide mobilizirajoči dejavnik (LMF)

Propadanje mišic regulirajo dejavniki, ki kot posledica Propadanje mišic regulirajo dejavniki, ki kot posledica SIRS-a in tumorjaSIRS-a in tumorja selektivno aktivirajo proteolitične selektivno aktivirajo proteolitične

sistemesisteme

Imunske celice

citokinicitokini citokini

DEPLECIJA

tumorski proteolizo stimulirajoči dejavnik (PIF).

TNF-: - pleotropen citokin- glavni mediator akutnega vnetnega odgovora- vir: aktivirani mononuklearni fagociti - homotrimer

LOKALNI UČINKI: • Izražanje adhezijskih molekul na celicah žilnega

endotelija• Izločanje citokinov iz teh celic→rekrutacija

levkocitov• Apoptoza

SISTEMSKI UČINKI:• Povišanje telesne temperature• Povečanje izločanja beljakovin akutne faze• Kaheksija

• Zmanjšanje kontraktilnosti miokarda → šok

Mediatorji kaheksije

Mediatorji kaheksije, ki jih izločajo izključno tumorske celice:

– lipide mobilizirajoči dejavnik (LMF)

– tumorski proteolizo stimulirajoči dejavnik (PIF).

Mediatorji kaheksije, ki jih izločajo netumorska tkiva, (celice imunskega sistema):

– IL-6– IL-1– TNF-

Rakasta kaheksija – incidencaRakasta kaheksija – incidencaVir: Nutrition 1996; 12:358-371Vir: Nutrition 1996; 12:358-371; ;

Lokacija tumorja Incidenca izgube telesne teže (%)

Trebušna slinavka 83

Želodec 83

Požiralnik 79

Glava in vrat 72

Debelo črevo in danka 55-60

Pljuča 50-66

Prostata 56

Dojka 10-35

Rak – splošno 63

• Dogajanje v skeletni mišici pri kaheksiji

– Zgradba skeletne mišice– Razgradnja beljakovin v skeletni mišici v

stanju kaheksije• Sistemi udeleženi pri proteolitični razgradnji v

skeletni mišici • Razgradnja miofibrilarnih beljakovin• Razgradja beljakovin distroglikanskega kompleksa

Zgradba skeletne mišice

Zgradba skeletnega mišičnega vlakna

Zgradba skeletnega mišičnega vlakna

Miofilamenti Sarkomere

Distrofin glikoproteinski kompleks

Proteolitični sistemi v skeletni mišici:

1. kisle katepsinske proteaze B, H in D (lizosomski sistem).

2. od kalcija odvisni kalpainski proteolitični sistem (prek kalcija aktivirane cisteinske proteaze – kalpaini, katerih aktivnost se uravnava prek inhibicije s kalpastatinom).

3. od ATP odvisni ubikvitin- proteasomski sistem.

Ubikvitin-proteasomski sistem

Genska ekspresija pri rakasti kaheksiji - mikročipi

Ekspresija Atrogina-1 v različnih stanjih, kjer pride do razgradnje mišičnih beljakovin

Kaheksija posebej prizadene vlakna tipa II

Distrofin glikoproteinski kompleks

Prizadetost distrofina v živalskem modelu kaheksije

Prizadetost distrofina v živalskem modelu kaheksije

Hiperglikozilacija komponent distrofin glikoproteinskega kompleksa

Motena ekspresija distrofina in hiperglikozilacija

komponent distrofin glikoproteinskega kompleksa

Zaključki Kaheksija je kompleksen in večplasten sindrom, ki Kaheksija je kompleksen in večplasten sindrom, ki kaže znake kaže znake kroničnega vnetja in povzroča presnovne kroničnega vnetja in povzroča presnovne

spremembespremembe..

Te spremembe Te spremembe vodijo vodijo v izgubo puste v izgubo puste in maščobne telesne masein maščobne telesne mase..

Za razgradnjo mišičnih beljakovin so odgovorni po eni strani tumorski in po drugi netumorski (predvsem citokinsko Za razgradnjo mišičnih beljakovin so odgovorni po eni strani tumorski in po drugi netumorski (predvsem citokinsko signaliziranje) dejavniki, ki aktivirajo v skeletnih mišičnih vlaknih specifične poti beljakovinske razgradnje. signaliziranje) dejavniki, ki aktivirajo v skeletnih mišičnih vlaknih specifične poti beljakovinske razgradnje.

Ubikvitin-proteasomski sistem predstavlja glavno pot po kateri se uravnava beljakovinska razgradnja v mišicah pri Ubikvitin-proteasomski sistem predstavlja glavno pot po kateri se uravnava beljakovinska razgradnja v mišicah pri bolnikih z rakom in v drugih stanjih, ki so povezana s kroničnim vnetjem.bolnikih z rakom in v drugih stanjih, ki so povezana s kroničnim vnetjem.

Kaheksija je uravnavana v smislu izgube miofibrilarnih beljakovin.Kaheksija je uravnavana v smislu izgube miofibrilarnih beljakovin.

Podobnost prizadetosti distrofin glikoproteinskega kompleksa pri mišičnih distrofijah in kaheksiji pomeni, da lahko Podobnost prizadetosti distrofin glikoproteinskega kompleksa pri mišičnih distrofijah in kaheksiji pomeni, da lahko k boljšemu razumevanju kaheksije prispevajo tudi raziskave na drugih sistemih in stanjih, kjer imamo opravka z k boljšemu razumevanju kaheksije prispevajo tudi raziskave na drugih sistemih in stanjih, kjer imamo opravka z mišičnim propadanjem.mišičnim propadanjem.