of 54 /54
METABOLISMUL PROTEIC PROTEINE sunt componente ale materiei vii cu rol major ca suport material al proceselor biologice. Proteinele celulare sunt supuse unui proces permanent de uzură, reînnoindu-se permanent. Timpul de înjumătăţire este diferit: proteinele hepatice de 5 - 6 zile, enzimele hepatice de ore, minute. Refacerea se face prin aport proteic alimentar şi transfer intertisular. Necesarul zilnic de proteine este de: copil 2 - 3 g / kg / zi; adult 0,60g / kg corp / zi Calitativ peste 2/3 din proteinele alimentare trebuie să aibă valoare biologică mare (animale) să conţină aa. esenţiali în proporţie avantajoasă sintezei proprii de proteine, restul sunt de origine vegetală. La nivelul tubului digestiv, proteinele alimentare sunt degradate hidrolitic sub acţiunea enzimelor proteice din sucul gastric, pancreatic şi intestinal. Sunt enzime: endopeptidaze şi exopeptidaze .Majoritatea enzimelor sunt secretate ca proenzime. Principalele enzime proteolitice: 1. Pepsina gastrică:este secretată sub formă inactivă de pepsinogen la nivelul celulelor principale ale glandelor fungice; scindarea pepsinei din pepsinogen se face sub acţiunea HCl şI apoi autocatalitic sub acţiunea pepsinei deja formată; se cunosc 3 grupe mari de pepsinogen (PG I, PG II, PG III);există mai multe tipuri de pepsine (endopeptidaze) ce sunt active la pH acid (1 - 4 ); pH- ul alcalin (6,5) din sucul duodenal o inactivează; Secreţia de pepsinogen este stimulată de: HCl din sucul gastric; gastrină; histamină, şi este inhibată de: anticolinergice; vagotomie; prostaglandine (PGA1, E1, E2).

42637397 Metabolismul Proteic

Embed Size (px)

Text of 42637397 Metabolismul Proteic

METABOLISMUL PROTEICPROTEINE sunt componente ale materiei vii cu rol major ca suport material al proceselor biologice. Proteinele celulare sunt supuse unui proces permanent de uzur, rennoindu-se permanent. Timpul de njumtire este diferit: proteinele hepatice de 5 - 6 zile, enzimele hepatice de ore, minute. Refacerea se face prin aport proteic alimentar i transfer intertisular. Necesarul zilnic de proteine este de: copil 2 - 3 g / kg / zi; adult 0,60g / kg corp / zi Calitativ peste 2/3 din proteinele alimentare trebuie s aib valoare biologic mare (animale) s conin aa. eseniali n proporie avantajoas sintezei proprii de proteine, restul sunt de origine vegetal. La nivelul tubului digestiv, proteinele alimentare sunt degradate hidrolitic sub aciunea enzimelor proteice din sucul gastric, pancreatic i intestinal. Sunt enzime: endopeptidaze i exopeptidaze .Majoritatea enzimelor sunt secretate ca proenzime. Principalele enzime proteolitice: 1. Pepsina gastric:este secretat sub form inactiv de pepsinogen la nivelul celulelor principale ale glandelor fungice; scindarea pepsinei din pepsinogen se face sub aciunea HCl I apoi autocatalitic sub aciunea pepsinei deja format; se cunosc 3 grupe mari de pepsinogen (PG I, PG II, PG III);exist mai multe tipuri de pepsine (endopeptidaze) ce sunt active la pH acid (1 - 4 ); pH- ul alcalin (6,5) din sucul duodenal o inactiveaz; Secreia de pepsinogen este stimulat de: HCl din sucul gastric; gastrin; histamin, i este inhibat de: anticolinergice; vagotomie; prostaglandine (PGA1, E1, E2). Sub aciunea ei se obin polipeptide sau oligopeptide (nu aa.). 2. Labfermentul (renina gastric);activ la un pH uor acid (4,5 - 5,5); transform cazeinogenul i n cazein insolubil n prezena Ca+2 3. Tripsina (endopeptidoza); se secret ca tripsinogen, activarea proenzimei are loc la contactul sucului pancreatic cu mucoasa duodenal sub aciunea enterokinazei; acioneaz n mediul alcalin (pH 7 - 9) atacnd moleculele proteice la oligoelemente. 4. Chimotripsina - endopeptidaza:secretat ca chimotripsinogen; se activeaz sub aciunea tripsinei n mediu alcalin (pH 8); acioneaz asupra legturilor peptidice ale aa. aromatici i hidrofobi (tirozin, fenilanin).

5. Elastaza - endopeptidaz: se secret ca form inactiv de proelastaz; este activat n duoden de ctre tripsin i enterokinaz; activ n mediu alcalin; hidrolizeaz legturile peptidice n care sunt implicai aa. mici (glicin, alanin, serin); poate crete n sarcin, afeciuni cardio-vasculare, diabet zaharat. 6. Carboxipeptidaza A i B (exopeptidoz): se secret ca procarboxipeptidoz; este activat de pepsin; completeaz aciunea chimotripsinei. Enzimele proteolitice din intestin sunt localizate la nivelul "marginii n perie" a celulelor mucoasei intestinului subire, ajungnd n intestin prin descuamarea celulelor i acioneaz asupra oligopeptidelor transformndu-le n aa. Enzimele din sucul intestinal sunt: enterokinaza tripsinogen tripsin aminopeptidoz polipeptide oligopeptide, aa. depeptidoze dipeptide aa. nucleaze acizi nucleici pentoze: baze purinice i baze pirimidinice. Inhibitorii plasmatici ai proteazelor = serpine; alctuiesc 20% din globulinele plasmatice 1. 1 antitripsina 190-350mg/dl Inhib activitatea proteolitic a : tripsinei , kimotripsinei, elastazei kalicreinei , colagenazei, plasminei, trombinei , factorilor 10 i11 ai coagularii, reninei, elastazei leucocitare. 40% se gsete n plasm, restul n secreii i lichide biologice: pleural, amniotic ,sinovial, LCR , bil, trombocite, macrofage alveolare, neutrofile, limfocite, mastocite.. Sinteza are loc n ficat i/ sau macrofage. Specificaia de inhibiie depinde de aa din centrul activ ( nlocuirea centrului activ, metionina cu arginin i schimb funcia devenind inhibitor al trombinei i AT3) Aproximativ 2% din cazurile cu emfizem pulmonar sunt asociate cu deficit homozigot de 1 antitripsin care permite aciunea elastazei granulocitare asupra pereilor alveolari . La 4,5% din cei cu deficit de alfa1 AT apare PR(poliartrit reumatoid) sau diverse afeciuni dermatologice ( urticarie cronic, psoriazis) sau renale. n anumite situaii ca: traumatisme mari, insuficient respiratorie cronic, hemodializ cronic, gamopatii monoclonale, CI VD poate aprea un deficit de alfa1AT circulante. ocul septic prin activarea masiv a neutrofilelor determin eliberarea de cantiti mari de elastaz care inactiveaz serpinele plasmatice.

Alfa 1 AT creste n inflamaii acute( proteine de faz acut ), infecii virale i bacteriene, IMA, HVA,HC. Alfa 1AT are i rol imunomodulator asupra limfocitului T helper si/ sau T supresor. 2. Alfa 2 macroglobulina 200-400mg/dl Funcie de inhibiie a: enzimele coagulrii: plasmina , trombina ,kalicreina, i a proteazelor neutre, ca: elastaze, colagenaze leucocitare, catepsina G Sinteza are loc n ficat , monocipte, limfocite, CE ,fibroblaste Actiune: transportul unor ioni ( Zn) si hormoni ( insulin). Deficitul genetic total este incompatibil cu viaa, cel parial heterozigot se manifest prin tulburri de coagulare. .Scade n : pancreatite acute, septicemii, CIVD. Crete n :DZ, sindrom nefrotic (SN, sintez crescut datorit pierderilor ), HC(hepatit cronic), HVA(hepatit viral acut), procese inflamatorii reumatismale. 3.Alfa 2 antiplasmina este o glicoprotein ce inactiveaz aproape instantaneu plasmina.Inhib i kalicreina ,factorul 11, trombina , factor 10 i 9. Este singurul inhibitor al proteazelor care se fixeaz pe reeaua de fibrin inactivnd plasmina prin activarea plasminogenului absorbit pe fibrin. Scade n: insuficiena hepatic, CIVD, terapia fibrinolitic, leucemii acute promielocitare ( este degradat de proteazele eliberate din leucocite) Crete n :reaciile de faz acut post operator si din IMA(infarct) Defectul genetic = boala Miyasoto ce evolueaz cu sindrom hemoragipar n doi timpi. Absorbia aminoacizilor(aa) Are loc n intestinul subire i sunt transportai prin sngele portal la ficat; o parte din aa. sunt folosii de ficat la sinteza proteinelor proprii i a proteinelor serice; restul de aa. este pus la dispoziia esuturilor; aa. n forma L - levogiri - se absorb foarte repede prin cuplare cu o protein transportator proces favorizat de concentraiile crescute de Na ++ aa. n forma D - dextrogiri trec prin difuziune pasiv; bazele purinice i pirimidinice sunt absorbite prin transport activ; absoria aa. se poate face i pe cale limfatic ocolind ficatul; la sugari se face prin pinocitoz - permite transportul Ig din laptele matern; 15 % din proteinele ingerate ajung n intestinul gros.

Fondul comun de aa. cuprinde totalitatea aa. liberi existeni la un moment dat n lichidele organismelor provenii din: proteinele alimentare; din hidroliza proteinelor tisulare; din sinteza endogen, din compui neproteici. Din acest fond organismul i extrage pentru fiecare celul sau esut, tipul sau cantitatea necesar sintezei proteice, lipidice, glucidice. Exist 10 aa. numii "eseniali" pentru care organismul nu poate sintetiza scheletul atomului de carbon. Provin doar din alimente. Sunt: valina, leucina, izoleucina, lizina, metionina, treonina, fenilalanina, triptofanul, histidina si arginina. Exist i aa "neeseniali" ca glicin, alanin, serin, cistein, prolin, acid glutanic, acid aspartic, asparagin, glutamin, necesarul lor fiind mai mare dect sinteza. Sinteza proteinelor are loc n ficat, SRH, mucoas intestinal, esut conjunctiv, etc. Ficatul cu rol predominant n proteogenez are rol i de stocare de proteine pentru nevoi energetice i particip la: hidroliza lanurilor peptidice; transaminare, decarboxilare, catabolizare pn la formarea de uree i acid uric. Participarea hormonilor este diferit. Astfel: STH, insulina, estrogenii i androgenii au efect anabolizant: - stimuleaz sinteza proteic; - diminu formarea ureei; - bilan azotat pozitiv. hormonii tiroidieni, glucocorticoizii, glucogonul produc: - bilan azotat negativ; - accelerarea catabolismului; - slbirea i topirea masei musculare; - scderea capacitii de aprare imunitar. Funciile proteinelor structural = organe, esuturi, celule, organite intracitoplasmatice; de transformare a energiei chimice n contracie muscular prin proteinele contratile; transport prin proteinele plasmatice; - nespecifice prin albumin; - specifice: haptoglobin, transferin, transcobalamin, transcortin; imunitar - intr n structura componentelor cu rol n aprarea nespecific umoral: complement; Protein. C reactiv,

properdina, i specific umoral: Ig, interleukine, interferon, limfokine. enzimatic prin 1 antichimotripsin, AT III, ceruloplasmin, 2 macro globulina, 1 antitripsina; de transport a lipidelor - L.P, vitamine, hormoni, medicamente (sulfamide, penicilin, glicozizi digitalici ) , intr n structura hormonilor peptidici; intr n structura factorilor coagulrii i ai fibrinolizei; particip la echilibrul acido-bazic prin sistemele tampon protein acid/proteinat bazic; menine presiunea coloid-osmotic prin proprietile coloidale ale proteinelor - 1 g de albumin poate reine 18 cc. ap ( perfuzii cu soluie de albumin n SN i IH ) asigur meninerea T.A. prin proprietile hidrofile ale proteinelor i prin participarea hipertensinogenului o alfa 2 globulin; funcie de transport a substanelor insolubile n plasm: acizi grai, bilirubin indirect, hormoni liposolubili; au rol n gluconeogenez i lipidosintez; nutritiv. Electroforeza evideniaz 5 benzi majore 1. Albumina ,prima band 60% ( 3,5 5 g/dl ) 2. Fraciunea alfa1 globulinic 4%(0,2 0,4 g/dl ),; conine: eritropoetin, alfa1 antitripsin, alfa1lipoprotein, alfa1acid glicoprotein 3 Fraciunea alfa2 globulinic 6% (0,5-0,9 g/dl); conine: haptoglobina , celuloplasmina, alfa2 macroglobulina, kininogenul, angiotensinogen 4 Beta globulinele 12%( 0,6-1,2 g/dl); conin transferina, beta lipoproteine, plasminogen, complement, hemopexina 5, Gamaglobulinele 18%:Ig G, A;M, D, E 0,8-15 g/dl Proteinele de faz acut Termen introdus n 1930 cnd a fost identificat proteina C reactiv CRP. Se izoleaz prin tehnici de imunoprecipitare . Cresc n ser n cazul unor distrucii tisulare asociate cu inflamaii acute sau cronice. Viteza de sintez ( hepatic ) i secreia este sub influena unor : citokine, prostaglandine, fraciuni de complement, specii reactive de oxigen. O inflamaie acut se caracterizeaz prin : VSH crescut reactie de flocurare a proteinelor pozitive

sinteza proteinelor de faz acut modificri ale leucogramei leucocitoz cu neutrofilie Clasificare: Proteine pozitive de faz acut- cresc n inflamaie: alfa1 glicoproteina ( orosomucoid ), alfa1 proteaz inhibitor (alfa1antitripsina ), alfa1 antikimotripsina, ceruloplasmina, haptoglobina, proteinaC reactiv, fibrinogen, proteina amiloid A, complementul Proteine negative de faz acut, scad n inflamaie: albumina, ,prealbumina, transferina ,apo LP A1, orticosteroid Binding globulineFunctie:

formeaz complexe proteine liganzi care sunt ndeprtate de ctre celulele reticului endotelial inactivarea proteazelor i neutralizeaz toxicele Sunt reglate de interleukina 6 1. Proteina C reactiv < 0,5 mg/dl In prezena Ca precipit cu polizaharidul C al pneumococului. Se identific prin metode radioimunologice. Se leag de proteinele din peretele bacteriilor , fungilor si protozoarelor unde interacioneaz cu FL ( lecitina ) i sfingomielina din membrane celulare. Dup legare de o membran activeaz sistemul complement pe calea clasic cu eliberarea unor peptide active i liza celulei prin alterarea membranei. Are rol de opsonin i agent citolitic Funcii : contribuie la CL-ul proteinelor i al unor substane cu rol toxic ( fragmente bacteriene sau produi de dereglare tisular ) interacioneaz cu receptorul Fc din monocite i limfocite inhib agregarea plachetar i eliberarea de mediatori induc proliferarea de LT supresoare care blocheaz sinteza de Ac. Crete foarte rapid n inflamaii, n 12-24 de ore i sinteza este rapid blocat dup inactivarea stimulului inflamator. Este deci un marKer de monitorizare . Situaii n care determinarea ei este foarte util: dac crete dup operaie n primele 14 zile se poate presupune o infecie post operatorie. la nou nscut este util pentru urmrirea recidivelor septicemice sau meningiale.

la cei cu tratament imunosupresor , leucemici ajut la identificarea celor cu infecii. la cei cu LED creterea ei indic o infecie intercurent. RAA , PR, boala Crohn, artrita cronic juvenil SA , sindrom Reiter , vasculite sistemice, cutanate rectocolita hemoragic

2.Fibrinogenul 200-400 mg/ dl, factorul 1 al coagulri, este o glicoprotein, sintetizat n ficat i megacariocitul trombocitar Crete n inflamaii peste 600-700 mg/dl Hiperfibrinogenemia apare n : afeciuni cardiace: coronarite, infarct boli de colagen afeciuni hepatice prin hiperreactivitate mezenchimal stri de hipercoagulabilitate Hipofirinogenemia apare n : hepatopatii acute ,intoxicaii,defect geneticafibrinogenemia ereditar,consum exagerat n CIVD 3.Haptoglobina 0,30-1,80 g/l= alfa 2 globulina Crete n inflamaii moderate de dou trei ori ,n coronaritele silenioase crete progresiv de la 1,8-3 i scade n anemiile hemolitice 4.Ceruloplasmina 25-43 mg/dl Este o cupru protein , inactiveaz catecolaminele i transport cupru Migreaz electroforetic cu alfa 2 globulinele. Boala Wilson = boal ereditar rar cu tulburri n metabolismul cuprului care se depune n ficat i creier. Se manifest la homozigoi, se transmite autosomal recesiv, are gena pe cromozomul 3. Mecanism patogenetic : insuficiena transportului hepatic cu eliminare redus prin bil crete absorbia intestinal a cuprului depozite de cupru n ficat, creier, cornee, rinichi. excreie urinar crescut Clinic :

- afectare hepatic: hepatit cronic cu splenomegalie si hipersplenism pn la ciroz cu ascit i edeme - tulburri neurologice: tremurturi, micri coreoatetozice , rigiditate muscular, dizartrie, tulburri de personalitate - anemie hemolitic prin depunere de cupru n eritrocite - afectare renal cu leziuni tubulare Semn patognomonic este inelul Kayser Fleisher = depunere de cupru n membrana Descemet. Se evideniaz la periferia corneei ca un inel brun verzui. Diagnosticul se pune prin triada : ciroz , semne neurologice, inel K-F Paraclinic : - scade cupremia sub 70g/ dl - scade mult ceruloplasmina sub 15 mg/ dl Celuloplasmina mai scade n : SN i tratamentul cu L-asparaginaz la leucemici 4. alfa 1 glicoproteina acid 44-140 mg/dl, orosomucoid Este sintetizat n ficat. Se deceleaz in ser, plasm, urin, LCR, pleur, lichid sinovial. Funcii: - particip ca i transcortina la transportul corticosteroizilor i progesteronului. - alturi de transcobalomin leag si transport B12 - este imunoregulator al maturrii limfocitelor - are mare specificitate pentru procesul inflamator. Crete la 3-5 zile de la debutul procesului i se normalizeaz n 2-3 sptmni. Este util n monitorizarea: - unui proces inflamator - al terapiei unui proces cronic degenerativ, pneumopatii cronice, G.N.C, boal de iradiere , PR, infarct miocardic, hemodializ cronic , tumori maligne. Scade n: malnutriie, hepatite cronice, ciroze,SN ( se pierde urinar ) 6. Proteina seric A a amiloidului Sintetizat n :ficat , fibroplaste, plasmocite , neutrofile . Suprim rspunsul de sintez al Ac prin alterarea interaciunii limfocit Tmacrofag. Crete n amiloidoze secundare, inflamaii acute, PR,LED, mielom multiplu, limfoame, cc pulmonar. Scade dup chimioterapie. 7.Transferina 200-400mg/ dl = siderofilina Sintep hepatic , G M 90000D, reprezint 50% din globulinele plasmatice.

Funcii: - transport Fe din intestin la ficat, splin, muchi, mduv ( sintez Hb, mioglobina) - leag Fe liber din circulaie - efect bacteriostatic. Atransferinemia congenital anemie hipocrom microcitar ( 0- 40mg/dl) Este util n diagnosticul diferenial al anemiilor hipocrome microcitare astfel: - anemie feripriv- sideremie sczut cu transferin normal - anemii sideroacrestice din procese cronice infecioase, afeciuni maligne, TBC, inflamaii cronice, I.H, IR scad ambele - anemii hemolitice din talasemie i anemia falciform, sideremia crete i transferinemia scade. n SN scade prin pierderi glomerulare, n HVA crete dar scade n HC. n LCR scade n: leuconevraxit, paralizii progresive, meningit TBC, tumori cerebrale. Crete n epilesie MARKERI TUMORALI Sunt Ag de suprafa ale celulelor tumorale. Clasificare: antigene tumorale specifice produse numai de celule tumorale, nu au fost identificate. antigene asociate tumorilor produse de: - celule tumorale - celule normale - celule fetale au fost identificate. Imunizarea cu linii celulare tumorale a dus la obinerea anticorpilor monoclonali cu specificitate pentru antigenii asociai tumorilor. 1. Alfa fetoproteina 5-10 ng/ ml Caracteristici: - glicoproteina seric cu GM 75000 daltoni - protein oncofetal sau carcinoembrionar - este sintetizat n ficat n perioada intrauterin, n membranele sacului vitelin i mucoasa gastro-intestinal - concentraiile n serul matern sunt maxime n sptmna 28- 32 de gestaie ( 500 ng/ ml) - la adultul sntos 5- 10 ng/ml Funcii:

- coloidosmotic- nlocuiete albumina ce apare mai trziu - transport ( hormoni ) n viaa intrauterin - imunoreglatoare, acioneaz pe celule T supresoare pe care le activeaz , reducnd fenomenul de agresiune gref contra gazd - n diagnosticul , prognosticul i / sau monitorizarea unor boli. Testele imunoenzimatice (ELISA ) i radioimunologice ( RIA ) permit evidenierea unor valori serice mici ( 1- 10 ng/ ml ) Utilitate clinic: gravidele cu valori peste 600 ng/ ml au risc de natere a unui copil cu malformaie ca : spina bifid, anencefalie, meningomieloz, atrezie esofagian, nefroz congenital peste 90% din cancerul hepatic primitiv prezint valori ntre 20-100 ng/ml metastazele hepatice prezint valori> 20 ng/ ml valori peste 150 ng/ ml pledeaz mai mult pentru hepatocarcinomul primitiv teratoame maligne sau teratocorcinoame afeciuni netumorale ca: - fibroza chistic pancreatico pulmonare - sindrom Down - regenerarea hepatic dup HVA sau C 2. Antigenul carcinoembrionar ( 0-10 ng/ ml ) Caracteristici : Ag de natur glicoproteic cu GM 200000D, este sintetizat de celulele tubului digestiv embrionar i fetal ntre lunile 2-6 de gestaie, numai de celulele de origine endodermal. Valori peste 20 ng/ ml cu prognogtic malign. Funcii: recunoatere i asociere a celulelor care prin difereniere formeaz celulele tubului digestiv n meninerea vitalitii celulelor incomplet difereniate dispare n viaa adult se produce permanent datorit diferenierii incomplete a celulelor tumorale. Rol n patologie: rol n chirurgia tumorilor digestive mai ales a celor colorectale astfel c determinarea anigenului carcinoembrionar la una dou luni post operator permite diagnosticul recidivelor n primii doi ani de la intervenie.

Este semnificativ creterea cu 5ng/ml peste valoarea imediat post operatorie. Valori peste 40ng/ml apar n: carcinoame pancreatice, cc gastrice, cc cavitatea bucal, cc esofagului, cc intestinului subire Crete n 73 % din carcinoamele pulmonare :90% n cancerul cu celule scuamoase,85% n adenocarcinoam,88% n carcinomul cu celule mici, 69% n carcinomul cu celule mari Crete n cancerul mamar i crete n peste 50% din carcinomul vezicii urinare . n tratamentul radioterapic crete iniial i scade dup radioterapie. Anticorpii monoclonali antiantigen carcinoembrionar marcai radioactiv permit detectatea tumorii preoperator i a metastazelor. Ali markeri tumorali 1.MCA- mucin like-carcinoma antigen. - crete n cancerul mamar - este util n determinarea recidivelor i monitorizarea terapiei 2,Tiroglobulina - prohormon din sinteza tiroxinei i a triiodotironinei - crete n carcinomul tiroidian folicular metastazat n plmni. 3, Gonadotropina corionic - hormon glicoproteic - secretat de celulele sinciiale trofoblastice ale placentei - crete n coriocarcinoame, mola hidatiform i teratocarcinom 4, Gamaseminoprotein - protein secretat de prostat - crete n cancerul de prostat cu valori de 10 ori mai mari dect fosfataza acid prostatic 5, Gamaglutamil transferaz, fosfataza acid glicosil transferaz Imunglobulinele Sunt glicoproteine prezente n spaiile intra i extra vasculare i secreii Au funcii de aprare fiind implicate n : legarea specific a Ag ( proteine non self ) activarea complementului rspunsul inflamator modularea rspunsului imun clearnce- ul antigenic, fenomen de distrucie a antigenului prin blocarea lui n complexe imune.

Fab N Structura unei imunoglobuline: dou lanuri uoare identice de polipeptide i N dou lanuri grele legate ntre ele prin puni disfuldice Structura: - dou lanuri grele H C - dou lanuri uoare L de dou tipuri: Kappa i Lambda C - prezint la un capt 2 situsuri de legare a Ag ( Fab) C Fc - la cellalt capt prezint Fc cu funcii C biologice diverse ca : activarea Lan greu complementului , ataarea la suprafaa celulelor, pasaj transplacentar. Lanurile grele sunt de 5 tipuri:Y pentru Ig G; pentru IgA; pentru IgM; pentru IgD; pentru IgE N Sunt descrise cinci grupe de Ig. N Lan uor a) Ig G : reprezint 75% din Ig serice,valori ntre 800-1200 mg/ dl sau 90Fab 250 mg/ dl,sunt patru subclase Funcii: - de blocare a antigenului ( opsonizare ) - antitoxic - antiviral - unit cu Ag interacioneaz cu receptorul Fc al neutrofilului - activeaz calea clasic a complementului , - trece cu poriunea Fc prin placent asigurnd imunitatea umoral a nou nscutului. b) Ig A reprezint 15 % din imunglobulinele serice ,valori de 115- 300mg/ dl sau 70- 210 UI/ml, are dou subclase ,se gsete predominant n secreiile nazale, intestinale, bronhice, saliv, lacrimi, colostru, asigurnd imunitatea local i protecia mucoasei gastro-intestinale a nou nscutului. c) Ig M reprezint 7% din Ig serice, valori 60-230mg/ dl sau 75- 290 UI/ ml, este Ig cea mai eficient n activarea complementului i medierea lizei celulare. Este produs naintea Ig G n rspunsul imun fiind eficient n medierea rspunsului primar antimicrobian. Este prima imunglobulin sintetizat de ft. anticorpi din clasa Ig M : - aglutinine izogrup sanguin ABO - anticorpii antigenului O al enterobacteriaceelor - factorul reumatoid

d) IgD, concentraii 0,3- 30mg/ dl sau 1-200UI, peste 50% se ataeaz la suprafaa membranei limfocitului B ca receptor pentru Ag, Ig D liber provine fie prin desfacerea de la suprafaa celulelor sau sunt sintetizate de plasmocite. e) Ig E , sub 1 mg/dl - au rol n medierea reaciilor de hipersensibilizare si anafilaxie - ader la suprafaa mastocitului si bazofilului prin Fc - la combinare cu alergenul produce : - degranularea mastocitului - eliberarea histaminei i altor mediatori ai inflamaiei - au rol protectiv n infeciile cu helmini. Carena de proteine apare n urmtoarele situaii: aport alimentar insuficient: lips de proteine; structuri esofagiene; vrsturi; anorexie mental. malabsorbie intestinal: afeciuni gastro-intestinale; afeciuni pancreatice. deficit n sinteza unor proteine - afeciuni hepatice; pierderi mari de proteine: S.N., arsuri, fistule, supuraii, enteropatie exudativ. distrucii proteice: febr prelungit; necroze tisulare; neoplazii. necesiti crescute de proteine: cretere, graviditate; hipertiroidism. caren proteic iatrogen dup citostatice. Proteinele scad n ficat, musculatur, ganglioni limfatici, esut conjunctiv i rmn nemodificai n esuturile vitale. Carena ndelungat de proteine poate duce la: edem prin scderea proteinelor plasmatice; scderea troficitii pielii i fanerelor; vindecarea cu dificultate a plgilor; ncetinirea formrii colusului; scderea rezistenei la infecii; anemie - deficit proteic i de Fe; tulburri gastro-intestinale - edem al peretelui intestinal i scderea sintezei de enzime proteolitice.

Fiziopatologia aminoacizilor (aa)

Aminoacizii sunt constitueni fundamentali ai proteinelor. Toate polipeptidele i proteinele sunt polimeri din 20 de aa. ;10 sunt eseniali , nu pot fi sintetizai de organism, restul sunt endogeni. Pe lng rolul structural aa ca : glicine, glutamat, acizi aminobutirici sunt neurotransmitori alii ca : fenilalanina, tirozina, triptofanul, glicina sunt precursorii hormonilor, coenzimelor, pigmenilor, purinelor sau pirimidinelor. Fiecare aa are o cale unic de degradare prin care componentele de azot i carbon sunt folosite pentru sintetizarea altor aa, carbohidrai i lipide. Nivelul plasmatic normal este de 4-6 mg/dl exprimat ca azot aminoacidic. Eliminarea variaz ntre 100-500 mg/24 h. Tulburrile de metabolism ale aa sunt primare i secundare. Tulburrile primare sunt motenite i privesc dou aspecte : tulburarea metabolismului tulburarea transportului transmembranar Aceste tulburri se definesc n funcie de componentele care se acumuleaz n cea mai mare concentraie n snge (emii) sau urin (urii). Tulburrile motenite ale metabolismului aa I. Hiperfenilalaninemiile, sunt 5 forme, rezult din alterarea conversiei fenilalaninei la tirozin Fenilcetonuria este cea mai frecvent i se caracterizeaz prin concentraii mari de fenilalanin n snge i concentraii mari de fenilalanin i produi secundari (fenilpiruvatul, fenilacetatul, fenillactatul, fenilacetilglutamina) n urin, retardri mentale severe. Este o boala ereditar rezultat dintr-o activitate redus a fenilalaninhidroxilazei, apare cu o inciden de 1:10000 nateri, mai frecvent la albi i orientali. Concentraiile plasmatice de fenilalanin pot depi 20 mg/dl Scade concentraia plasmatic a altor aa prin inhibiia absorbiei gastrointestinale sau alterarea reabsorbiei tubulare renale datorit excesului de fenilalanin Deteriorarea creierului urmare acumulrii fenilalaninei se datoreaz : inhibiiei de transport a altor aa necesari sintezei proteinelor scderea formrii poliribozomilor sintez redus de mielin formare neadecvat de norepinefrin i serotonin

Hipopigmentaia pielii i a prului se datoreaz faptului c fenilalanina inhib competitiv tirozinoza enzim cheie n sinteza melaninei, ct i unei disponibiliti reduse a precursorului melaninei- tirozina. Clinic : la natere aspect normal se dezvolt ncet retardare mental, hipereactivitate, crize comiiale - oligofrenia fenilpiruvic anomalii EEg, miros de oarece al pielii, prului i urinii (fenilacetatului) hipopigmentare i eczeme Paraclinic : concentraii mari de fenilalanin apar dup ziua a 4-a de la natere Tratamentul cu diet clasic (combinaie de aa artificiali i fenilalanin redus) trebuie nceput n prima lun de via i s dureze cel puin 8 ani. II. Homocistinuriile sunt 7 tulburri distincte biochimice i chimice, caracterizate prin concentraie crescut de sulf i prezena de homocisteine n snge i urin Se datoreaz activitii reduse a cistation - sintetaz, enzim a transsulfurrii prin care metionina cistein i conversiei diminuat a hormocisteinei n metionin1.

Deficiena

de

cistation

sintetaza creterea concentraiei de metionin i homocistein; scderea concentraiei de cistein i cistin; retardare mental, osteoporoz, tulburri vasculare trombotice; Etiopatogenie : Este o boal cu transmitere autosomal recesiv, frecvent n Irlanda (1:400000); gena pentru aceast enzim este la regiunea q a cromozomului 21; enzima catalizatoare este cistation sintetaza; atomul sulf al aa esenial metionin se transfer n cistein prin transsulfurare; Patogenetic este blocat transformarea homocisteinei(din metionin) n cistation din care provine cisteina.

Homocisteina interfereaz cu legtura ncruciat a colagenului avnd rol important n complicaiile oculare, scheletice i vasculare putnd duce la dislocri ale cristalinului i osteoporoz; Interferena cu metabolismul normal al substanei de baz din pereii vasculari poate predispune la diateze trombotice, arteriale i venoase; Acumularea de homocistein poate duce la creterea adezivitii plachetare cu boala trombotic ocluziv. AVC rezultate pot duc la retardare mental Clinic: 80% din homozigoi prezint dislocri ale cristalinului cu glaucom i scderea A.V. retardare mental 1 / 2 din pacieni osteoporoza 2/3 complicaiile vasculare sunt principala cauz de mortalitate ocluzii de artere cerebrale, renale, coronariene Diagnostic : testul cu cianid - nitroprusiat demonstreaz excreia crescut a compuilor cu sulf Tratament curent cu piridoxin oral. 2. Deficiena de 5,10 - metilentetrahidrofolat-reductaza sinteza redus de 5 metil tetra hidrofolat, un cofactor n formarea enzimatic a metioninei din homocistein. Boal cu caracter autosomal recesiv, n care apar concentraii crescute de homocistein i concentraii normale sau sczute de metionin, retardare mental i atrofie cortical. suplimentarea cu folai amelioreaz defectul . 3 Deficiena sintezei enzimei cobalaminei (vit B.12) Este un deficit cu caracter autonomal recisiv caracterizat prin deficiena n sinteza metilcobalaminei o coenzim a cobalaminei necesar metil-transferazei, afectnd remetilarea homocisteinei; Caracterizat de : dezvoltare lent; demen; spasticitate; anemie megaloblastic; pancitopenie; Administrarea de vit.B12 (1-2 mg/zi) duce la scderea excreiei de homocistein i metilmalonat.III.

Alcaptonuria

boal ereditar autosomal recesiv, caracterizat

de:

tulburare a catabolismului tirozinei; deficiena de oxidaz a acidului homogentizic; prezena acidului homogentizic (alcapton) n urin;

acumularea acidului pigmentului oxidat al acidului homogentizic n esutul conjuctiv (ocronoza) Etiopatogenie : acidul homogentizic este un intermediar n catabolismul tirozinei; oxidaza acestui acid este deficitar n ficatul i rinichiul pacientului; acidul homogentizic crete n snge dar are o rat mare de excreie; acidul homogentizic i polimerii si oxidai se leag de colagen ducnd la depunerea unui pigment de culoare gri negru albstrui prin : - iritaii chimice directe; - deficite ale legturilor ncruciate colagenice; - dereglarea metabolismului condrocitelor Clinic :apare ntre 20-30 ani colorarea brun a pigmentului scleral; ntunecarea pavilionului urechii artritele ocronotice: old, genunchi, umeri anchiloze; pigmentri ale valvelor inimii, laringelui, timpanului, pielii; calculi renali i prostatici pigmentari; urin neagr; este specific triad : - artrit degenerativ - pigmentare ocronotic - urin care se negrete dup alcalinizare Identificarea acidul homogentizic n urin : urina n contact cu aerul se oxideaz i d o culoare brun sau negru - cu clorur feric - culoare rou-negru - r.Benedict - maro - nitrat de Ag - neagr IV Cistinoza, boal ereditar cu transmitere autozomal- recesiv, const n acumularea intralizozomal a cistinei libere n esuturile organismului; apar cristale de cistin n cornee, conjunctive, mduv, ganglioni, leucocite, organe interne. Sunt 3 forme : forma infantil - nefropatic ce duce la sindrom Fanconi i IRC forma juvenil - intermediar

forma adult benign - fr afectare renal Etiopatogenie : defectul de baz implic fluxul diminuat al cistinei din lizozomi (proces ATP dependent) Clinic : forma infantil nefropatic: retardare mental, vom, febr, rahitism rezistent la vit D,poliuria deshidratare, acidoz metabolic. Disfuncia generalizat a vaselor proximale din sindromul Fanconi duce la : hiperfosfaturie, glicozurie renal,- aa - durie generalizat, hipouricemie, hipo K Moartea se produce frecvent pn la 10 ani prin uremie sau infecii intercurente Manifestri oculare: fotofobia, degenerarea retinei V Hiperoxaluria primar Cuprinde 2 boli rare caracterizate prin : excreie urinar excesiv de acid oxalic nefrolitiaz cu oxalat de calciu i nefrocalcinoz prezint timpuriu IRC i mor de uremie Oxaloza = afeciune cu depuneri de oxalat de calciu n esuturile renale i extrarenale. Etiopatogenie : tulburarea este la nivelul metabolismului glioxilatului datorit unui deficit al enzimei hepatice glioxilat-aminotransferaza expansiunea depozitelor de glioxilai potenteaz oxidarea glioxilatului n oxalat i poteneaz reducerea glioxilatului la glicolat; Clinic : colici renali, hematurie 2-10 ani; deces prin uremie; VI Albinismul, caracterizat de: absena genetic a tirozinazei, enzim care iniiaz oxidarea tirozinei pentru formarea de pigment melanic; pr i piele depigmentate; fotofobie, nistagmus, cecitate; poate fi secundar unor afeciuni neuroendocrine.

II. Tulburri ale transportului transmembronar al aa Se cunosc 10 tulburri1. Cistinuria

Este o tulburare cu caracter autosomal recesiv caracterizat de : reabsorbie tubular diminuat; excreie urinar excesiv de aa dibazici: lizin, arginin, ornitin, cistin formarea de calculi, hematurie, colici renali, uropatie obstructiv; Cistina este cea mai puin solubil i predispune la formarea de calculi renali, ureterali i biliari; tulburarea rezult din defectele proteinei transportoare membranare eseniale pentru transportul acestor aa la limita dintre marginea n perie a segmentului proximal al tubului renal i celulele intestinale mici; este un defect ereditar rar 1:10000;2. Dibazicaminoaciduria

defect de reabsorbie tubular renal a lizinei, argininei i ornitinei (nu cisteina); defect de transport la nivel intestinal i pierderi renale exagerate hepatosplenomegalie, intoleran proteic i intoxicaie armoniacal;3. B.HARTNUP:

defect ereditar de absorbie intestinal i reabsorbie tubular a aa : alanin, serin, treonin, valina, leucin, izoleucina, fenilalanina, tirozin, triptofan, glutamina asparagina. Sunt eliminai n cantiti de 5-10 ori mai mari dect normal. Manifestrile clinice rezult din deficiena nutritiv a triptofanului .Principala cale a metabolismului triptofanului duce la acid nicotinic si nicotinamid ( PP).n B.Hartnup avem deficien de niacid; Este o boal motenit cu caracter autosomal recisiv n care apar leziuni de piele tip pelagr, manifestri neurologice i aa-uria. Administrare de PP amelioreaz boala.4. Iminogliciduria, boal autosomal recisiv; excreie urinar de glicin,

prolin i hidroxiprolin prin deficit n sistemul tubular de transport, este benign5. Dicarboxilicaminoaciduria

pierdere urinar de acid aspartic i glutamic;

6. Tulburri ale substraturilor specifice n transportul aa

afeciuni transmise autosomal recesiv;

a) Hipercistinuria b) c) d)

e)

excreie urinar de cistin, absorbie intestinal normal; Lizinuria Histidinuria Malabsorbia metiominei, deficit de transport intestinal; excreie urinar de acid - hidroributiric ca produs de degradare intestinal a metioninei neabsorbite Malabsorbia triptofanului degradarea chimic a triptofanului neabsorbit duce la eliminarea de indoli prin urin i scaun

Tulburri secundare ale metabolismului aa Apar n circumstane diferite i se manifest ca : a) hiperaminoacidemii b) hiperaminoacidurii a)hiperaminoacidemii, valori de peste 8 mg% apar prin : aport alimentar crescut i sintez de novo din produi de degradare ai lipidelor i proteinelor; perturbarea mecanismelor de sintez proteic; tulburarea proteinsintezei n boli hepatice; creterea aportului sanguin de aa din proteinele structurate din : - distrucii celulare posttraumatice, postoperatorii; - dup radioterapie; - procese inflamatorii, necrotice; - sindrom mieloproliferativ; mobilizare excesiv de aa n sindr.Cushing; retenie de aa prin tulburarea proteinsintezei prin deficit de insulin; b)hiperaminoacidurii Se datoreaz : filtrrii exagerate n situaii cu aa n cantitate crescut; filtrarea unor cantiti ce depesc capacitatea de reabsorbie tubular : prin suprasaturaie; tulburarea transportului activ tubular renal; competiie pentru acelai transportor a 2-3 aa - prin

competiie de transport , leziuni renale tubulare ce duc la colorarea pragului renal - intoxicaii cu metale grele ex: - plumb - eliminarea de alanin - mercur (Hg) - eliminare de glicocol - leziuni ale membranei glomenulare - SN; - boala Wilson i sindrom Toni-Debre-Fanconi B.Wilson = anomalie autosomal recesiv n excreia hepatic de cupru ce duce la acumulri n ficat, creier, alte organe. - aminoacidemie normal; - aminioacidurie urmare a leziunilor tubulare produse de cupru Sindrom Fanconi este caracterizat prin : hiperaminoacidurie, glicozurie; hiperfosfalurie; Se asociaz cu rahitism sau osteomalacia i cistinoz. Fiziopatologia nucleoproteinelor Nucleoproteinele au n structura lor acid fosforic, riboz, dezoxiriboz, baze purinice i pirimidinice. Efectorii propriu-zii ai nucleotidelor sunt acizii nucleici formai din legarea cu acid fosforic a unui nucleozid format dintr-o baz azotat (purinic sau pirimidinic) i o pentoz. Funciile nucleotidelor : constitueni ai genelor care controleaz funciile generale celulare i transmiterea caracterelor ereditare (ADN); stau la baza sintezei de proteine - ADN; surs de energie macroergic - ATP; sunt coenzime utile reaciilor biologice - NAD, NADH, FAD prin cAMP i cGMP doneaz mediatori a numeroase efecte biologice; Nucleul purinic (include n molecula sa i nucleul pirimidinic) formeaz n funcie de radicalii amino sau hidroxiapefai n anumite poziii, dou baze purinice : adenina - 6 aminopurina i guanin - 2 amino - 6 oxipurina Din catabolismul lor mai pot rezulta i ali compui purinici ca hipoxantina i xantina. Sursa purinelor n organism : catabolismul nucleoproteinelor celulare n stri catabolice speciale; surs alimentar : extracte de carne, viscere, produse de animale tinere, lipide;

sinteza de novo la nivelul ficatului i extrahepatic (mduva osoas); n cadrul proceselor de dezaminare i oxidare purinele sunt degradate pn la acid uric. Acidul uric este eliminat prin rinichi. Exist i posibilitatea unui proces de uricoliz exercitat de mucoasa intestinal i bacteriile florei intestinale. Zilnic se elimin 250 - 750 mg. Acidul uric ( 2,5- 7 mg/ dl ) Hiperuricemia = concentraie de urat n plasm mai mare de 420 mol/l (7 mg/dl). Clasificarea hiperuricemiilor 1, Hiperuricemia primar a adultului a) cu excreie normal de acid uric 75-80% din guta primar - producie excesiv de acid uric sau i excreie urinar de acid uric - boal cu transmitere autosomal dominant multifactorial b) exreie excesiv de acid uric datorit unui deficit genetic de hipoxantinfosforibozil- transferaz ( HGPT ) 2, Hiperuricemia primar la copil a) sindromul Lesch- Nyhan encefalopatie cu automutilare, producie excesiv de acid uric, HGPT este insuficient sau absent c) maladia von Gierke hiperuricemie cu glicogenoz de tip 1 - producie excesiv de acid uric - eliminare urinar redus - depozite de glicogen i lipide - hipoglicemie secundar - boal autosomal recesiv caracterizat prin insuficiena sau absena glucozo-6- fosfatazei. 3, Hiperuricemia secundar a) Hemopatiile (sindroame mieloproliferative : leucemii acute sau cronice , mielomul multiplu, mononucleoza infecioas, poliglobulii, anemii hemolitice) , se caracterizeaz prin producie excesiv de acid uric datorit accelerrii turnover-ului acizilor nucleici b) Nefropatiile cronice scderea masei funcionale renale c) HTA sever scade excreia urinar de acid uric prin hiperlactacidemie d) Medicamente hiperuricemiante. e) Postul prelungit din tratamentul obezitii suprim excreia tubular de urai prin producerea n exces de acizi beta hidroxibutiric i ali corpi cetonici.

f) Regim alimentar cu exces de carne g) Alte afeciuni: boala Cushing, hiperparatiroidism, sarcoidoz, psoriazis. Cauze : 1. Creterea produciei de urai : aport alimentar - 50% apar ca acid uric; sintez de novo; degradarea exagerat a nucleoproteinelor purinice ca n: - crize leucemice explozive; - terapia citostatic - infarct miocardic acut; - inhalarea de fum; - I.R. acut (respiratorie)2. Scderea excreiei de acid uric

filtrare glomerular sczut; secreie tubular sczut; intensificarea reabsorbiei tubulare; Stri ca : cetoacidoza diabetic, inaniia, intoxicaia cu etanol, acidoza lactic i intoxicaia cu salicilai sunt nsoite de acumulri de acizi organici ce concureaz cu uratul pentru secreia tubular.3. Mecanisme combinate

la cei cu deficiena de glucoz 6 fosfataza intoleran ereditar la fructoz alcool - cauzeaz degradarea hepatic accelerat a ATP-ului; hiperlactacidemia ce blocheaz secreia de acid uric Complicaiile hiperuricemiei Gut implic succesiune tipic de : artrit gutoas hiperuricemia asimptomatic gut intercritic - cu intervale gut cronic sau tofaceic Guta acut este declanat de depunerea cristalelor de urat la nivelul sinovialei articulare urmat de interaciunea cu leucocitele polimorfonucleare. Sunt implicate mecanisme umorale i inflamatorii. - este activat complementul prin cele 2 ci

- sunt activate f.XII i coagularea de contact cu generarea de bradikrein, kalicrein i plasmin Interaciunea urai-neutrofile duce la eliberarea de enzime lizozomale, radicali liberi de O2, leucotriene, PG, cologenaze i proteaze. Fagocitoza cristalelor de ctre neutrofile elibereaz factor.chemotactic indus de cristale, leucotriene (B4 ) i C5a. Fiind chemotactice, contribuie la rspunsul leucocitelor polimorfonucleare din faza iniial a artritei acute. Acestea vor nlocui mononuclearele i determin eliberarea PGE2, enzime lizozomale TNF i IL1 i 6. Celulele sinovialei determin i ele eliberarea de mediatori inflamatori. Potenialul inflamator este afectat de prezena proteinelor absorbite. Ig.G intensific secreia plachetar indus de cristale, crete generarea de superoxizi i cresc enzimele lizozomale eliberate de PMN. Apoproteina B ce intr n structura L.P. inhib stimularea neutrofilelor. n mod normal nu este prezent n lichidul sinovial, dar prin dezvoltarea sinovial intr i molecule mai mari ca L.P. unde se unesc cu cristalele de urai jucnd rol n declanarea atacului. Tofii gutoi sunt agregate de cristale de urat nconjurai de o celul gigant celula mononuclear de corp strin a reaciei inflamatorii. Ei determin deformrile i distrugerile esuturilor moi i dure. La nivelul articulaiilor determin modificri ale cartilajului i osului de tip degenerativ. Afectarea renal n gute este de tipul : nefrolitiazei; nefropatia uratic - depozite de urai n medular i piramide, poate cauza IRC nefropatia cu acid uric , cauz reversibil de IRA prin precipitarea acidului.uric n tubii renali. Apare n cursul unei faze acute de leucemie, limfom, dup convulsii, stri cu deshidratare i acidoz. Tratamentul cu allopurinol ( analog chimic al xantinei ) inhib xantinoxidaza interfernd transformarea hipoxantinei n xantin i formarea de acid uric . Poate produce litiaz xantinic. Hipouricemia = concentraie mai mic de 120 mol/l (2 mg/dl - urat) Apare dup: medicamente ca aspirina, materiale de contrast pentru raze X hiperalimentaia intravenoas - infuzie crescut de glicina n boli neoplazice, ciroza hepatic

D.Zaharat, sindrom Fanconi, B.Wilson, cistinoz, mieloame, intoxicaii cu metale grele allopurinolul, disfuncii hepatice severe induc hipouricemie cu excreie crescut de xantin i hipoxantin , substae de contrast iodate deficiene motenite de xantinoxidaz Erori congenitale ale metabolismului purinelor 1. Sindrom Lesch-Nyhan deficien de hipoxantin-fosforihoziltransferaza , localizat pe braul lung al cromozomului X , apare la brbai , femeia fiind purttoare. comportament automutilant hiperuricemie coreoatetoz, spasticitate, retardare mental2. 3. 4. 5. 6.

Xantinuria ereditar - deficit de xantin oxidaz. Deficien de adeninfosforiboziltransferaz. Deficien de mioadenilat dezaminaz. Deficien de adenilosuccinat liaza. Deficien de adenozin dezaminaz i de purin nucleozid fosforilaz.

Fiziopatologia metabolismului proteinelor tisulare Pierderi mari de proteine se produc n arsuri, necroze extinse 200 g/zi, repausul prelungit la pat pierderi de mas muscular Pierderea de proteine se nlocuiete din rezerve proteice i aport alimentar Tulburarea metabolismului proteinelor tisulare duce la instalarea amiloidozei i a proteinozei alveolare pulmonare.1. Amiloidoza.

Este definit ca depunerea extracelular de amiloid, o protein fibroas. Numele a fost dat de Virchow dup culoarea obinut la amestecul cu iod i acid sulfuric. Amiloidul prezint : ultrastructur, difracie la raze X, caracteristici biochimice,este amorf, eozinofilic, extracelular i ubicuitar n distribuie. Organele afectate au consisten elastic, aspect ceros, roz sau gri. Clasificare clinic : amiloidoz primar AL- fr boal preexistent

amiloidoz asociat cu mielom multiplu AL amiloidoz secundar sau reactiv AA - asociat cu boal infecioas cronic: osteomielit, tbc, lepr - asociat cu boal inflamatorie cronic - artrit reumatoid amiloidoz heredofamilial amiloidoz local amiloidoz asociat cu vrsta amiloidoz aprut la hemodializaii cronici

Compoziia chimic este diferit pentru diferitele forme clinice de amiloid astfel c : a fost demonstrat analogia ntre fibrele amiloidului prinar (AL) i amiloidul din mielomul, respectiv cu lanurile uoare (Ig) polipeptidice cu deosebirea c lanurile uoare lambda sunt de 2 ori mai multe ca cele Kappa. alt protein amiloidul A(AA) a fost izolat la bolnavii cu amiloidoz secundar i febr mediteranian = este o protein unic format din 76 resturi de aa aranjai ntr-un lan. A.A. este obinut prin proteoliza amiloidului seric A (SAA). SAA - sintetizat n ficat, migreaz n complex cu HDL i este cunoscut ca apoSAA. Rezult deci c diferene minime de aa pot afecta amiloidogeneza. SAA - se comport ca un reactant de faz acut - crete n inflamaii i infecii IL-1 este factor de inducie SAA din hepatocite. Reglarea conversiei SAA n AA insolubil nu se cunoate polineuropatia-amiloid familial (FAP) este o boal ereditar dominant n care a fost izolat o protein - transtiretina (prealbumin) - este un singur aa substituit respectiv valina din poziia 30 cu metionina Au mai fost izolate - precalcitonina din carcinomul tiroidian - polipeptidul amiloid din insulinomul pancreatic - 2 microglobulina la dializaii cronici placa senil i amiloidul vascular meningeal din boala Alzheimer sunt formate dintr-o protein - beta protein - compus din 39-43 aa precursorul betaproteinei Amiloidul mai conine o component P care migreaz ca o alfa globulin, asemntoare cu Proteina C reactiv. Etiopatogeneza exact nu se cunoate.

Experimental amiloidoza AA pare a fi un proces multifactorial la care contribuie tipul stimului inflamator, natura izotipului SAA i terenul genetic al gazdei. n inflamaie IL-1 stimuleaz celulele hepatice pentru a produce SAA care va fi degradat de enzimele de suprafa ale leucocitelor, monocite i macrofage. n amiloidul AL este prezent o populaie monoclonal de plasmocite din mduva osoas care produc n cantiti mari fragmente de lanuri Kappa sau lambda, sau clone de Ig, care sunt clivate anormal de enzimele macrofagelor producnd degradarea parial a lanurilor uoare responsabile de amiloidoza AL. Formarea amiloidului poate fi determinat n parte de configuraia beta intrinsec a unei pri din lanul polipeptidic din transtiretin, beta2, microglobulin sau alte proteine. n amiloidoza secundar substituia unui singur aa contribuie la patogenez. Exist o substan - factor de intensificare a amiloidului AEF posibil o citokin care accelereaz formarea de amiloid secundar. Afectarea organic 1. Rinichi: proteinurie, nefroz, leziuni ireversibile, este afectat n AA i AL 2. Ficatul : afectare minim 3. Cord : I.C. congestiv, cardiomegalie, aritmii, apare n AL, heredofamilial, pot fi afectate i endocardul, valvele, pericardul 4. Piele, AL, papule mici, ceroase, sau plci n pliuri, fa, gt, mucoase, echimoze periorbitale, sindrom de ochi negru 5. Tract gastro-intestinal, n toate formele de amiloidoze, simptome de obstrucie, malabsorbie, hemoragii, pierderi proteice i diaree, macroglosie - inflitraia limbii n AL 6. S.N., neuropatii periferice (AL), hipotensiune, lipsa transpiraiei, incontinen sfincterian, mai frecvent n formele heredocolaterale - sindrom de canal carpian- AL,la hemodializai cronici,infiltrate n cornee i corp vitros, pupile zimate bilateral 7. Sistem endocrin, tiroid, S.R., hipofiz, pancreas 8. Articulaii, prezent n membrana sinovial, lichid sinovial, cartilaj; cei cu artropatie amiloid au i mielom multiplu 9. Sistem respirator; AL se acumuleaz n: sinusuri, laringe, trahee, bronhii, septuri alveolare 10. Sistem hematopoetic: fibrinogenopenie, fibrinoliz exagerat, deficit selectiv de factori ai coagulrii Deficit de f.X datorit legrii de mase importante de amiloid splenic splenectomia.

Amiloidoza heredofamilial,boal cu transmitere autosomal dominant excepie fabra mediateranian familial (FMF) , cuprinde cazurile cu implicare primar a S.N. Forme : polineuropatia amiloid familial boal asociat cu sindrom de tunel carpian i opaciti vitroase boal.renal familial cu prezena amiloidului amiloidoz cardiac familial sever amiloidoz cerebral ereditar cu hemoragii - depozite de resturi proteice gama neoplasme endocrine multiple ereditare Diagnostic prin biopsie cu prezena amiloidului. Suspiciune de boal AA cnd avem o boal cronic predispozant pentru amiloidoz ca artrit reumatoid, tbc, paraplegie, mielom multiplu, lepr, broniectazie la care apare hepato-splenomegalie, boal cardiac, malabsorbie, proteinurie. Suspiciune de AL la pacieni cu boal infiltrativ difuz neinflamatorie n esut mezenchimal (vase, cord, tract, gastro-intestinal) sau parenchimatos (R. ficat, splin, SR). Tulburrile proteinelor plasmatice I. Hiperproteinemiile peste 9 g/ dl relativ - deshidratare (exicoz) - evolueaz paralel cu Hematocritul real - catabolism exagerat (inflamaii cronice, colagenoze, sarcoidoz, leucemii) - creterea unor proteine - creterea Ig sau paraproteine Apar n : inflamaii cronice, sarcoidoz, colagenoz, mielom multiplu, leucemiiII. Scderea proteinelor totale hipoproteinemia sub 6 g/ dl

- hiperhidratare - deficit - alimentar -absorbie -sintez -pierdere de proteine a) Hipoproteinemia prin deficit de aport sau absorbie

relativ absolut

inaniie regimuri alimentare srace n proteine ( animale ) Echilibrul ntre proteinele plasmatice i tisulare se menine prin consumul a 30 g protein tisulare pentru 1g de proteine plasmatice pierdute. Aport normal 1 g protein / kg corp / zi ( animale) Manifestri ale carenei proteice: - edem de foame : hipoalbuminemie si scderea presiunii coloidosmotice - scderea troficitii tegumentelor i fanerelor - ncetinirea formrii esutului de granulaie - scderea rezistenei la infecii - anemie hipocrom prin deficit de fier i proteine - osteoporoz - deficitul n sinteza matricei proteice a osului duce la ncetinirea formrii calusului - se asociaz frecvent i cu alte carene b) hipoproteinemii prin deficit de sintez apar n : - hepatopatii acute sau cronice - afeciuni diencefalice - comoii cerebrale encefalice - afeciuni ale hipofizei ( dereglri ale STH i ACTH ) c) Hipoproteinemii prin pierderi excesive n : - dispersii cronice - enterite recidivante - enterite acute sau enterocolite cronice - hemoragii recidivate - plasmoragii - revrsate pleurale sau peritonite - supuraii , arsuri, nefroze, TBC, lues , hipertiroidism, b. Cushing Carena proteic induce apelarea la rezervele glucidice din ficat pe care le mobilizeaz. Apoi sunt mobilizate grsimile neutre din rezervoare -> corpi cetonici ce vor fi oxidai n esuturi. In final se apeleaz la proteinele tisulare din ficat, muschi i rinichi. Modificri fiziopatologice ale denutriiei proteo- calorice : - slbire n greutate - scderea esutului adipos i a masei musculare - pierderea peste 35-40% din greutate poate duce la deces

Bilanul energetic negativ epuizeaz rezervele din esutul adipos apelndu-se la constitueni celulari din organe i esuturi cu scderea capitalului proteic, a apei i K intracelular Denutriia proteic la copil determin : - tulburri de cretere - scderea capacitii de aprare - atrofia i dezorganizarea glandelor acinoase pancreatice. - reducerea reticulului plasmatic i a granulelor de zimogen - scad acizii nucleici Clinic: scderea greutii sub 15% din greutatea ideal, astenie fatigabilitate, aspect palid, buze subiate, globi nfundai, turgor sczut, fanere fr luciu, tuburri digestive: foame dureroas, scderea secreiilor digestive, hipoclorhidrie, polakiurie, nicturie ( 4l/24 ore), amenoree, impoten, genital. Aparat cardio-vascular: cord dilatat, DC sczut, TA sczut, bradicardie; sistemul osos : dureri osoase, osteoporoz sau osteomalacie; tulburri psihice : indiferent, apatie, refuz alimentar Edemul de foame este moale, alb, pufos deplasabil cu poziia , accentuat de efort, se instaleaz dup scdere n greutate sau efort. Este sigurul edem poliuric Williams a descris dou forme clinice de denutriie la copii: 1, Kwashiorkor denutriie predominant proteic cu : leziuni tegumentare, edeme masive, ascit, atrofii musculare, temperatur, tensiune i puls sczut, hepatomegalie. 2, Marasm- denutriie mixt predominant caloric cu cretere ntrziat i atrofii musculare. Scderea proteinelor duce la scderea presiunii coloidosmotice cu apariia edemului, apa rmne n esuturi (proteine sub 5 g/dl). Scderea presiunii coloid osmotice stimuleaz sinteza hepatic de proteine. Deficitul de aa din inaniie conduce la scderea proteinelor plasmatice. Disproteinemia, modificarea raportului ntre fraciunile proteice Valori normale : albumine 50-59%, globuline 3-5%, 2 globuline 7-9%, globuline 11-14%, gamaglobuline 16-20%. Disproteinemia primar are la baz tulburarea sintezei proteice, determinat genetic : analbuminemia tulburarea sintezei de 1 , 2 gamaglobulinaIII.

afibinogenemia Disproteinemiile.secundare sunt urmarea unor boli : hepatice, digestive, pulmonare, arsuri, neoplazii, inflamaii acute Disproteinemia din inflamaia acut - rspuns de faz acut , cresc mai mult alfa 2 globulinele. Cresc cel puin 30 proteine de faz acut cu diverse valori n inflamaie Acestea sunt : ceruloplasmin componentele C(C3-C4) - opsonizare - chemotaxic - degranularea mastocitelor 1 acid glicoprotein - crete fibroblatii 1 - antitripsin 2 - antichimotripsin - remodelarea tisular haptoglobin fibrinogen - formarea matricei de fibrin proteina C reactiv - activeaz C, opsonizare amiloidul A din ser Creterea concentraiei acestor proteine compenseaz pierderea lor prin consum n procesul inflamator. Stimularea sintezei hepatice se face de ctre citokine (IL-6, IL-1, TNF) produse de macrofagul activat, fibroblati i C.E. n procesul inflamator scad totui unele proteine prin scderea sintezei i creterea permeabilitii vasculare: albumina, prealbumina, transferina, proteina legat de retinol, alfa 1 i beta lipoproteinele, prin scderea sintezei i creterea permeabilitii vasculare. Permit diagnosticul diferenial ntre : - meningite purulente unde cresc alfa 1 i alfa 2 globuline i meningite virale unde cresc foarte puin. - pneumopatii bacteriene ( cresc ) i virale - bronhopneumopatii grave ,cresc alfa2 globuline i fibrinogenul dar VSH poate fi normal ( existena unei IR cu acidoz care crete hematiile n volum i scade VSH ul ) Disproteinemia dn inflamaia cronic cresc gama proteinele prin proliferarea reactiv a plasmcitelor apar n procese infeciose subacute sau cronice Afeciuni ca : endocardita bacterian subacut, colagenoza, limfogranulomatoza malign, sarcoidoza, TBC, PCE Creteri pn la 35-38 %.Peste 40% indic leziune hepatic grav.

Se nsoete de pozitivarea testelor de labilitate coloidal a serului, crete fibrinogenul i VSH coloidal a serului, n puseele acute ale unui proces cronic cresc 2 globulinele i fibrinogenul. Disproteinemia prin pierdere renal de proteine din S.N. scad albuminele i 1 globulinele (1 antitripsin , transferina ) cresc compensator 2 macroglobulin,beta, fibrinogenul i IgM se pierd zilnic pn la 50g proteine n ser : hipoproteinemie i hipoalbuminenia cresc 2 i globulinele scad gamaglobulinele (rezisten mic la infecii ) cresc: fibrinogenul, colesterolul, lipidele L.P.(lipidele) cresc prin efortul ficatului de a sintetiza proteine. Disproteinemia prin pierdere enteral de proteine enteropatie exudativ fistule intestinale proteinele totale scad(albumine, cresc uor alfa 2 i beta) lipide i colesterol normal pierderea de proteine n stomac sau poriunea superioar a intestinului, unde vor fi degradate la aa care nu pot fi preluai n totalitate de intestin aprnd hiperaminoacidemie i urie. Disproteinemia din bolile hepatice - modificri minime - scad albuminele - cresc moderat gamaglobulinele Ciroza hepati i H.C. - cresc gamaglobulinele (IgG, A, M) - scad albuminele ( pierdere de proteine prin lichidul de ascit i insuficiena funcional a ficatului cu sindrom hepatopiv ) - hiperbetaglobuline (ciroz) - scade pseudocolinesteraza HVA

- scade protrombina Disproteinemian sistemul Ig - rezultate dintr-un defect al limfocitelor B(plasmocite) care evolueaz cu defect de Ac. Pot fi : a) primare : hipogamaglobulinemia tranzitorie a nou nscutului , apare ntre 3-6 luni cnd Ig G de la mam sunt catalizate i nu a nceput nc sinteza proprie. agamaglobulinemia familial legat de sex agamaglobulinemia tardiv deficit imun combinat deficite selective de Ig agamaglobulinemia legat de cromozomul X - Bruton absena oricrui tip de Ig din ser lipsesc plasmocitele n esutul limfoid sunt afectai copii de sex masculin imunitatea celular este normal infectii piogene, virale, cu parazii i micoplasme. deficitul de Ig cu Ig M crescute ( i Ig D ): infecii piogene severe anemii hemolitice trombocitopenii defect n lipsa de maturare a celulelor B ( Ig M sunt sintetizate primele) deficitul selectiv de Ig A ( sub 0,05 ng/ ml ) : Se asociaz cu boli autoimune ( LES, PR, anemie hemolitic , sindrom Sjogren ), infecii respiratorii ,gastrointestinale si alergii. deficitul cu subclase de Ig G:se asociaz cu infecii i boli limfoproliferative. imunodeficitul variabil comun mixt.:se asociaz cu LES, anemii hemolitice, PTI, infecii pulmonare, boli digestive, tumori digestive, anemie Biermer. Cauze : deficite intrinseci ale celulei B producerea de autonticorpi fa de celulele T i B

dezechilibrul celulelor T imunoreglatoare Celulele B pot fi normale sau crescute dar imature i nu rspund la antigene sau mitogeni prin difereniere n plasmocite. Raportul limfocite T helper/ T supresiv fiind inversat, excesul de L.T. supresoare mpiedic diferenierea celulelor B Scad Ig G, M, A.; Ig E normal sau crescut. d) Sindroame secundare apar la cei cu : malnutriie,infecii cronice,cancer,boli renale,boli Holdgkin,sarcoidoz,tratamente imunosupresoare. Cea mai sever este SIDA Sindromul de hiper Ig E ( sindrom Job ): boal cu debut n copilrie, caracterizat de : Ig E foarte crescut infecii recurente cu stafilococ ( tegumentare, pleuropulmonare) abcese subcutanate cu stafilococ aureu hemolitic dermatite cronice i candidozice Alte disproteinemii : Analbuminemia : lipsa albuminelor,apare la consanguini, edeme i hipotensiune, crete VSH, cresc L.P, transferina, fibrinogenul, pozitivarea testelor de disproteinemie Deficitul de 1 antitripsin absent 1globulinelor la electroforez (1AT reprezint 90% din globulin) predispune la apariia emfizemului afeciuni hepatice cronice n copilrie la adult - ciroza asimptomatic ce poate evolua spre carcinom sensibilitate crescut a esuturilor la aciunea proteolitic a tripsinei leucocitare Deficitul de ceruloplasmina Este o protein care conine cupru : alfa 2 globulin sintetizat de ficat, concentraie plasmatic de peste 30 mg% Deficitul apare n b.Wilson n care avem : semne neurologice de tip extrapiramidal, leziuni hepatice ciroze, leziuni tubulare renale - aa-urie, coloraia corneei - inel Kauyser-Fleisher, depunerea de cupru n esuturi Deficitul de siderofilin (transferin) Este o 1 globulin ce fixeaz i transport Fe la mduva hematopoietic.

Fe n plasm : 80-120 g/dl Capacitatea de fixare este de 300 g/dl Cea mai frecvent este tipul C. Bolnavii cu infecii cronice au sczut capacitatea de transport a Fe-ului. Paraproteinele ( gamopatii monoclonale ) n cazul proliferrilor tumorale se dezvolt un tip de Ig, inerte imunologic numite paraproteine, hiperimunoglobulinemie neoplazic sau monoclonal. Ca structur corespund fie Ig ntregi, fie lanurilor peptidice izolate (lanuri L). Apar n a) Mielom multiplu = proliferare malign a plasmocitelor n mduva osoas i mai rar n esuturi moi : ganglioni, splin, ficat, amigdale. Se mai numete plasmocitom medular, boala.lanurilor uoare. Plasmocitele sunt anormale i se caracterizeaz prin : - multiplicare n mduva osoas , dispuse focal n cuiburi - agresivitate asupra esutului osos - sintez de paraproteine Bence-Jones, cu lanuri uoare Se produce modificarea mduvei hematopoetice cu : anemie, granulocitopenie, trombocitopenie n estul osos - semnul clasic al bolii osteoporoz difuz osteoliz : craniu craniul mncat de molii , vertebre, coaste, pelvis, dureri osoase la micare, fracturi osoase Secundar apar : tulburri circulatorii prin hipervscozitate hemoragii - trombocitopenia I.R. - lezarea epiteliului tubular renal amiloidoza - depuneri de paraproteine n esuturi infecii prin tulburarea sintezei de globuline normale Laborator : - VSH crescut - hiperproteinemia > 10 g/dl - hipergamaglobulinemie monoclomal Ig G - 53% Ig A - 25% Ig D - 1% 20% - lanuri uoare n snge i urin - urin - paraproteine cu lan L - puncia mduvei - plasmocite anormale dispuse n cuiburi

b) Macroglobulinemia WALDENSTROM

- cauz necunoscut (apare mai frecvent la brbai) -producere n exces de paraproteine IgM de ctre celule maligne limfoplasmocitare din mduv, splin sau ganglioni limfatici. Manifestri clinice : limfadenopatie periferic, hepatosplenomegalie, hemoragii n mucoas, retinopatie , tulburri vizuale, tulburri neurologice pn la com paraproteinemic, I.C., anemie, infecii recurente, afectare renal redus Suspiciune de diagnostic cnd la FO gsim vase dilatate, hemoragii, exudate cu hematii n fiicuri i hipervcozitate a serului ( de 4 ori ) Laborator : IgM, hipervscozitate,hiperplazia celulelor limfoide n mduvc) Boala lanurilor grele

Clinic : fatigabilitate , infecii cronice, limfadenopatie, splenomegalie. Este o boal malign limfoplasmocitar n care paraproteinele sunt alctuite din lanurile grele H, n special Fc, proliferare de plasmocite i limfocite n mduv, splin i ganglioni limfatici. prezen n snge i urin de paraproteine,proteinurie, anemie , trombocitopenie, deficit de anticorpogenez, rezisten sczut la infecii 3 tipuri - boala lanurilor grele IgG-gama Franklin; IgA alfa Selligman, Ig Semn patognomonic: edem al palatului moale i luetei , noduli Waldeyer mrii de volum Crioproteinele sunt proteine plasmatice care sub 37o precipit iar la renclzire dispar, componente ale gamaglobulinelor. Pot crete vscozitatea sngelui i pot determina fenomene Raynaud, ulceraii superficiale, purpur recidivant, artralgii, GN Paraproteine ca markeri-tumorali - 1 fetoprotein - antigen carcinoembrionar - 2 glicoprotein n graviditate SINTEZA Hipoalbuminemia deficit de aport : subnutriie, malabsorbii ( pancreatite, enterite) deficit de sintez : H.C, ciroze pierderi masive:, S.N., diaree, steatoree, fistule intestinale, tumori, infecii cronice, intoxicaii cronice.

congenital - hipoalbuminiemie Hiperalfaglobulinemia - Hiper procese inflamatorii i distructive ale esutului conjunctiv nsoite de creterea fibrinogenului, glicoproteinelor, VSH inflamaii acute : infecii, R.P. Acut, pneumonii, febr tifoid infarct miocardic neoplasm S.N.: cresc 2 globulinele, scad gamaglobulinele, scad albuminele HiperBetaglobulinele hepatite toxice, ciroze S.N., cancere, b.Cushing betaplasmocitom Hipergamaglobulinele boli.infecioase bacteriene, virale, parazitare boli.de colageni (PR) sclerodermie, LED, H.C., ciroze obstrucii de ci biliare, nefrite, artrite, leucemii, mielom multiplu Boli inflamatorii hipergamaglobuline cronice i tumori maligne : hiperalfa i

Ciroze hepatice : hiperbeta i hipergamaglobuline Hipoglobulinemiile, denutriii, citostatice, arsuri dup radioterapie, infecii cronice.prelungite,

Hiperfibrinogenemia: boli cardiace, boli renale, colagenoze, boli hepatice, neoplasme , coagulopatii Hipofibrinogeniile Sinteze insuficiente n ficatul din : hepatite, ciroze, intoxicaii, scorbut, cancere gastrice, boli careniale, defecte genetice Fiziopatologia metabolismului ureei ( 20-40 mg/dl)

Amoniacul este ndeprtat prin : fixare de ctre acidul glutamic -> glutamina i formare de uree Glutamina furnizeaz amoniac pentru sinteza de uree n ciclul ureogenetic de la CO2 i NH3 prin ciclul Krebs. Formarea de uree are loc exclusiv n ficat. Un regim echilibrat determin o excreie de uree de 15-40g /24 ore . Metabolismul creatinei i creatininei 1. Creatina :sintetizat din aa n ficat i rinichi, o parte se elimin urinar, iar o parte este captat de muchi -> fosforilare -> creatinin- > plasm -> eliminare renal - valori 0,2-0,8 mg/dl - eliminare renal 0-50mg/ 24 ore - creteri urinare indica leziuni musculare 2, Creatinina: - produs al catabolismului muscular - crete n IRC - test fidel al capacitii funcionale renale pentru c nu depinde de coninutul alimentar n proteine. - valori 0,7-1,4 mg/ dl - eliminare urinar de 1-2 g/24 ore.