Meningoencefalitis necrosante amebiana primaria. Reporte

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Patología Revista Latinoamericanainforme de cAso

Patología 2016 oct;54(4):172-180.

Meningoencefalitis necrosante amebiana primaria. Reporte de autopsia y revisión de bibliografíaBustos-Rodríguez FJ, Quintero-Buenrostro H, Orozco-Cortez P, Herrera-Barrera LE

Laboratorio Estatal de Anatomía Patológica y Citolo-gía Exfoliativa, Hospital General de Occidente.

CorrespondenciaDr. Felipe de Jesús Bustos Rodrí[email protected].

Este artículo debe citarse comoBustos-Rodríguez FJ, Quintero-Buenrostro H, Orozco-Cortez P, Herrera-Barrera LE. Patología Rev Latinoam. Meningoencefalitis necrosante amebiana primaria. Reporte de autopsia y revisión de bibliografía. 2016;54(4):172-180.

Recibido: 8 de julio de 2016

Aceptado: 28 de noviembre de 2016

Resumen

La meningoencefalitis necrosante amebiana primaria es una enfer-medad infecciosa rápidamente fatal que afecta a individuos inmuno-competentes; es causada por amibas de vida libre (Naegleria fowleri, Acantamoheba spp y Balamuthia mandrilaris) conlleva a un proceso agudo, necrosante y hemorrágico con rápida progresión del edema cerebral, herniación cerebelar, coma y muerte hasta en 95% de los casos. Se describe como una patología infrecuente, sin embargo, su incidencia verdadera se desconoce debido al subregistro de esta enfermedad y a su solapamiento con meningoencefalitis de etiología viral o bacteriana, aunado a que el diagnóstico, realizado mayoritaria-mente post mórtem, se ve limitado debido al número mínimo o nulo de autopsias en la mayoría de los países. Contribuyen a la mortalidad de esta enfermedad el tratamiento inefectivo, así como la amplia ex-posición al agente en actividades cotidianas, recreativas y religiosas. Presentamos el caso de una paciente de 2 años de edad con ataxia y parálisis del sexto par, de 30 días de evolución, rápido deterioro neurológico a pesar del tratamiento médico. Falleció a un mes de su hospitalización, el análisis macroscópico y estudio histopatológico concluyeron meningoencefalitis necrosante amebiana primaria.

PALABRAS CLAVE: amibas de vida libre, meningoencefalitis necro-sante.

Patología 2016 Oct;54(4):172-180.

Abstract

Primary Amoebic Meningoencephalitis, is an infectious disease quickly progressive it affects to patients immunocompetent, caused by free living amoeba (Naegleria fowleri, Acantamoheba spp and Balamuthia mandrilaris) condition an acute, necrotizing and hemorrhagic pro-cess that progresses to brain edema, coma and dead. “Uncommon Disease”, however, her real incidence is unknow, because is under-

Necrotizing primary amoebic meningoencephalitis. Autopsy report and literature review.

Bustos-Rodríguez FJ, Quintero-Buenrostro H, Orozco-Cortez P, Herrera-Barrera LE

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Bustos-Rodríguez FJ y col. Meningoencefalitis necrosante amebiana primariaw w w . r e v i s t a p a t o l o g i a . c o m

Patología Revista Latinoamericana

Laboratorio Estatal de Anatomía Patológica y Citología Exfoliativa, Hospital General de Occidente.

INTRODUCCIÓN

La meningoencefalitis amebiana primaria es una enfermedad infecciosa parasitaria de-vastadora, aguda, severa y rápidamente fatal; afecta a humanos inmunocompetentes, es ocasionada por amibas de vida libre (Naegleria fowleri, Ballamutia mandrillaris, Acantamo-haeba spp) y caracterizada clínicamente por dolor de cabeza, rigidez de nuca, fiebre, alte-ración del estado de alerta y coma que llevan al paciente a la muerte hasta en 97% de los casos un periodo de 10 días; entre 5 y 7 de la incubación hasta la aparición de los síntomas y 5 días desde la aparición de los mismos hasta el fallecimiento.1-6

Se desconocen la incidencia y prevalencia mun-diales de la enfermedad, pero se calcula que el riesgo de enfermar por meningitis amebiana primaria es de un caso por cada 2.5 millones de exposiciones a agua contaminada; también se sabe que es más frecuente en hombres que en mujeres. Existen, según la literatura, entre 235 y 300 casos reportados, el primero de ellos en 1965 en el sur de Australia, a partir de entonces ha sido reportada en otros países sin una distri-bución geográfica característica, excepto en la Antártica.3,7-9

El patógeno infesta al humano mediante disrup-ción de la mucosa nasal intacta, cruza la placa cribiforme, migra a lo largo de la arteria basilar y, a través del bulbo olfatorio, llega al cerebelo, penetra hacia la corteza a través del sistema periventricular ocasionando meningoencefalitis fatal de rápida progresión tanto en países desa-rrollados y subdesarrollados. La Naegleria fowleri tiene una distribución mundial principalmente en cuerpos de agua dulce como lagos, lagunas, estanques, piscinas y canales, con aumento de exposiciones en los meses de verano; sin embargo, en la actualidad la densidad en aguas de estas amibas ha aumentado con el cambio climático, asociándose a actividades acuáticas recreativas, prácticas religiosas (abluciones) e intervenciones terapéuticas, principalmente irrigaciones nasales.1,3,5

CASO CLÍNICO

Niña de 2 años de edad, previamente sana, que fue presentada por marcha atáxica, con lateralización hacia la izquierda y desviación de la mirada a la derecha constante, de 1 mes de evolución. Ingresó a urgencias somnolienta, hiporreactiva, reactiva al dolor, sin obedecer órdenes sencillas, fondo de ojo normal bilate-ral. Pares craneales: desviación externa del ojo

CorrespondenceDr. Felipe de Jesús Bustos Rodrí[email protected].

reporting and overlapping with viral or bacterial meningoencephalitis; also it diagnosis is fact postmórtem, and is limited by low number of autopsies in most countries. Contribute to mortality the ineffective treatment and common exposing in cotidian activities, recreational and religious to the agent. We present a case report of paediatric pa-tient two years old, with atactic march, paralysis of the sixth pair of 30 days, rapid deterioration, she dead a month after her hospitalization with diagnosis postmórtem of Primary Amoebic Meningoencephalitis.

KEYWORDS: free-living amoebae; necrotizing; meningoencephalitis

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Patología Revista latinoamericana Volumen 54, Núm. 4, octubre-diciembre, 2016

izquierdo, con tono axial, con hipotonía central, aumento del tono en el hemicuerpo izquierdo, con disminución de la movilidad de predominio proximal, hiperreflexia +++, clonus distal; sin datos de respuesta inflamatoria sistémica, se efectuó estudio de imagen que reportó lesiones puntiformes hiperintensas T2, hipotensas en T1, isquemia de núcleos caudados bilateral. Con diagnóstico radiológico de ependimitis del cuarto ventrículo, isquemia probablemente secundaria a vasculitis, datos compatibles con inflamación granulomatosa (Figura 1). En la angiorresonancia se evidenció la disminución del calibre de la arteria cerebral posterior; con ello se dio el diagnóstico de aracnoiditis basal secundaria a vasculitis, probable tuberculosis menígnea, por lo que se inicia manejo con cor-ticoesteroides y antifímicos. Continúa deterioro neurológico al presentar anisocoria (midriasis derecha), pupila izquierda hiporrefléctica, con reflejos de tallo conservados y automatismo respiratorio regular, ausencia de tono central y periférico, respuesta motora a estímulo do-loroso (Glasgow motor 4, resto no valorable por sedación), hiperreflexia osteotendinosa de predominio derecho, reflejo plantar positivo y

disautomonías. Se inicia manejo con aciclovir, anfotericina b, pirimetamida y clindamicina sin respuesta, con progresión del daño a sistema nervioso central con compromiso respiratorio, Glasgow de 8, midriasis bilateral, pérdida de re-flejo fotomotor y desarrollo de diabetes insípida, se repitió la resonancia magnética que reportó aumento de zonas de isquemia, compromiso tallo bulbar, hidrocefalia obstructiva tratada con ventriculostomía (Figura 2). Se realiza en líquido cefalorraquídeo búsqueda intencionada de anticuerpos antitoxoplasma, rubéola, citome-galovirus, herpes virus simplex 1 y 2, reacción en cadena de la polimerasa para micobacterias y cultivos, que se reportaron negativos, serologías anti-VIH (VIH 1/VIH2) negativos. Se repitió el estudio imagenológico reportando ausencia de flujo cerebral, continuación del deterioro carac-terizado por Glasgow de 3 y lesión neurológica en fase bulbar tardía y muerte después de un mes de hospitalización. Se realizó la autopsia con los siguientes hallazgos macroscópicos: cerebro con peso de 920 g, por su convexidad, meninges con-gestivas, opacas, engrosadas, circunvoluciones edematosas, por su concavidad, base cerebral licuefacta de aspecto necrótico color café gri-

Figura 1. Resonancia magnética con gadolinio: lesiones puntiformes hiperintensas, cortes sagital y coronal.

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sáceo, de consistencia untuosa, no se distinguen estructuras ventriculares, ganglios basales, ni bulbo (Figura 3A); cerebelo peso de 60 g, lóbulo derecho lisado, amorfo, color café grisáceo, de

Figura 2. Resonancia magnética de control posventriculostomía y derivación. Encefalitis basal, edema y oclusión del sistema ventricular. Válvula de derivación ventricular.

Figura 3. A) Imagen macroscópica, corte coronal de cerebro. Base cerebral licuefacta de aspecto necrótico. B) Cerebelo, vista posterior: destrucción parcial de lóbulo derecho; lóbulo izquierdo conservado.

consistencia untuosa; lóbulo izquierdo conser-vado, de color blanco amarillento, congestivo, de consistencia blanda (Figura 3B). Durante el análisis histopatológico se encuentra en ambos,

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factores de riesgo para el contagio descritos en la literatura son: residir en país con clima tem-plado, exposición en actividades recreativas a cuerpos de agua dulce contaminados durante los meses de verano, cuando la densidad de amibas en agua aumenta, prácticas religiosas como la ablución previa a la oración en la población islámica, tratamientos nasales, ya sea lavado o irrigación, sobre todo si las soluciones están contaminadas o se realiza con agua no esterili-zada, así como la pérdida de la continuidad del neuroepitelio olfatorio y control deficiente de la calidad del agua potable, son algunos de los factores mayormente documentados.1,5,8,9

La infestación por Naegleria fowleri en el sistema nervioso central se torna sintomática entre 1 y 5 días después de la exposición, y en promedio 5 días desde la aparición de los síntomas hasta la muerte del paciente.2 Desde 1971 se tienen documentadas, a través de experimentos con ratones, las diferentes fases de la patogenia de esta enfermedad. Los trofozoítos de Naegleria fowleri invaden el neuroepitelio olfatorio a tra-vés de la rotura de las uniones intercelulares de las células sustentaculares del nervio olfatorio, 6 horas después empieza su migración a través del mesoaxón entre los espacios de las células de Schwann, causando inflamación a nivel local. 48 a 72 horas después atraviesan la placa cribi-forme estimulando la activación de neutrófilos y eosinófilos, después, entre 5 y 7 días aparecen extensas áreas de necrosis y hemorragia en las que se pueden observarse las amibas con eri-trofagocitocis. La presencia membranal de la molécula parecida a CD59 permite a los trofo-zoítos evadir el sistema inmunológico.3,4

Clínicamente los pacientes tienen cefalea bifron-tal/bitemporal, fiebre elevada, náusea, vómito, cambios en la conducta (irritabilidad, conductas aberrantes) datos de irritación meníngea, confu-sión, convulsiones, parálisis de pares craneales (III, IV, VI), edema cerebral con progreso rápido

cerebro y cerebelo, pérdida de la arquitectura con desorganización axonal secundaria a proce-so inflamatorio-necrótico, edema con aumento de los espacios de Virchow Robin (Figura 4A), infiltrado inflamatorio crónico con cambios nu-cleares reactivos, además estructuras con forma ovoide con núcleo excéntrico, semejantes al tamaño de un macrófago con un halo claro y nucléolo grande compatibles morfológicamente con trofozoítos, con disposición perivascular acompañado de necrosis fibrinoide arteriolar (Figuras 4B y 4C) periventriculares y parietales con afectación a más de 50% del parénquima cerebral. Además, se observan datos de trombo-sis arterial (Figura 4D) y meninges con aspecto isquémico, con rotura de fibras elásticas, las cuales se encuentran con distribución laxa, con tejido inflamatorio crónico, entre el cual resaltan estructuras ovoides compatibles con trofozoítos (Figura 5). No se encuentran microorganismos en otros órganos. Se concluye como causa de la muerte herniación cerebral y cerebelar posterior a necrosis masiva secundaria a meningoencefa-litis necrosante amebiana primaria.

¿QUÉ SE CONOCE HASTA AHORA?

Considerada una enfermedad infecciosa reemer-gente, la meningoencefalitis amebiana primaria requiere ante todo la sospecha clínica para su diagnóstico, historia de exposición a factores de riesgo y tomar en cuenta la localización geográ-fica. Cabe recalcar, además, la importancia de su diagnóstico al ser la segunda causa de mortali-dad por infecciones de sistema nervioso central, sólo después de las infecciones asociadas con el virus de la inmunodeficiencia humana según la Organización Mundial de la Salud.4,3

Dentro del grupo de amibas de vida libre men-cionadas anteriormente, es la Naegleria fowleri, conocida como “la amiba come cerebro”, la responsable de la mayoría de los casos esporá-dicos en Europa, México y América latina.6 Los

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Figura 4. A) Tejido cerebral remanente con gliosis reactiva y aumento de los espacios de Virchow Robin, necrosis, infiltrado inflamatorio crónico, histiocitos y trofozoítos. B) Trofozoítos alrededor de un vaso de pequeño calibre, en área de necrosis correspondiente a núcleos basales. C) Vasculitis y perivasculitis con necrosis de base cere-bral izquierda, con necrosis coagulativa del parénquima e infiltrado neutrofílico severo. D) Trombosis arterial.

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Figura 5. Meninges con aspecto isquémico, rotura de fibras elásticas con distribución laxa, con tejido inflamatorio crónico y trofozoítos.

hacia el coma, hipertensión intracraneal, hernia-ción cerebral y paro cardiopulmonar; los últimos dos se reportan como causa de muerte en 95% de los casos.8,10-12

El abordaje imagenológico de estos pacientes a través de resonancia magnética evidencia: edema, hidrocefalia, lesiones parenquimatosas multifocales, exudado meníngeo, infartos hemo-rrágicos y necrosis cerebral.3

El diagnóstico se lleva a cabo mediante la búsqueda intencionada del agente en líquido ce-falorraquídeo a través de microscopia de luz, de preferencia en fresco para visualizar la motilidad de N. fowleri o identificación de los trofozoítos

con tinciones Giemsa o Wright.3,8 El diagnóstico confirmatorio requiere el estudio histopatológi-co, hasta ahora llevado a cabo mayoritariamente en biopsias post mórtem o autopsias en tejido cerebral teñido con hematoxilina y eosina, observando reacción inflamatoria aguda con pre-sencia de neutrófilos en meninge, leptomeninge y parénquima; y extensas áreas de necrosis li-cuefactiva cerebral con presencia de abundantes trofozoítos perivasculares, hemorragia y edema corticales, así como necrosis de los bulbos olfa-torios.5,8,9,13 Puede utilizarse ácido peryódico de Schiff para evidenciar las estructuras amebianas, las cuales se identifican rápidamente por ser grandes redondas a ovoides, con núcleo promi-nente oscuro y moderadas vacuolas. Los quistes casi nunca se encuentran en el tejido cerebral de los pacientes con meningitis amebiana primaria causada por N. fowleri.4,8,10,12,14,15

Pueden realizarse estudios inmunohistoquími-ca, inmunofluorescencia, reacción en cadena de la polimerasa y ELISA como auxiliares en la confirmación diagnóstica, cuyo valor depende-rá de la preservación de la actividad antigénica y del mantenimiento de la integridad morfoló-gica de las amibas en las secciones de tejido fijadas.3,4 Otro procedimiento para identificar las amibas es el cultivo de líquido o bien tejido no fijado en agar nutritivo adicionado de una capa de Escherichia coli incubado a temperatura ambiente.4,8,12,13

La importancia de tener un diagnóstico certe-ro es la elección del tratamiento correcto, la mayoría de los pacientes con infestación por amibas de vida libre muere antes del diagnóstico confirmatorio, por ello no existe un tratamiento establecido; sin embargo, existen casos con éxito terapéutico documentados mediante la utiliza-ción de anfotericina B, la cual ha probado su efectividad amebicida in vitro e in vivo; existen 15 casos documentados de utilización de me-dicamentos anti-leishmania (miltefosina) como

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alternativa ante la toxicidad de la anfotericina, documentada hasta en el 5% de los casos. Se re-comiendan además tratamiento antiinflamatorio complementario con dexametasona, drenaje de líquido cefalorraquídeo, terapia hiperosmolar, moderada hiperventilación e hipotermia.3

DISCUSIÓN

En este caso en particular llama la atención la discordancia en cuanto a la evolución natural de la enfermedad descrita en la literatura. La paciente falleció en un periodo mayor a un mes después de la aparición de los síntomas, probablemente el manejo con corticoesteroides y el abordaje descompresivo de la hidrocefalia influyeron en el retraso del desenlace fatal que tiene la mayoría de los casos reportados en la literatura mundial y en el país.

Si bien no es la época esperada para la aparición de este tipo de infección, que aumenta en los meses de verano (en este caso ocurrió al final del invierno), están descritos casos similares que se justifican con el cambio climático mundial. La residencia en un país templado y la documen-tación post mórtem de actividades recreativas en agua dulce, orientan hacia la probable vía de contagio.

La importancia de documentación de casos a escala mundial, pero particularmente en México, ayudan a la sospecha clínica de enfermedades reemergentes cómo lo es la infestación primaria de sistema nervioso central por amibas de vida libre. Particularmente en México, la incidencia de ésta enfermedad es baja describiéndose, según cifras oficiales, 18 casos entre 2002 y 2009.8 El primer caso reportado ocurrió en 1984 en Mexicali, otro caso tratado exitosamente con anfotericina ocurrió Monterrey, en 1989, el Instituto Nacional de Pediatría reportó en la Revista del Hospital Infantil de México el caso de un joven de Michoacán.6,8

CONCLUSIÓN

A pesar de que la Naegleria fowleri es un ha-llazgo común en cuerpos de agua dulce, la meningoencefalitis amebiana primaria necro-sante es considerada una enfermedad rara, cuya rápida evolución dificulta la caracterización de factores de riesgo concretos que ayuden a la planeación de estrategias preventivas, así como el establecimiento de esquemas de tratamiento específico y efectivo en los casos en que se reali-za un diagnóstico oportuno, así como las pautas clínicas específicas que conlleven a la sospecha prioritaria y al aislamiento del agente, antes de que la evolución natural de la enfermedad limite la respuesta terapéutica.

Debe sospecharse el diagnóstico en pacientes pediátricos y adultos jóvenes que se presen-ten con cuadros meníngeos, acompañados de hallazgos radiológicos sugestivos tales como obliteración del sistema ventricular y licuefacción del cerebro medio y espacio suba-racnoideo bajo ambos hemisferios cerebrales, sin agente aislado. El campo de investigación en el tema queda abierto, enfocado a la bús-queda de nuevas terapias amebicidas efectivas que permitan incrementar la supervivencia de estos pacientes.

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