Metabolismul lipidelor_2

  • View
    251

  • Download
    12

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Metabolismul lipidelor_2

Text of Metabolismul lipidelor_2

Sinteza sfingolipidelor

Metabolismul lipidelor 2

Modelul mozaic fluid a membranelor biologice

Segmente transmembranare multiple -elicale

Canalul de ap n structura subunitii AQP1

Situsul de expresie a unor aquaporine identificate la omLipidele membranareCantitatea sumar a fosfolipidelor ce conin inozitol n membranele celulare difer de la 2 la 8%, majoritatea i revine fosfatidilinozitolului. Ea e situat n membranele interne, pe cnd cele ce posed cteva grupe de fosfor sunt n membrana plasmatic; n componena lor intr acidul stearic i arahidonic (poziia 2).Apreciind rolul acestui fosfolipid ca mesager secundar hormonal, vom reda cile principale de matabolism:

n celule transformrile IP3(1,4,5) sunt cauzate de 2 enzime: 5-fosfataza E1 i 3-kinaza E2, ce catalizeaz fosforilarea ATPd a inozitoltrifosfatului n poziia 3. 5-fosfataza posed mai multe izoforme att fixate de membran, ct i solubile n citozol. 3-kinaza este specific pentru IP3(1,4,5), avnd o afinitate mare la acest substrat. Ea se activeaz sub influena Ca2+ i este modelat de calmodulin.Formarea IP4(1,3,4,5) i a metabolitului IP3(1,3,4) se nregistreaz n celule la aciunea hormonilor, ce mresc concentraia Ca2+ plasmatic. Pe aceast cale are loc nu numai anihilarea semnalului hormonal ce mrete coninutul Ca2+, dar i formarea compuilor inozitolului care determin anumite funcii biologice, reglnd astfel torentul Ca2+ n celul i depozitarea sa.FOSFOLIPIDELE I GLICOSFINGOLIPDELE N MEDICINA CLINICMetabolismul Surfactantului Pulmonar (SP) i Sindromul Respirator de Istovire (SRI)Surfactantul Pulmonar este un complex de lipide i proteine cu o suprafa unic cu proprieti active ce este sintetizat exclusiv n celulele alveolare de tip II.Compoziia surfactantului este 90% lipide i 5-10% proteine specifice. Componenta lipidic este format din dipalmitoil fosfatidilcholin (cunoscut i ca lecitin, 70-80% ) i fosfatidil-glicerolul (PG, 10%). Conine cantiti mici de fosfatidilinozitolul (PI), fosfatidil etanoloamina (PE) i fosfatidilserin (PS). Surfactantul imatur conine cantiti mai mari de PI dect de PG; o proporie joas de PG la PI indic o imaturitate a plmnilor. Colesterolul de asemenea este un constituent al componentului lipidic al surfactantului.Dup sinteza n diferite compartimente a RE a celulelor alveolare de tip II, componentele surfactantului sunt asamblate n citozol n corpusculii lamelari. n procesul formrii corpusculilor lamelari, transferul fosfolipidelor ntre membrane este facilitat de proteine ce transfer fosfolipide, acestea sunt non-enzimatice i se gsesc la toate celulele eucariote. Acestea sunt: Proteinele de transfer PG-specific, PG i PI- specific, a fosfolipidelor i colesterol nespecific (proteina purttoare de sterol).Toate aceste trei proteine sunt prezente n plmni. Corpusculii lamelari sunt secretai n lumenul alveolar unde sunt transformai ntr-o form extracelular a surfactantului care are o structur patrulater de zbrele denumit mielin tubular.Structurele tri-dimensionale ale mielinei tubulare sunt rspndite ntr-un singur strat la interfaa dintre aer i lichid.Aceast rspndire descrete tensiunea suprafeei, previne colapsul alveolar la sfrtul respiraiei i confer stabilitate mecanic alveolelor. Sistemul surfactant este ntr-o continu stare de flux i surfactantul este reciclat prin asimilare i endocitoz n celulele alveolare de tip II. Astfel, celulele de tip II sunt implicate att n sintez, ct i n reciclarea surfactantului.Majoritatea fosfolipdelor sunt sintetizate ncepnd cu glicerol-3-fosfat, care este un derivat al glucozei.Calea CDP- colinei este utilizat n sinteza fosfatidil-cholinei sau lecitinei. Componena proteic a surfactantului sunt urmtoarele patru proteine:SP-A, SP-B, SP-C, SP-D.Aceste proteine ndeplinesc funcii importante care duc la reducerea tensiunii suprafeei n alveole n timpul respiraiei. Acestea includ: transformri structurale a corpilor lamelari n mielin tubular (SP-A i SP-B n prezena Ca2+).intensific proprietile de micorare a tensinii suprafeei i promovarea absorbiei fosfolipidelor surfactantului la interfaa dintre aer i lichid (SP-B i SP-C). Reasimilarea prin endocitoz a surfactantului de ctre celulele de tip II, i activarea macrofagelor alveolare pentru a facilita clearance-ul surfactantului.Att SP-A ct i SP-D posed proprieti antimicrobiene. SP-A posed proprieti chemotaxice pentru macrofage i promoveaz fagocitoza microbian.

Proteina cea mai abundent din surfactant este o asialoglicoprotin hidrofil, fiind un multimer din 6 structuri helicale triple.Strucura primar a SP-A este nalt conservat pentru cteva specii, are dou domenii: captul N este asemntor colagenului cu repetri de Gly-X-Y (unde Y este frecvent un reziduu de prolil) i captul C are proprieti asemeni lecitinei. SP-B i SP-C sunt proteine nalt hidrofobe. SP-D este o glicoprotein i are o structur similar cu SP-A. Importana unei proteine a surfactantului este demonstrat la nou-nscuii care au o deficien a SP-B motenit.Infanii cu o deficien a SP-B necesit un suport ventilator i o oxigenare membranar extracorporal. Totui, aproape toi mor n timpul primului an de viaa, din cauza insuficienei respiratorii progresive. Transpalntul de plmni este singura terapie prin intermediul creia infanii cu deficien de SP-B pot fi salvai de la moarte. Biosinteza surfactantului este reglat prin cretere.Capacitatea plmnului fetal de a sintetiza surfactantul apare relativ trziu n gestaie, dei tipul II de celule este identificat la 20-22 de sptmni de gestaie, secreia surfactantului n lichidul amniotic apare n timpul a 30-35 sptmni de gestaie. Astfel pentru infant o consecina a prematuritii este Sindromul Respirator de Istovire (RDS), care este o cauz primar a morbiditii i mortalitii neonatale n rile dezvoltate.

Sinteza surfactantului este reglat de factori care includ glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, prolactina, estrogenii, androgenii, catecolaminele (funcionnd prin intermediul receptorului -adrenergic i AMPc), factorii de cretere i citokinele. Glucocorticoizii stimuleaz maturizarea plmnilor astfel terapia cu glucocorticoizi la femeile cu natere prematur nainte de 34 de sptmni de gestaie pot micora semnificativ incidena RDS-ului la nou-nscuii prematuri. Hormonii tiroidieni de asemenea accelereaz maturizarea plmnilor fetali. Nivelurile hormonilor tiroizi fetali pot fi mrite prin administrarea antenatal de hormoni ca: tireotropin (TRH), un tripeptid ce traversez bariera placentar, care stimuleaz pituitara fetal pentru producerea hormonului stimulator tirodian (TSH), care determin creterea producerii hormonului tiroidian fetal.Aceast metod este utilizat deoarece hormonii tiroidieni nu traverseaz uor bariera placentar.Insulina inhib sinteza surfactantului, astfel hiperinsulinemia fetal la mamele diabetice poate crete incidena de RDS chiar i la infanii nscui la termen. Androgenul sintetizat n testiculele fetale este probabil cauza ntrzierii producerii surfactantului la fetuii masculini. Ca o msur profilactic sau la debutul RDS-ului, administrarea intratraheal de surfactani pulmonari sintetici sau naturali la infanii mbuntete oxigenarea i duce la descreterea morbiditii pulmonare.La aduli, o form sever de traume a plmnilor se poate dezvolta n asociaie cu sepsisul, pneumonie i leziune la plmni datorat traumelor sau operaiei. Aceast dereglare fatal este cunoscut ca sindromul respirator acut de istovire (ARDS) i are o rat a mortalitii mai mare de 40%. n ARDS, una din problemele majore este un influx masiv de neutrofile activate care distrug att endoteliul vascular, ct i epiteliul alveolar i rezult ntr-o edem pulmonar masiv i dereglarea funciei surfactantului.Proteinazele neutrofilelor (de exemplu: elastaza) distrug proteinele surfactantului. O potenial strategie terapeutic n ARDS implic administrarea att a surfactantului, ct i a antiproteinazelor ( de exemplu : 1-antitripsina recombinat). DETERMINANTELE BIOCHIMICE A MATURITII PLMNILOR FETALINecesitile fetale de oxigen sunt realizate de circulaia matern.Sistemul pulmonar, inclusiv producerea surfactantului, este printre ultimele din sistemele de oragane fetale care ating maturitatea funcional. Deoarece naterea prematur este asociat cu morbiditate i mortalitate neonatal ncepnd cu aprovizionarea inadecvat cu oxigen la un sistem pulmonar imatur, evaluarea antenatal a maturitii plmnilor fetali e necesar pentru a dezvolta o strategie terapeutic n monitorizarea infanilor prematuri. Determinantele biochimice sunt msurate n primul rnd n lichidul amniotic obinut prin amniocintez.

n graviditate normal plmnul se dezvolt adecvat pn la sptmna 36 - 37 de gestaie. Schimbrile biochimice ce au loc n aceast perioad pot fi folosite pentru a evalua maturitatea plmnilor fetali cnd este planificat o natere mai devreme.Una dintre aceste este raportul dintre lecitin i sfingomielin (L/S) n lichidul amniotic.n graviditate normal, raportul L/S este mai mic dect 1 nainte de sptmna 31, crete aproape de 2 pn la sptmna a 34-a, aproape de 4 la sptmna a 36-a i aproape de 8 la termen (39 de sptmni).Schimbarea se datoreaz unei creteri n sinteza lecitinei dect n descreterea sintezei de sfingomelin. Aceste valori variaz n gestaia normal i n graviditatea anormal (datorat dereglrilor materne, fetale sau placentale), raportul poate fi mrit sau micorat fr nici o legtur cu vrsta gestaional. Raportul mic L/S nu este inevitabil asociat cu RDS. n timp ce un raport L/S mai mare este asociat cu absena RDS, unul mai mic dect 2 nu este uniform prezictor pentru dezvoltarea RDS.Surfactantul pulmonar n lichidul amniotic de asemenea poate fi msurat prin abilitatea de a genera o spum stabil n prezena etanolului.Testul de stabilitate a spumei (FST) sau testul Shake, coreleaz cu raportul L/S i cu maturitatea plmnilor fetali. Cteva cazuri au relevat c raportul L/S mai mic de 2, FST-ul a indicat o maturitate a plmnilor (fr o ulterioar dereglare respiratorie). Aceasta discrepan poate fi datorat prezenei surfactantului diferit dect lecitina care stabilizeaz alveolele neonatale, i anume, fosfatidil glicerolul (PG) i fosfatidilinositolul (PI). Aceste fosfolipide acide sunt sintetizate n timpul ultimului trimestru a graviditii normale.Pentru determinarea PG se folosete cromatografia n strat subire sau metode imunologice. Msurarea PG are avantajul c valoarea sa nu este alterat de snge, meconii, secreii vaginale sau alii contaminatori, n timp ce raportul L/S este alterat de acetea.Totui, un dezavantaj a determinrii PG la evaluarea maturitii plmnilor fetali este apariia sa trzie (dup 35 de sptmni de gestaie) n timpul graviditii. Alte teste ale lichidului amniotic pentru stabilirea maturitii plmnilor includ msurarea corpilor lamelari, prin msurarea absorbiei optice la 650 nm sau numrarea prin procedeie hematologice standarde. Densitatea optic de 0,15 sau mai mare i un numr de corpi lamelari de 30,000-50,000 /L indic maturitate pulmonar. O tehnic mai recent folosit n evaluarea maturitii plmnilor fetali const n legarea competitiv a unei probe fluorescente la albumin i surfactant. n naterile premature, riscul RDS poate fi evaluat prin msurri a surfactantului n aspiraiile gastrice de la nou-nscut deoarece acesta nghite lichid amniotic n uter. Un numr de factori (cum ar fi hipoxia i acidoza) inhib sinteza fosfolipidelor i administrarea glucorticoizilor la mam accelereaz rata maturizrii plmnilor fetali.Plmnii fetali trec printr-o tranziie abrupt de la o PO2 de aproximativ 20 mm Hg la o PO2 de 100 mm Hg. Aceast shimbare de la o condiie hipoxic la una relativ hiperoxic poate duce la o cretere a producerii metaboliilor O2 potenial citotoxici cum ar fi: radicalul superoxid (O2- ), peroxidul de hidrogen (H2O2), radicalul hidroxil (OH- ), oxigenul singlet (1O2) i radicalul peroxid (ROO-). Sistemul enzimelor antioxidante const din superoxid dismutaza, glutation peroxidaza i catalaza. n plus la aceste enzime, alii antioxidani sunt vitamina E, acidul ascorbic, - carotenul i compuii tiolici (de exemplu: glutationul, cisteina). n particular nou-nscuii imaturi sunt susceptibili la deficiena surfactantului i a proteciei antioxidanilor.Administrarea surfactantului i enzimelor antioxidante folosind lipozomi are o potenial aplicare n monitorizarea RDS.Administrarea de surfactant n plmnii infanilor prematuri printr-un tub endotraheal a redus morbiditatea i mortalitatea din cauza RDS-ului.Sinteza sfingolipidelorProcesul parcurge cteva etape: condensarea serinei cu palmitoil-CoA, cu formarea rezultantelor. Recent, s-a stabilit c sfingozina liber se formez din ceramid, ca rezultat al hidrolizei de ctre ceramidaz, dar nu n consecina oxidrii sfingoninei de flavoproteid. Actualmente, schema metabolismului sfingolipidelorar fi urmtoarea:Metabolismul sfingolipidelor

Sfingofosfatidele (sfingomielinele), dei se gsesc n toate membranele celulelor eucariote, apar n cantiti mari n teaca de mielin a axonilor esutului nervos, n cantiti mai mici n ficat, muchi, splin etc.Sfingomielinele se deosebesc ntre ele dup acidul gras din compoziia lor. Predominani sunt radicalii acil, ce aparin acidului palmitic i stearic. Acidul nervonic (C24:1) i behemic (C22:0) se deceleaz cu o frecven mai mic n aceti compui. Toate etapele de sintez a ceramidei se desfoar pe suprafaa citozolic a membranelor reticulului endoplasmatic.O cale alternativ de sintez a sfingomielinei cuprinde donarea radicalului de fosfocholin de la fosfatidilcholin. Reacia dintre ceramid i CDP-etanolamin poate s conduc la ceramid-fosfoetanolamin.

Sfingozina influeneaz activitatea multiplelor sisteme fermentative n celule. Un rol deosebit este determinat de capacitatea de inducie a apoptozei moartea programat a celulelor. Acest proces st la baza aprrii organismului de infeciile virale, imunodeficitului n SIDA-infecii, morii celulelor la radiaie i sub influena glucocorticoizilor. Apoptoza indus prin receptorii FNT (factor necrotic tumoral) se studiaz intensiv, fiind determinat de rolul biologic vdit. E stabilit c componena lipidic a membranei plasmatice n care sunt situai aceti receptori joac un rol esenial n transmiterea semnalului apoptozei n nucleu.Fosfolipidele sunt sursa mesagerilor secunzi, ce regleaz activitatea enzimelor apoptozei: proteinkinazele, fosfatazele i proteazele. Interaciunea moleculelor-semnal cu receptorii induc activitatea enzimelor lipolitice (fosfolipazele A,C,D i a sfingomielinazei), cu acumularea ulterioar a compuilor hidrolizei (a.arahidonic, DAG, ceramidei etc.), care iau parte la transmiterea semnalului indus de FNT.Dar numai produsele ciclului sfingomielinei (ceramida i sfingozina) posed aciune proapoptotic la contact cu celula. Acidul arahidonic, acidul fosfatidic, DAG activeaz enzima sfingomielinaza i n final induc acumularea produselor toxice ale ciclului sfingomielinazei. Glicosfingolipidele acoper 5-10% din lipidele membranei plasmatice, n care ndeplinesc roluri majore. n procesele de sintez se utilizez formele active ale glucozei (UDP--D-glucoza) sau galactozei (UDP--D-galactoza). Glucozil sau galactozil transferazele respective au o activitate intens n perioada de mielinizare a sistemului nervos.Sulfatidele (galactocerebrozid-3-sulfatul) se sintetizeaz, utiliznd PAPS (3' fosfoadenozin5'fosfosulfat) care nsui este format prin urmtoarea secven de reacii.

Reacia de sintez a sulfatidelor este catalizat de galactocerebrozid sulfokinaz. Sulfatidele alctuiesc 15% din lipidele substanei albe a creierului.

Acidul N-acetilneuraminic (NANA)

Cele mai complexe glicosfingolipide sunt gangliozidele. Componeni ubicuitari ai membranelor celulare, ele se gsesc n cantiti variabile i au o repartiie divers n toate esuturile organismului uman i animal, cu o concentraie avansat n esuturile nervoase. Fiecare tip de celul are un profil al su gangliozidic, care se modific n timpul embriogenezei. Fiind localizate pe partea extern a membranei plasmatice, ele sunt ancorate prin intermediul componenei ceramidice, iar poriunea lor oligoglucidic este orientat spre mediul extracelular.Biosinteza gangliozidelor se realizeaz n aparatul Golgi prin adiia secvenial a monoglucidelor activate la lactozilceramid. Adiia ultimilor, ct i a acizilor sialici (NANA) este controlat de enzime specifice: galactozil transferaze, sialil transferaze, N-acetilgalactozaminil-, N-acetilglucozoaminil transferaze. Enzimele date posed o specificitate relativ fa de substraturi.Ceramida este sursa de sintez a cerebrozidelor, sulfatidelor i a gangliozidelor, conform schemei de mai jos.

n condiii normale, exist un echilibru dinamic ntre procesele de sintez i scindare a lipidelor membranare, gangliozidelor. Scindarea e specific i are loc n lizozomi. CATABOLISMUL I DEREGLRILE DEPOZITRII SFINGOLIPIDELORSunt patru grupe de glicosfingolipide : cerebrozide , sulfatide, globozide i gangliozide. Cerebrozidele conin un singur rest de zahar legat la ceramid care este un N-acilsfingozin. Sulfatidele conin o grupare sulfat ataat la restul de zahar. Globozidele conin dou sau mai multe rmie i o grupare N acetilgalactozamin legat la ceramid. Gangliozidele (G) conin lanuri de oligozaharide care conin reziduri de acid sialic. Ele sunt clasificate n baza numrului de reziduri de acid sialic (acid N-acetilneuraminic, NANA) pe care l conin i secvenele de reziduri de zaharuri. GM,GD,GT, i GQ conin gangliozide cu 1,2,3 i respectiv 4 reziduri de acid sialic. Numrul asociat la M,D,T i Q semnific secvena de reziduuri de zahr.

Sfingolipidele sunt ntr-o continu stare de transformare. Ele sunt catabolizate de enzimele lizozomale prin ndeprtri treptate a rezidurilor ncepnd cu captul nereductor al moleculei. Fiece reziduu de zahr ndeprtat implic o exoglicozidaz specific. Sulfatazele sunt necesare pentru ndeprtarea grupelor sulfat de la sulfolipide. La degradarea sfingolipidelor, pe lng necesitatea acestora n hidrolaze specifice, procesul este dependent de glicoproteine neenzimatice numite proteide activatoare de sfingolipide (SAPs).Degradarea sfingolipidelor stimulate de SAP se crede c implic legarea proteinei activatoare cu sfingolipidele astfel nct hidrolazele solubile n ap pot accesa situsurile specifice ale hidrolizei.Genele pentru SAPs sunt localizate n cromozomul 5 i 10.Genele SAP care sunt localizate n cromozomul 5 codific activatorul hexozaminidazei A, care hidrolizeaz GM2. Gena de pe cromozomul 10 codific un precursor care, dup sinteza n RE, este exportat la suprafaa celulei, urmat de importul acesteia n compartimentul lizozomal. n lizozom proteina precursoare este prelucrat pentru producerea a patru proteine activatoare mature sap-A , sap-B, sap-C, sap-D.Funcia activatoare a acestor proteine este urmtoarea: sap-A stimuleaz glucozil ceramidaza i galactozil ceramidaza n prezena detergenilor; sap-B este un activator nespecific care stimuleaz hidroliza a o serie de glicolipide, de asemenea i hidroliza sulfatidelor de ctre arilsulfataza A;sap-C este esenial pentru aciunea glucozil ceramidazelor funcia sap-D este necunoscut.Importana SAPs este exemplificat n dereglrile unde aceste proteine activatoare nu sunt prezente ca rezultat al unor mutaii. Defectele n sinteza enzimei sau proteinei sale activatoare pot fi prezente n acela fenotip.Ca exemple pot servi: deficiena de hexozaminidasa A sau a proteinei sale activatoare (activator Gangliosid GM2) rezult n boala Tay-Sachs. Deficiena de arilsulfataza A sau de proteina sa activatoare sap-B rezult n leukodistrofie juvenil metacromatic i deficiena de glucosil ceramidaz sau de proteinele lor activatoare sap-C care rezult n boala lui Gaucher. Toate aceste dereglri sunt acompaniate de acumulri pronunate a respectivelor precursori lipidici n sistemul reticuloendotelial.Sfingomielina este hidrolizat la ceramid i fosforilcolin de ctre sfingomielinaz: Sfingomielina + H2O Fosforilcolina + CeramidaDeficiena de sfingomielinaz duce la boala NiemannPick A i B, n care sfingomielina se acumuleaz n celulele reticuloendoteliale, esuturile periferice i sistemul nervos central afectectnd toate aceste esuturi i organe. Boala Niemann-Pick C (i D) au niveluri tisulare normale de sfingomielinaz, dar expune defecte n traficul intracelular a colesterolului exogen, ducnd la acumulri lizozomale de colesterol neesterificat. Varianta C este caracterizat de traume hepatice i boli neurologice. Fiecare din aceste dereglri este motenit autosomal recesiv. Ceramiada este hidrolizat la sfingozin i acid gras de ctre ceramidaz:

Ceramida + H2O Sfingozina + Acid gras O ceramidaz nelizozomal n unele esuturi funcioneaz optim la un pH neutru sau alcalin i particip n sinteza i distrugerea ceramidelor. Deficiena ceramidazei lizozomale (acide) n boala lui Fabry (lipogranulomatoza) cauzeaz acumulri de ceramide. Boala este motenit autosomal recesiv i este caracterizat de leziuni granulomatoase n piele, articulaii i laringe, disfuncii moderate a sistemului nervos; de asemenea poate implica inima, plmnii, i nodulii limfatici. De obicei fatal n timpul primilor civa ani de via.Sfingozina este catabolizat la trans-2-hexadecanal i fosfoetanolamina prin calea fosfatsfingozinei i clivajul acestei de ctre o liaz. Catabolismul sfingolipidelor implic ndeprtarea rezidurilor succesive de glicozil de la captul nereductor pn cnd ceramida este eliberat.Anormalitile de obicei implic exoglicozidaze specifice i proteinele lor activatoare (discutate anterior) dect hidroliza legturilor glicozidice, cu excepia leucodistrofiei metacromatice, n care este o deficien a sulfatidazelor.Unele concluzii:

Acumulare lipidelor specifice n aceste derglri sunt frecvent acompaniat de depozitarea unuia sau a mai multor polizaharide structurale ce au legtur cu lipidele.Tratamentul este n general paliativ sau nu exist. Terapia de nlocuire a enzimelor s-a dovedit a fi folositoare n unele din aceste dereglri. Din cauza c enzimele exogene nu pot s traverseze bariera hemato-encefalic , eficacitatea lor n glicosfingolipidozele ce au o implicare neurologic este pus la ndoial. ncercrile n modificarea enzimelor pentru a trece de aceast dificultate, ofer o speran.

Un progres considerabil a fost realizat n identificarea transportatorilor i n diagnosticul prenatal al homozigoilor. Astfel, determinrile de laborator a activitii enzimelor n leucocite sau n cultura de celule sau cultur de celule ale pielii utilizndu-se substrate sintetice cromogene sau fluorogene, au redus substanial incidena bolii Tay-Sachs.

Boala Gaucher este cea mai comun dereglare lizozomal de stocare i este cea mai des ntlnit boal motenit printre evreii Ashkenazi, cu o frecven aproape 1 la 14. Patru mutaii n gena care codific -glucoronidaza explica cel puin 90% din simptomatica pacienilor.Boala Gaucher are 3 forme n care efectele genetice apar datorit erorilor n aceiai loci sau n loci apropiai. Tipul I - nonneuropatie cronic (ntlnit la aduli), este varietatea cea mai comun.Cuprinde un grup eterogen de pacieni caracterizai prin prezena unor anormaliti hematologice (anemie, trombocitopenie) i erozia cortexului oaselor lungi. Tipul II - neuropatie acut, de obicei apare nainte de 6 luni i este fatal pn la 2 ani. Leziunile mintale sunt o caracteristic primar i boala progresez rapid. Tipul III - neuronopatie subacut (juvenil), cuprinde un grup eterogen n care moartea apare ntre vrsta copilriei i 30 de ani. Anormalitile cerebrale apar la vrsta de 2 ani.Toate 3 tipuri au n comun anumite caracteristici, i anume: hepatosplenomegalie, celule Gaucher n mduva osoas (acumulri de glucocerebrozide n celulele reticuloendoteliale n ficat, splin i mduv osoas) i motenire autosomal recesiv.Unele studii arat o corelaie ntre activitatea -glucocerebrozidazei reziduale i severitatea clinic, ns substratul molecular a heterogenitii genetice este neclar. Celulele Gaucher obinute din mduva osoas manifest o apariie caracteristic n citoplazm a corpilor incluzionali striai n form de bastonae ce conin n principal glucocerebrozide. Pacienii cu boala lui Gaucher au niveluri mrite a activitii fosfatazei acide n ser i splin, sunt crescute depozitrile de fier, activitatea convertazei angiotensinei i o deficien relativ a factorului de coagulare IX.Terapia enzimatic cu - glucocerebrozidaza uman i macrofage int purificate n tipul I a bolii Gaucher cauzeaz distrugerea depozitelor de glucocerebrozide. Aceasta duce la reducerea n dimensiuni a ficatului i splinei, la mbuntirea anormalitilor hematologice (anemia i trombocitopenia), o mineralizare crescut a oaselor i descreterea durerilor n oase.Dou surse de -glucocerebrozidaze umane sunt disponibile: una este derivat din placenta uman (agluceraza) i alta este obinut din DNA recombinat (imigluceraza).Ambele enzime sunt modificate n catenele laterale ale oligozaharidelor pentru a le expune resturilor terminale de manoz.Macrofagele, prin intermediul receptorilor de manoz internalizeaz enzimele modificate.Studiile cazurilor de GM1-gangliozidoze au au evideniat 2 tipuri distincte. n gangliozidoza generalizat, GM1 i desialo GM1 gangliozide acumulate n creier i organe.Activitile celor 3-galactozidaze izolate din ficatul uman normal sunt absente. Boala ncepe la sau aproape de natere, progreseaz rapid i are sfrit fatal pn la 2 ani.n gangliozidoza GM1 - juvenil, anormalitile psihomotorii ncep la 1 an i moartea urmeaz n urmtorii 3-10 ani. Dou -galactozidaze cu activitate n ficat sunt absente, posibil justificndu-se lipsa de acumulrii lipidelor n acest organ. Aceste constatri enzimatice susin separarea genetic a lor n dou forme.Gangliozidozele GM2 sunt de dou tipuri:boala Tay-Sachs, caracterizat prin deficiena -hexozaminidazei A (Hex-A). boala Sandhoff, caracterizat prin deficiena -hexozaminidasei A i B (Hex A i Hex B). Relaia dintre aceste boli este bazat pe compoziia subunitilor acestor enzime afectate.Hex-A, un heteropolimer, care const din 2 catene (codificate de cromozomul 15), o caten (codificat de cromozomul 5) i o protein activatoare.

Hex-B este un tetramer de -catene. Mutaiile la locusul d natere bolii Tay-Sachs. O variant poate aprea din mutaia locusului proteine activatoare; totui demonstreaz o activitate normal a Hex-A in vitro cu substrate cromogene. Mutaiile la locusul produc boala lui Sandhoff i afecteaz Hex-A i Hex-B, ambele din ele coninnd subunitatea .Tratamentul sfingolipidozelor este simptomatic i de susinere. De exemplu, la pacienii cu anemie datorat bolii lui Gaucher, trombocitopenia asociat cu hipersplenism este uurat cu splenectomie. Infuzia cu enzime potrivite din esut placentar purificat la pacienii cu boala lui Gaucher i boala lui Fabry redus acumulrile de glicolipide n circulaie i n ficat. Avansrile recente n clonare i amplificarea segmentelor DNA uman n plasmide bacteriene i izolarea ulterioar a produselor genetice a dus la obinerea enzimelor necesare pentru tratament.

Utilizarea eritrocitelor ca recipiente de enzime sunt cercetate pentru a minimaliza complicaiile imunologice. Expunerea eritrocitelor la condiii hipotonice n prezena enzimelor cauzeaz formarea porilor n membran, care permite schimbul rapid a enzimei cu coninutul celular.Restabilirea izotonicitii elibereaz membrana i sunt prinse cteva enzime. Alte enzime transportatoare sunt lipozomii.Tratamentul ideal pentru aceste dereglri va fi adiia sau nlocuirea materialului genetic ce codific produsele genice deficitare. Terapia de nlocuire cu o form polietilenic glicol-modificat a enzimelor absente, care au un timp de njumtire extins i o imunogenicitate redus pot furniza un acces promitor spre tratament. Patologia lipidelor E concludent o maladie rar, afeciunea Tangier,cauzat de insuficiena sau lipsa total de -LP (HDL) n snge i acumularea n esuturi a esterilor colesterolului. Sunt descrise peste 30 de cazuri, n care predomin absorbia intensiv a chilomicronilor saturai de esterii colesterolului, de macrofagele reticulului endotelial. Afeciunea este incurabil.Deficitul de sintez sau anomaliile apo A1 cauzeaz reducerea captrii colesterolului i deficitul esterificrii lui sub aciunea LCAT.n afeciunile respective se observ un risc crescut pentru ateroscleroza coronarian.Mai frecvent se ntlnete hipo- sau -lipoproteinemia, adic nu are loc sinteza LDL i a chilomicronilor de la natere, n consecin nu se absorb lipidele i vitaminele corespunztoare. Plasma conine puin colesterol, TAG, ceea ce provoac dereglri n sistemul nervos, aparatul vizual. Insuficiena enzimei LCAT cauzez creterea nivelului de colesterol, ateroscleroza infantil. Deficitul ereditar determin n consecin, imposibilitatea esterificrii colesterolului. Lipoproteinele au o structur modificat i transportul colesterolului prin intermediul HPL este diminuat. Afeciunile se manifest prin opacieri corneene i dezvoltarea precoce a aterosclerozei coronariene, iar insuficiena hidrolazei acide a esterilor colesterolului (maladia Wolman) duce la o afeciune grav, cu dereglri frecvente ale glandelor suprarenale, provocnd exitus.Hipercolesterinemia familial tip IIa e cauzat de insuficiena sau lipsa receptorilor activi la -LP. Mutaiile au loc la nivelul genei pentru receptorul LDL. Homozigoii nu le posed absolut i copiii mor de afeciuni ale vaselor coronariene n primul an de via. La heterozigoi sunt de 2 ori mai puini dect normal, ceea ce se soldeaz cu diferite forme de dereglri ale transferului -LP n celule. Tratamentul const n reducerea colesterolului seric, prin administrarea de inhibitori ai HMG-CoA reductazei, diminuarea aportului alimentar de colesterol i eliminarea altor factori de risc.Hipercolesterolemia familial tip IIb e caracterizat prin majorarea colesterolului seric (peste 6,3 mmol/L) i cu creterea coninutului TAG i VLDL. Deficitul genetic nu e definit.Tratamentul este acelai ca i la tipul IIa.Studiile ntreprinse n ultimii ani au stabilit modificri ale concentraiei lipidelor totale plasmatice sau unele fraciuni, dezechilibrarea raportului dintre diversele componente lipidice.Hiperlipidemiile primare sunt de natur genetic, iar cele secundare sunt determinate de diferite afeciuni renale, diabet, hipotireoz, intoxicaii de alcool.Hiperlipidemia alcoolic: se observ o lipidemie alimentar o dat cu consumul de alcool; e nsoit i de o secreie intens a pre--LP, de o hiperchilomicronemie i de un clirens lent al ambelor particule.Alcoolul amplific sinteza i secreia pre--lipoproteinelor determinate de valorile majorate ale NADH. Se formez la metabolizarea alcoolului sub aciunea alcool dehidrogenazei. NADH inhib oxidarea acizilor grai i amplific sinteza TAG i a pre--lipoproteinelor (VLDL). Alcoolul favorizez inducia enzimelor microzomale n ficat.Diabetul zaharat se manifest prin diminuarea lipoproteinlipazei celulare, iar nivelul mare de acizi grai amplific producerea de pre--LP. Raia tipic care provoac coninutul excesiv de grsimi, colesterol i cantiti mici de glucide provoac apariia hiperlipidemiei.Reglarea metabolismului lipidicStresul emoional negativ, inaniia, hipotermia, efortul muscular cauzeaz pierderea din greutate a organismului.Catecolaminele stimuleaz lipoliza prin mesagerul secund, activeaz lipaza hormono-dependent.Glucagonul are aciune asemntoare.

Reglarea sintezei i degradrii TAG n esutul adiposLa fel i hormonul de cretere, dar cu o faz mai tardiv (stimuleaz sinteza adenilat ciclazei de novo). Insulina posed efect contrar, activeaz fosfodiesteraza.Steroizii, tiroxina au efecte benefice insuficiena lor favorizeaz depozitarea de grsime. O serie de substane, medicamente poart denumirea de substane lipotrofe.Ficatul este un organ specific de sintez a fosfolipidelor plasmei.n lipsa cholinei sau a grupelor CH3, necesare pentru sinteza lor, diminueaz viteza de sintez a fosfolipidelor i, respectiv, viteza cu care acizii grai sun eliminai din ficat. n consecin, are loc depozitarea lipidelor n ficat.Orice substan donatoare de CH3 pentru sinteza cholinei este denumit lipotrop.Substanele ce achiziionez grupele CH3 din sinteza cholinei sunt capabile n anumite condiii s provoace distrofia gras a ficatului. Actualmente una din problemele cardinale ale medicinii este cea a obezitii.n sens biochimic este vorba de majorarea cantitii lipidelor neutre n organism.Cantitatea optim este determinat de mai muli factori de la cei genetici, pn la cei estetici.Surplusul de grsimi este caracteristic n special sexului frumos.

Metabolismul colesterolului Colesterolul este nu doar un component primordial al membranelor celulare i al lipoproteinelor plasmei sngelui, dar i un precursor al multiplelor steroizi biologici acizilor biliari, al diferitor hormoni steroizi.Colesterolul se conine numai n alimente de origine animal.Esterii lui sunt hidrolizai de colesterol esteraza pancreatic, apoi e absorbit n faza micelar, capacitatea de absorbie a colesterolului fiind limitat (300 mg). Aportul normal (800 mg sinteza endogen) compenseaz pierderea inevitabil prin eliminarea intestinal a acizilor biliari.Se sintetizeaz colesterolul din acetil-CoA care spre deosebire de sinteza AG, se unesc n molecul n alt mod.Reglarea biosintezei colesteroluluiReacia limit a biosintezei e formarea acidului mevalonic, catalizat de o enzim compus reglatoare hidroximetil-glutaril-CoA reductaza.Enzima este inhibat de mevalonat i de colesterol, se localizeaz n reticulul endoplasmatic i n form activ are stare nefosforilat n stare fosforilat a inactiv.Reglarea e dependent i de concentraia proteinei specifice ce transport colesterolul.

Reglarea biosintezei colesterolului este echilibrat de aportul alimentarSunt caracterizate 8 tipuri de apoproteine, care solubilizeaz intens lipidele hidrofobe, posed semnale care regleaz transferul lipidelor n esuturile specifice int i ieirea lor din ele.La fixarea lipoproteinelor plasmei, ce conin colesterol cu receptori corespunztori pe suprafaa celulelor, biosinteza colesterolului este inhibat.Viteza de sintez e dependent i de coninutul altor steroizi n esuturi. Hormonii de tipul insulinei i hormonii tiroidieni activez enzima HMG-CoA reductaza, iar glucagonul la animale are efect antagonist.Unele statine: simvastatina, lovastatina i mevastatina au o structur asemntoare cu HMG-CoA i sunt inhibitori reversibili ai HMG-CoA reductazei.Aceti compui micoreaz nivelul plasmatic al colesterolului. Coninutul colesterolului depinde de regimul alimentar. Acest colesterol alimentar frneaz sinteza reductazei n ficat i inactiveaz moleculele de enzim din esut.Celulele extrahepatice i ale intestinului recepioneaz colesterolul din serul sanguin. Sursa principal sunt lipoproteinele de densitate mic celulele nu-l sintetizeaz de novo.nglobarea colesterolului n celulele din lipoproteinele de densitate mic (LPDM-LDL) include urmtoarele etape.

n condiii fiziologice, mari cantiti de esteri ai colesterolului se acumuleaz n unele glande endocrine, unde servesc ca precursori ai hormonilor steroizi.Colesterolul liber se acumuleaz i n calculii biliari cota lui e de pn la 60-80% din ntreaga mas. Procesul depinde de starea bilei i de procesele inflamatorii din vezica biliar, ce duc la micorarea solubilitii lui.Solubilitatea colesterolului n bila care conine micele e dependent de srurile acizilor biliari i ai fosfolipidelor.Deficitul ereditar al colesterol-7 -hidroxilazei mpiedic sinteza acizilor biliari i determin creterea concentraiei de colesterol liber n componena bilei, ce va avea n consecin apariia precoce a litiazei biliare.

Eicosanoizii Prostaglandinele (PG)Toate deriv din acidul prostanoic i sunt AG nesaturai cu 20 atomi de carbon, dispui ntr-un inel ciclopentanic cu dou lanuri laterale: unul carboxilic i cellalt alchilic.Diversele molecule de PG se deosebesc ntre ele prin numrul i tipul funciilor oxigen i prin numrul de duble legturi att n lanurile laterale, ct i n inelul ciclopentanoic i n izomeria /.Toate PG sunt hidroxilate n poziia C15 i conin o dubl legtur trans la C13 C14.De la acizii grai C20 deriv i alte lipide active ca: endoperoxizii prostaglandinici, prostaciclina, tromboxanii (TX), leucotrienele (LT) toate denumite eicosanoizi, de la C20H42 eicosan.

Ciclooxigenaza este o hemoprotein, cu o activitate dubl, dioxigenazic (ncorporeaz O2 n substrat) i peroxidazic (descompune peroxidul).Secvena de aminoacizi omoloag cu COX1 (care se afl n rinichi, mucoasa gastric, endoteliul vascular) i COX2 (care apare ca rspuns la inflamaie) este aproape de 60%.Totui, n regiunea situsului activ omologia de aminoacizi este de aproape 90% i ambele izoforme conin un canal hidrofobic cu o ngustare lung.

O diferen unic a unui singur aminoacid n peretele canalului hidrofob (poziia 523) a COX1 i COX2 a fost utilizat pentru a obine inhibitori COX2 specifici.La poziia 523, COX1 are o izoleucin n timp ce COX2 are o valin care este mai mic printr-o singur grupare CH2. n COX1 voluminoasa izoleucin previne intrarea inhibitorilor selectivi a COX2.n tratamentul i monitorizarea durerii i inflamaiei produse de metaboliii acidului arahidonic, inhibitorii COX2 sunt pe larg utilizai. Aceti ageni sunt cunoscui ca droguri non-steroidice anti-inflamatoare (NSAID).Acetilsalicilatul (aspirina) este clasicul medicament anti-inflamator i analgezic.Aspirina este un inhibitor ireversibil a ambelor COX1 i COX2 prin acetilarea grupelor hidroxil a resturilor de serin localizate le situsul activ al enzimelor.Sunt NSAIDs nonaspirinice, majoritatea crora sun acizi organici (de ex. indometacina, ibuprofen) care sunt inhibitori a ambelor COX1 i COX2.

Acidul arahidonic i unii derivai ai eicosanoizilorAceti inhibitori formeaz o legtur H2 cu un rest de arginin la poziia 120 a ambelor COX1 i COX2 n canal i blocheaz intrarea acidului arahidonic.Din cauza neselectivitii acestora, aspirina i NSAID non aspirinice cauzeaz efecte adverse datorate inhibiiei enzimelor COX1.Efecte adverse includ dereglri gastro-intestinale, disfuncii renale i tendine de sngerri. Astfel inhibitorul selectiv sau preferenial a COX2 care reduce activitatea COX1 este valoros n tratamentul durerii i inflamaiei.Datorit diferenelor biochimice dintre COX1 i COX2, au fost obinute medicamente cu activitate inhibitorie a COX2, astfel ele fiind asociate cu o inciden joas a leziunilor gastro-intestinale.Aceste medicamente deseori posed gruptri funcionale: sulfonil, sulfone sau sulfonamide. Exemple de COX2 inhibitori sunt: celecoxib (derivat al sulfonamidei) i rofecoxib (derivat al metilsulfonilfenil).Deoarece oxidul nitric (NO) protejeaz mucoasa gastric, un NO legat la NSAID pot neutraliza efectele toxice gastrice datorate deficienei de prostaglandine.Astfel NO-NSAID sunt testate.Alte utilizri poteniale ale inhibitorilor COX (n particular inhibitorii COX2) pot include tratamentul bolii Alzheimer i cancerul de colon. n boala Alzheimer se crede c componenta inflamatore poate duce la depunerea proteinei -amyloid n plcile neuritice, n hipocamp i cortex.ntrebuinarea potenial a inhibitorilor COX2 n cancerul de colon apare din studiile cu animale experimentale n care activitatea COX2 este legat cu naintarea i supravieuirea adenomelor intestinale i tumorilor de colon.Reacia ciclooxigenazic este de asemenea inhibat de analogii acidului arahidonic cum ar fi acidul eicosatetranoic.PGH2 este convertit la prostaciclinele PGD2, PGE2 I PGF2 i tromboxanii A2 (TXA2) de ctre enzime specifice.PGA2 este obinut din PGE2 prin dehidratare.NAD(P)+ inhib conversia PGE2 n PGF2, n timp ce agenii reductori favorizeaz formarea sa.Totui formarea PGE2 este favorizat de glutation. Raportul NAD(P) redus la cel oxidat poate controla interconversia PGE2 i PGF2 i de asemenea primul pas n catabolismul acestora.Aceast constatare este important deoarece n multe esuturi PGE i PGF au efecte opuse.Biosinteza PG poate fi reglat de asemenea prin activarea formelor latente ale ciclooxigenazelor, promovate de catecolamine i serotonin.PG sintetizate difer de la esut la esut: n cadrul aceluiai esut diferite celule pot ceda produse cu aciuni antagoniste.De exemplu celulele parenchimale ale plmnilor pot produce TXA2, n timp ce celulele endoteliale vasculare ale plmnilor pot produce PGI2.Catabolismul prostanoidelor are loc n ntregul organism, dar plmnii pot ndeprta majoritatea PG din plasm n timpul unui singur ciclu circulator. n ciuda acestei rapide ndeprtri, PG au acces adecvat la organele int.Catabolismul ncepe cu oxidarea grupei alilice OH la C15 i reducerii legturii duble la 15.PGDH este localizat n citoplasm (plmni), necesit NAD i este specific pentru gruparea alcool a C15 (S).Aceste reacii sunt urmate de -oxidare, -oxidare a catenelor laterale de alchil i eliminarea produselor.Tromboxanii (TX) au fost pentru prima dat izolai din corpul uman i trombocitele cabaline (plachete).TXA2 este sintetizat de PGH2 de ctre sintaza tromboxanic microzomal.Sintaza tromboxanic este inhibat de derivaii imidazolului. TXA2 are o perioad de injumtire foarte scurt (t - 30 secunde la 37 C i pH 7,5) i sufer o hidroliz rapid, nonenzimatic la inactivul TXB2.Prostaciclina (PGI2) este un metabolit activ i instabil (t - 3 minute la 37 C i pH 7,5), format din PGH2 de ctre sintaza prostaciclinic i este convertit printr-o hidroliz nonenzimatic la forma inactiv. Proprietile biologice ale prostanoidelorO serie de efecte ale prostanoidelor sunt mediate prin intermedizul adenilat-ciclazelor sau prin mobilizarea Ca2+ intracelular.PG crete AMPc n adenohipofiz, corpus luteum, osul fetal, plachetele pulmonare i tiroid, ns descrete n esutul adipos.Tromboxanii blocheaz producerea de AMPc de ctre PG i mobilizeaz Ca2+ intracelular.

Doze joase de PGE1 la oameni tind s stimuleze lipoliza prin intermediul stimulrii eliberrii de catecolamine.PGE stimuleaz activitatea osteoclastelor cu mobilizarea de Ca2+ din os, un efect independent de acela al hormonilor paratiroidieni.Problemele n descrierea aciunilor primare a PG apar din frecventele efecte opuse i din dificultatea de a distinge aciunile fiziologice i farmacologice ale acestora.

n general PGE2 i PGF2 au efecte opuse asupra tonusului muchilor netezi, eliberarea mediatorilor cu hipersensibilitatze imediat i nivelurile nucleotidelor ciclice.Schimbrile n raportul [NAD]/[NADH] poate fi un factor crucial n controlul unui rspuns fiziologic dat.Proporiile relative ale TX i leukotrienilor, ca opuse la PGI, de asemenea apar s exercite o influen important n rspunsul fiziologic. La majoritatea speciilor de animale PGI2, PGEs i PGAs sunt vasodilatatoare, n timp ce TXA2 este vasoconstrictor.PGF2 i 15metilPGF2 sunt folosite pentru inducerea avorturilor din trimestrul mijlociu deoarece ei stimuleaz muscultura uterin.Cteva PG impiedic producerea HCl gastric, care are potenial terapeutic n tratamentul ulceraiilor gastrice i pot explica efectul aspirinei de a mri secreia HCl prin inhibiia sintezei de PG.

Actualmente un interes major reprezint efectul prostanoidelor asupra plachetelor.TXA2 sintetizat n plachete induce agregarea plachetelor, n timp ce PGI2 generat n peretele vaselor inhib agregarea plachetelor.Efectul net este efectul antiplachetar care poate fi benefic la pacienii cu complicaii trombotice (de ex. infarctul miocardic). Incidena joas a trombozei coronariene la eschimoii din Groenlanda a cror diet este complet derivat din surse marine, bogate n acizi grai -3 este atribuit efectelor antiplachetare.Aceast diet este de asemenea asociat cu niveluri joase ale colesterolului din ser i triacilglicerolului dect n dietele tipice din vest. Leukotrienele Leukotrienele (LT) sunt mai des ntlnite n leucocite, celulele mastoidiene, plachete i esuturile vasculare a plmnilor i inimii.Sunt formate mai ales din acid arahidonic, dar pot fi derivate din acizii eicosatrienoic i eicosapentanoic. Numele de leukotriene deriv de la descoperirea lor n leucocite i de la structura de trien conjugat pe care o conin.

LT se produc n calea 5-lipooxigenazic. Sinteza lor ncepe cu acidul arahidonic obinut din clivajul membranelor fosfolipidelor datorit aciunii fosfolipazei A2.Acidul arahidonic este convertit ntr-o secven catalitic de ctre complexul 5-lipooxigenazic i proteina sa activatoare n acidul 5-hidroperoxieicosatetraenoic (5-HPETE) i apoi n leukotriena A4 (acidul 5,6-oxido-7,9-trans-11,14-cis-eicosatetraenoic).

Leukotriena A4 (LTA4) este transformat de ctre hidroliza LTA4 n acidul 5,12-dihidroxi-eicosatetranoic (leukotriena B4, LTB4) sau ntr-un derivat al glutationului de ctre leukotriena C4 sintaza (de asemenea cunoscut i ca glutation S-transferaza.Leucotrienele cisteinil LTC4, LTD4 i LTE4 sunt mediatori puternici ai inflamaiei i cauzeaz permeabilitate microvascular, chemotaxis (n particular eozinofilele), hipersecreia de mucus i stimularea neuronal. Rolul potenial al LTC4 n calitate de neuromesager sau modulator a fost folosit la un copil cu deficien de LTC4sintaz.Caracteristicile clinice includ hipotonie muscular, retard psihomotor, microcefalie i sfrit letal.n esutul pulmonar celulele mastoidiene, eozinofilele i macrofagele alveolare posed activiti enzimatice de a sintetiza leukotrienele cisteinil i a cauza, n plus la aciunile biologice menionate mai sus, constricia i proliferarea muchilor netezi bronhiali. Astfel leukotrienele cisteinil sunt mediatori importani a reaciilor inflamatoare mediate imunologic a anafilaxiei i sunt constituienii substanelor originale numite substane ncet reacionante a anafilaxiei (SRS-A).Ele sunt de cteva ori mai puternice dect histamina n constricia cilor respiratorii i susine formarea edemului tisular.Efectul proinflamator al LTE4 este mai mic dect acel al LTC4 i LTD4; este excretat n urin i este utilizat ca marker a producerii leukotrienelor. Agenii antileukotrienici, care pot fi utilizai n tratamentul alergiei i astmei indus prin exerciiu i a rinitei alergice, inhib 5-lipooxigenaza sau legarea proteinei activatoare cu 5-lipooxigenaza sau antagonitii receptorilor leukotrienici la celula int (de exemplu celulele epiteliale ale cilor respiratorii).Medicamentele tradiionale utilizate pentru tratamentul astmei includ: inhalarea corticosteroizilor, 2-agoniti i teofilinele.Antagonitii receptorilor leukotrienelor sunt activi oral i sunt o nou clas de ageni terapeutici antiastmatici (zafirlukast i montelukast).