Meningoencefalitis Eeosinofílica por Angiostrongylus Cantonensis.A un cuarto de siglo de una enfermedad emergente en las Américas

Alberto Juan Dorta Contreras,1 Fidel Ángel Núñez Fernández,2 Oliver Pérez Martín,3

Miriam Lastre González,3 María Esther Magraner Tarrau,4 Raisa Bu Coifiu Fanego,1 Elena Noris García,1

María Teresa Interián Morales,4 José Francisco Martínez Delgado,5 Eduardo Sánchez Zulueta6

1 Lab. Central de Líquido Cefalorraquídeo (LABCEL).Facultad de Ciencias Médicas Dr. Miguel Enríquez. Ciudad Habana, Cuba.2 Departamento de Parasitología. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kouri (IPK) Ciudad Habana, Cuba.3 Subdirección de Investigaciones. Instituto Finlay. Ciudad Habana, Cuba.4 Hospital Pediátrico San Miguel del Padrón. Ciudad Habana, Cuba.5 Instituto Superior de Ciencias Médicas de Villa Clara. Santa Clara, Cuba.6 Hospital General Calixto García. Ciudad Habana, Cuba. Resumen Introducción: Hace 25 años se reportó por primera vez en Cuba y en el hemisferio occidental la apariciónde una enfermedad emergente: la meningoencefalitis eosinofílica producida por larvas del helmintoAngiostrongylus cantonensis. Objetivos: Recopilar de forma resumida la experiencia acumulada y los aportes al estudio de estazoonosis realizados a lo largo de estos años. Resultados: Se recogen las evidencias iniciales, los aportes a la parasitología y la malacología, losestudios experimentales y moleculares en la esfera de la inmunología y la neuroinmunología, los hallazgosclínico­patológicos en niños y adultos enfermos con las particularidades de la enfermedad en nuestromedio con especial acento en los aportes científicos nunca antes reportados. Conclusiones: Se documenta el testimonio, los principales aportes y hallazgos entre los cuales seencuentran los estudios malacológicos, el papel de la IgE y los mecanismos involucrados en el sistemanervioso central, los patrones de síntesis intratecal de inmnoglobulinas y los elementos clínicos que brindaen niños y adultos. Palabras Clave: Adultos, Angiostrongylus cantonensis, IgE, Moluscos autóctonos, Niños, Síntesisintratecal, Subclases IgG. Abstract Introduction: 25 years ago an emergent disease: eosinophilic meningoencephalitis due to Angiostrongyluscantonensis larvae. was first reported in Cuba and in the western hemisphere. Objectives: To collect in a summary form the accumulated experience and the findings of the study of thisparasitosis during the period. Results: It has been collected the first evidences, the parasitological and malacological findings, theexperimental and molecular studies on immunology and neuroimmunology, the clinical­pathological findingsin children and adults with the particularities of this diseases in our environment with special accent in thenever­before scientific findings reported. Conclusions: It has been documented the testimony, the main findings among the malacological studies,the role of IgE and the mechanism involved in the central nervous system, the intrathecal synthesis patternsof immunoglobulins and the clinical elements in children and adults. Key Words: Adults, Angiostrongylus cantonensis, Autochthonous molluscs, Children, IgE, IgG subclasses,Intrathecal synthesis.

________________________________________________________________________________ IntroducciónHace 25 años se reportó, por primera vez en Cuba y en el hemisferio occidental, la aparición una

enfermedad que se denominó Meningoencefalitis Eosinofílica, producida por larvas del helmintoAngiostrongylus cantonensis. 1­6 Posteriormente, tanto la enfermedad como el parásito que la ocasiona,han sido reportados en diversas partes del hemisferio occidental, especialmente el área del Caribe y el Surde Estados Unidos,7­13 así como en otras partes de Centro y Sudamérica donde hay presencia de loshospederos intermediarios.14 Debido al desarrollo de las comunicaciones y la globalización muchas personas de otras latitudes la han sufrido también.10, 11 Este trabajo recopila, en forma resumida, laexperiencia acumulada y los aportes al estudio de esta zoonosis, realizados a lo largo de estos años y quepuedan servir a los especialistas como material de consulta. El primer reporteEl parásito que la ocasiona llamado Angiostrongylus cantonensis (Chen, 1935) existía en otras regiones,principalmente en el Sudeste asiático donde se habían detectado todos los hospederos que cerraban elciclo de vida y que, por tanto era una enfermedad exótica para las Américas. Sin embargo, no solamentese reportó la enfermedad sino que se encontraron todas las evidencias de su establecimiento definitivo. Enun libro de reciente publicación15 se recogen, en el capítulo inicial, los testimonios de los que hicieronposible el primer reporte y su posterior publicación en una revista de alto impacto. Sin embargo, resulta interesante conocer que las primeras evidencias en Cuba de la presencia del Angiostrongylus cantonensisfueron observadas por el Dr. Joaquín Pascual en la década del 70. Luego, el Dr. Roberto Plana Boulyestudió varios pacientes con la enfermedad y en el año 1977, en la Jornada Nacional de Pediatría, hizo lapresentación de un paciente. Las primeras experiencias realizadas en el Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí,” en el estudio delAngiostrongylus cantonensis en Cuba, ocurrieron en el año 1980. En esta fecha se pudo identificar lapresencia de este parásito en Cuba, constituyéndose en el primer reporte en el continente Americano.5 Enlos estudios realizados, se pudo cerrar el ciclo natural en el laboratorio, sistematizar el estudio de loshospederos intermediarios existentes en nuestro medio y se identificaron los primeros hospederosintermediarios.2,3 Se plantearon, además, las primeras hipótesis respecto a su introducción al país y seestudiaron los primeros casos de esta entidad clínica, habiéndose aislado e identificado la presencia delparásito en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de un enfermo.1 A partir de entonces quedó abierto un amplio campo para las investigaciones epidemiológicas, clínicas,métodos de diagnóstico y tratamiento para la meningoencefalitis eosinofílica producida por Angiostrongyluscantonensis en las nuevas condiciones.

Figura 1: Ciclo de vida de Angiostrongylus cantonensis. ParasitologíaEl nematodo Angiostrongylus cantonensis vive habitualmente en las arterias pulmonares de las ratas(Rattus rattus, R. norvegicus), y es una de las causas más frecuentes de meningitis eosinofílica en elhombre. Cuando un huésped no habitual (incluyendo al hombre) es infectado, la larva del parásito migra al

cerebro, pero en contraste con su hospedero no alcanza su desarrollo hasta la madurez sexual. Loshelmintos de la superfamilia Metastrongyloidea constituyen un grupo de nematodos con bolsa copulatriz, que están formados por cerca de 180 especies clasificadas dentro de 45 géneros. Todos parasitan a mamíferos. La mayoría de ellos habitan en los pulmones de sus hospederos definitivos y, con muy pocasexcepciones, sus hospederos intermediarios son gasterópodos. Al menos 20 especies del género Angiostrongylus han sido descritas en roedores, carnívoros einsectívoros a nivel mundial, pero sólo dos de ellos afectan al hombre: A. cantonensis que afecta al sistemanervioso central (SNC) y algunas veces los pulmones, y A. costaricensis, el cual habita las arteriasmesentéricas, causando la angiostrongyliasis abdominal en la América tropical.16 Hasta el momento, otrasespecies como A. malaysiensis y A. mackerrasae, ambos con ciclos de vidas casi idénticos al de A.cantonensis, no han sido encontrados en humanos. En forma experimental, se ha encontrado que el A.malaysiensis puede causar enfermedad neurológica en monos.16, 17 Clasificación TaxonómicaPhylum: NematodaClase: NematodaOrden: Strongylida.Superfamilia: MetastrongyloideaGénero: AngiostrongylusEspecie: cantonensisProbablemente los parásitos del género Angiostrongylus evolucionaron con sus hospederos definitivos,miembros del género Rattus o especies de roedores muy cercanamente relacionadas.16, 17 Actualmenteel parásito esta siendo considerado por muchos autores como miembro del subgénero Parastrongylus, elque incluye un grupo de especies que afectan a roedores de todo el mundo.16, 17 Ciclo de vidaLos parásitos adultos viven habitualmente en las arterias pulmonares de las ratas y otros roedores(hospederos definitivos habituales). Las hembras ponen huevos, los cuales eclosionan produciendo larvasde primer estadio (L1) en las ramas terminales de las arterias pulmonares. Estas larvas de primer estadiomigran hacia la faringe, para ser deglutidas y eliminadas en las heces. En el medio exterior, las larvas L1 invaden un hospedero intermediario (caracoles o babosas), en el quesufren dos mudas larvarias, por un período aproximado de dos semanas, hasta llegar a convertirse enlarvas de tercer estadio (L3), las que resultan infectivas para los hospederos definitivos (mamíferos).Cuando el molusco o sus secreciones infectantes, son ingeridos por los hospederos definitivos, las larvasde tercer estadio migran al cerebro donde ellas van a sufrir dos mudas larvarias más, hasta llegar aconvertirse en larvas de quinto estadio (L5) o adultos jóvenes, lo que ocurre aproximadamente en 4semanas. Estos adultos jóvenes, regresan al el sistema venoso para llegar a las arterias pulmonaresdonde al paso de otras dos semanas ellos van a alcanzar la madurez sexual, y pueden empezar adepositar huevos. Existen varias especies de animales que pueden actuar como hospederos paraténicos o de transporte,después de ingerir caracoles o babosas (hospederos intermediarios habituales) infectados. Ellostransportan en sus organismos las larvas de tercer estadio, por lo que al ser ingeridos por un hospederodefinitivo pueden cerrar el ciclo de vida del parásito en la naturaleza. Dentro de estos hospederosparaténicos se han descrito varias especies de planarias, ranas, camarones de agua dulce, y cangrejos. Los humanos al igual que otros mamíferos son hospederos definitivos accidentales. Ellos pueden adquirirla infección por la ingestión de caracoles o babosas crudas, vegetales contaminados con las secrecionesde los moluscos, u otros animales (hospederos paraténicos) como cangrejos terrestre o camarones.Aunque este ciclo se completa en los hospederos definitivos habituales (ratas y otros roedores), en loshumanos y en otros mamíferos, la migración de los parásitos va a ser detenida en el cerebro y másraramente en los pulmones, donde los parásitos morirán, por lo que el ciclo nunca se cierra en ellos. MalacologíaUno de las investigaciones más importantes ha radicado en el estudio de los moluscos autóctonos quedeforma natural sirven como hospederos intermediarios. Varias especies de moluscos se han encontradoinfectados en forma natural con Angiostrongylus cantonensis en Cuba (tabla 1). Algunas de estas especiestienen una amplia distribución, mientras que otras son endémicas y algunas presentan un alto grado de endemicidad en localizaciones geográficas reducidas, lo que demuestra que este parásito está ampliamente distribuido en su fauna malacológica.2, 3, 18, 19

A pesar de lo mucho que se ha aprendido en las últimas décadas sobre la infección con A. cantonensistanto en las Américas como en el mundo, existen muchos asuntos aún sin resolver. Entre ellas podemos mencionar la falta de métodos eficaces y efectivos para el diagnóstico y el tratamiento de esta zoonosis, así como una posible subestimación del papel que puede jugar esta infección parasitaria para la saludpública humana. El humano como huésped accidental.Estudios experimentales en animales.Los helmintos, parásitos multicelulares y por ello, dotados de múltiples mecanismos de escape, han sidolos responsables de la aparición evolutiva de la IgE. Este anticuerpo presenta varias características que lodiferencian de las demás clases, entre los que se encuentra su capacidad citotrópica. Ésta permite que suvida media, de días en la sangre, se incremente por 3 a 4 meses al unirse a receptores específicos en los mastocitos y los basófilos. Estas células intervienen en los procesos alérgicos, por lo que muchos piensan que esta es la función fundamental de los mismos. No obstante, los macrófagos, los eosinófilos y lasplaquetas presentan también receptores para la IgE, lo que explica sus participaciones en las defensas contra los helmintos,20, 21 particularmente A. cantonensis. Un factor a tener en cuenta en las infecciones (microorganismos unicelulares) e infestaciones (helmintos)es la comunidad antigénica entre hospedero y huésped. Esto se traduce en la permisividad de loshospederos para los mismos. 23 Así, existen hospederos intermediarios, definitivos y accidentales en losque los parásitos van a tener diferentes comportamientos. En los intermediarios, como son los moluscospara A. cantonensis, éste evoluciona desde larvas L1 hasta L3, que representan las formas infestantespara los hospederos definitivos o intermediarios. En los definitivos como las ratas para el A. cantonensis,las L3 ascienden hasta el SNC evolucionando hasta L5 y adultos jóvenes desde donde descienden a lasarterias pulmonares. Aquí producen huevos que se embrionan y maduran hasta larvas L1 que sonexcretadas por las heces. Para que el A. cantonensis logre cerrar su ciclo es necesario que encuentre unmicroambiente no hostil tanto de respuesta específica como de inespecífica en el hospedero definitivo. Enlos hospederos accidentales ocurre la infestación; pero el parásito es incapaz de completar su ciclo devida24 y la respuesta del hospedero es capaz de producir inmunopatología. 25

Tabla 1: Listado de las especies de moluscos que se han encontradoinfectados de forma natural con Angiostrongylus cantonensis en Cuba.2, 3, 18,

19 *Especies con un grado muy alto de endemismo.

La respuesta inmune por mucho tiempo se consideró que era sólo la respuesta adquirida. Hoy sabemosque la respuesta innata también es parte de la respuesta inmune. Esta es esencial para el control inicial delcrecimiento parasitario, particularmente frente a los microorganismos de multiplicación rápida (virus y bacterias), propiedad que no ocurre en los helmintos. No obstante, la respuesta innata sigue jugando un papel importante para iniciar la respuesta inmune sirviendo de puente hacia la respuesta adquirida. En ella se incluyen todos los mecanismos inespecíficos de defensa que no requieren de un contacto previo para suinducción, sino que siempre están listos para actuar. Las células fágicas son parte esencial de la respuesta innata. Entre ellas se encuentran los macrófagos y los polimorfonucleares, particularmente loseosinófilos. Los eosinófilos son leucocitos normalmente minoritarios; pero frente a las helmintiasis y los estadosalérgicos, éstos se incrementan significativamente pudiendo llegar a producir patología. Los eosinófilosproducen determinadas sustancias entre las que se encuentran proteínas catiónicas como la neurotoxina derivada del eosinófilo. La inhospitalidad del hospedero accidental desencadena un enfrentamientohospedero­huésped. En el hospedero se produce una respuesta exagerada que conlleva a una meningitise incluso a una meningoencefalitis, ambas eosinofílicas y a nivel histopatológico se observa ladesaparición de las células de Purkinje.25, 26 En países endémicos de A. cantonenesis, como lo es Cuba,19 ante un LCR con presencia de eosinófilos ytrastornos neurológicos, lo primero en que debemos pensar es en una Angiostrongiliasis. Es frecuentepensar en una laboratoriopatía en vez de una helmintiasis. Estas infestaciones se observan másfrecuentemente en niños pequeños, quienes pueden ponerse en contacto con secreciones de losmoluscos terrestres (babosas o caracoles) que eliminan las L3 infestivas. En ocasiones éstos pueden serdeglutidos por los niños produciéndose infestaciones masivas que, ante un inadecuado diagnóstico ytratamiento, pueden ser fatales. La causa de la muerte no es, como muchos piensan, por daño directo causado por A. cantonensis; puesllegan más larvas al SNC de los hospederos definitivos (ratas) que al de los accidentales (curieles).25 Porel contrario, es la respuesta exagerada desencadenada por el hospedero accidental el que inducepatología. Esta se basa fundamentalmente en la producción de IgE específica que es capaz de matar laslarvas de Angiostrongylus con la ayuda de las células fágicas, principalmente los eosinófilos.25, 26 Estosdescargan su contenido –principalmente la neutotoxina­ que parece ser en definitiva la principalresponsable de los daños observados–. Se presenta un síndrome neurotóxico con características del fenómeno de Gordon (ataxia, temblor,parálisis y pérdida de peso). A nivel histológico, este fenómeno se caracteriza por la pérdida de las célulasde Purkinje. Al comparar el cerebelo de curieles –animales no permisibles – (accidentales) con los de ratas(definitivos) con Angiostrongylus, se observa en los curieles la pérdida y/o alteración de dichas células,además de incrementos de IgE específica y eosinófilos, tanto a nivel periférico como del SNC. Adicionalmente, la eosinofilia es sólo dosis infectiva dependiente en los curieles y no en las ratas. Laefectividad de la IgE específica y de los eosinófilos contra las L3 infectivas –al menos in vitro– concitotoxicidad más temprana y superior en los curieles con respecto a las ratas, fue también demostrada pornosotros. Éstas se corresponden con evidencias in vivo de larvas dañadas rodeadas de eosinófilos en elSNC de curieles y de larvas intactas en las ratas en dicho sistema, corroborando la efectividad del sistemaplanteado in vivo.25 En el humano, hospedero también accidental, el A. cantonensis no evoluciona al estadio adulto pudiéndoseobservar larvas L4 o L5 en cortes histológicos, generalmente rodeadas de gran cantidad de eosinófilos.Esto corrobora los resultados obtenidos por nosotros en otros animales accidentales. En infestacioneshumanas masivas y mortales, pueden encontrarse escasos parásitos adultos jóvenes en las arteriaspulmonares rodeados también de granulomas eosinofílicos. Estudios neuroinmunológicosEl primer reporte de la presencia del Angiostrongylus cantonensis en Cuba y en las Américas significó unreto para todos los investigadores asociados a la inmunología, y especialmente para quienes trabajaban enáreas donde fue encontrado el parásito. De esta manera, se fueron reportando los primeros estudiosneuroinmunológicos que se realizaron en Cuba con los métodos más actuales con que se contaban enesos momentos.27, 28, 29 En 1987 surgió la fórmula de Reiber y Felgenhauer que revolucionó laNeuroinmunología. Desde muy temprano valoramos, en su justa medida, esta forma novedosa de evaluarla síntesis intratecal de las inmunoglobulinas y la implementamos en nuestro medio.30,31,32Posteriormente, con su perfeccionamiento y fundamentación basados en la teoría de la difusión molecular/flujo del líquido cefalorraquídeo (LCR),33, 34 nos fuimos apropiando de esta fórmula y su carta clínicaconocida como reibergrama35, 36 y propusimos nuevos reibergramas para la síntesis intratecal de lassubclases de IgG y para la IgE.37, 38

Patrones de síntesis intratecal de las inmunoglobulinas mayores en niños con meningoencefalitispor Angiostrongylus cantonensis. En 1998 se reportaron, por primera vez en el mundo, los patrones desíntesis intratecal de inmunoglobulinas para una enfermedad parasitaria que afectaba el SNC, quecorrespondía precisamente a la enfermedad producida por el Angiostrongylus cantonensis. 39 Seestudiaron en esa oportunidad a 24 niños con meningoencefalitis eosinofílica producida por el helminto. Enla fase aguda de la enfermedad no se encontró síntesis intratecal de inmunoglobulinas mayores, deacuerdo con los datos aportados por el reibergrama en la mayoría de los niños afectados. Sin embargo, a los 8 días de efectuada la primera punción lumbar diagnóstica se pudieron detectarfácilmente dos tipos de patrones de síntesis: una síntesis intratecal de tres clases o sea síntesis intratecalde IgG, IgA e IgM y otro patrón de síntesis caracterizado por dos clases de inmunoglobulinasfundamentalmente IgG + IgA (figura 2)(tabla 2). Estos resultados han sido corroborados en trabajosposteriores,40 lo que demuestra que existe cierta regularidad en el patrón de síntesis de estas clases deinmunoglobulinas cuando el paciente está afectado por las larvas de tercer estadio del parásito. Estereporte tuvo un interesante impacto en la comunidad que estudia la inmunología de las enfermedades producidas por parásitos, especialmente la relacionado con la tripanosomiasis africana.41, 42 Síntesis intratecal de subclases de IgG. El reibergrama fue descrito por primera vez para las clasesprincipales de inmunoglobulinas o sea, para la IgG, IgA e IgM. Existía el inconveniente de que, cuando seevaluaba la síntesis intratecal de las subclases de IgG, no se tomaban en cuenta las masas moleculares deéstas, por lo que fue necesario posteriormente diseñar los reibergramas de acuerdo con las característicasmoleculares de estas proteínas.37 El patrón de respuesta de subclases de IgG encontrado en pacientescon meningoencefalitis eosinofílica por Angiostrongylus cantonensis dado por los nuevos reibergramas, sedescribió recientemente43 (figura 3). Si peculiar es la síntesis intratecal de inmunoglobulinas mayores enesta patología, la síntesis de subclases de IgG es, definitivamente, un hallazgo. En general, se observasíntesis intratecal de IgG1+ IgG2 (tabla 3). En un paciente esta síntesis estuvo acompañada de IgG3 y enotro, de IgG4, mientras que dos pacientes no presentaban síntesis de ninguna subclase de IgG.

Tabla 2: Patrones de síntesis intratecal deInmunoglobulinas en pacientes conmeningoencefalitis producida porAngiostrongylus cantonensis.

Tabla 3: Patrones de síntesis de subclases deIgG en pacientes con meningoencefalitiseosinofílica por A. cantonensis.

Figura 2: Reibergrama para lasclases mayores deinmunoglobulinas. Se muestra elpatrón de síntesis intratecal en 20niños con meningoencefalitiseosinofílica por Angiostrongyluscantonensis en el momento de larecuperación clínica a los 8 días dela primera punción lumbardiagnóstica. Durante la primera punción no hay síntesis intratecalde inmunoglobulinas. Reproducidocon permiso de Elsevier.

Figura 3: Reibergramas para las subclases de IgG.Nótese que los reibergramas para la IgG1, IgG2 y IgG4son iguales para el reportado para la IgG. Para la IgG3 seha reportado un reibergrama diferente debido a suscaracterísticas moleculares (Dorta­Contreras 2001). Comose observó en la figura 1 cada punto ploteado indican losvalores de cada paciente. Si el punto queda colocadopor encima de la línea hiperbólica más fuerte, significa que el paciente tiene síntesis intratecal de la subclase deIgG correspondiente. Esta línea delimita la síntesisintratecal de la inmunoglobulina derivada de la sangre.Los valores de Q Alb indican la situación de la barrera sangre/LCR. Obsérvese que los 10 niños estudiados conmeningoencefalitis eosinofílica debido a Angiostrongylus cantonensis tienen predominantemente síntesis intratecal de IgG1+ IgG2. Reproducido con permiso de Elsevier.

Al revisar la literatura consultada, encontramos que, en general, el abordaje de la síntesis de subclasespara otras enfermedades parasitarias se realizó con diferentes métodos. Generalmente, se mide laconcentración de subclase de IgG específica contra el parásito; nosotros calculamos la síntesis local de

subclases de IgG en respuesta a la infección del SNC. En la filariasis se presenta una respuesta de IgG1+ IgG2, pero la respuesta dominante, por encima del 95% de los casos, fue de IgG444 y asociada a la cronicidad de la infección. En la infección del SNC por el A. cantonensis no se llega a la cronicidad porque las larvas del tercer estadio mueren en el LCR y, cuando la ingestión de larvas no es masiva, el pacientese recupera con tratamiento sintomático, como en una meningoencefalitis producida por enterovirus. Otra de las observaciones que reafirman la ausencia de síntesis de IgG4 en la meningoencefalitiseosinofílica producida por A. cantonensis podría deberse a que se ha descrito una síntesis intratecal deIgE.45 Bajo ciertas condiciones, la IgG4 interfiere en la respuesta mediada por IgE por bloqueo de esta última,aunque la especificidad del epítopo sea diferente y los receptores (CD32 y CD16) presentes en los eosinófilos y macrófagos se enlacen a la IgE y no a IgG4.46 Aunque aún se debate en el campo de la parasitología el efecto protector de la IgG4, existen evidencias experimentales de que antisuerosprovenientes de ratas donantes inmunes protegen a las ratas receptoras contra el A. cantonensis, y elsuero transferido suprime la producción de anticuerpos contra el nematodo en las ratas receptoras.46, 47 El patrón de síntesis intratecal de subclases de IgG puede contribuir al diagnóstico de lasmeningoencefalitis eosinofílicas producidas por A. cantonensis. Biosíntesis intratecal de IgE. El reibergrama para la evaluación de la síntesis intratecal de IgE fuedescrito por nosotros hace varios años,38 ante la necesidad de utilizar todas las ventajas que poseen losreibergramas para el estudio intratecal de esta clase de inmunoglobulina, que tiene mucha importancia en las enfermedades parasitarias que afectan al SNC. Como se había hecho para las subclases de IgG, seestudiaron las características moleculares de esta inmunoglobulina para ver si se adaptaba al de algunaproteína para la cual ya estaba descrita su correspondiente gráfica de las razones. La IgE tiene características peculiares que la distinguen de las otras inmunoglobulinas. Tiene una vidamedia de 3 días, se eleva en enfermedades alérgicas como dermatitis atópica y asma. En enfermedadespor parásitos se encuentra igualmente un aumento notorio de la IgE sérica y también en casos aislados demielomas­IgE aparecen concentraciones extremadamente altas. Un gran número de inmunodeficienciasinnatas, en especial aquellas del sistema celular, presentan una concentración elevada de IgE al igual que en el estadio final de una infección por HIV. La IgE tiene un valor importante en el diagnóstico de lasinmunodeficiencias. Al compararse con la IgG1, IgG3 y con la IgA se comprueba que tanto por su masa molecular como lamasa molecular de su cadena pesada, la asociación porcentual de carbohidratos y su radio hidrodinámico,la IgE guarda más similitud biofísica con la IgA y la IgG3 que con el resto de las moléculas analizadas. Deahí que podamos hacer uso del reibergrama calculado para la IgA para ser usado en la determinación dela síntesis intratecal de IgE. Este reibergrama para la IgE puede ser usado en combinación con los reibergramas de lasinmunoglobulinas mayores y las subclases de IgG y conserva las ventajas que este método tiene ya quepermite evaluar la síntesis intratecal, conocer la funcionalidad de la barrera sangre­ LCR y encontrar patrones de síntesis intratecal típicos para una enfermedad dada, y relacionarla con otras enfermedadesde un solo vistazo. El resultado no depende del volumen de LCR extraído y se puede trabajar con LCR lumbar, ventricular ycisternal. Las razones que se calculan no dependen del método analítico empleado en la cuantificación,siempre que se haga en la misma corrida analítica y por el mismo método, y puede trabajar en cualquier rango de Q­albúmina. También puede verse la fracción intratecal sintetizada dado por las líneas discontinuas percentiles por encima de la línea hiperbólica más fuerte (Q lim) que delimita la fracción desíntesis intratecal de la que difunde de la sangre al LCR. Cuando se aplicó el reibergrama para la evaluación de la síntesis intratecal de IgE en pacientes conmeningoencefalitis por Angiostrongylus cantonensis40 (figura 4) se encontró en todos los pacientessíntesis intratecal de esta inmunoglobulina. Tanto en suero como en LCR, la IgE total se incrementó enambos líquidos biológicos. Los valores de IgE en LCR fueron más de 100 veces mayor al valor esperado encontrar en este líquidobiológico, por el paso de esta proteína por difusión a través de la barrera sangre/LCR, por lo que seobserva una intensa síntesis intratecal de IgE. Yen y Chen, en 1991,48 encontraron valores elevados de anticuerpos de clase IgE anti­Angiostrongyluscantonensis en casos de meningoencefalitis por este parásito. La diferencia entre estos últimos resultados

y los nuestros es que nosotros detectamos IgE total producido en el cerebro. La otra diferencia es que el hecho de medir IgE específico anti­A cantonensis en LCR mide no solamente la IgE específica producidaen el LCR sino que también la que ha pasado por difusión proveniente de la sangre. La síntesis de IgE tiene una fuerte relación con la eosinofilia en el LCR. La IgE intratecal interactúa con las larvas en el LCR.Entonces las neurotoxinas de los eosinófilos son liberadas y producen el daño cerebral.24 Odashima y colaboradores, en el año 2002,49 encontraron IgE en pacientes con neurocisticercosishumana y Magalhaes­Santos y colaboradores,50 en el 2003, reportaron también esta proteína elevada enpacientes con schistosomiasis. En nuestras observaciones todo indica que la IgE es la inmunoglobulinaque más se eleva en las meningoencefalitis eosinofílica por Angiostrongylus cantonensis. Esto puedeayudar a corroborar el diagnóstico de esta enfermedad junto a las evidencias clínicas. Todo parece indicarque la síntesis intratecal de IgE podría llegar a ser un marcador temprano de neuroparasitosisRecientemente se ha estudiado el rol de la molécula de adhesión intercelular tipo 1 soluble en pacientescon esta enfermedad (51) lo cual indica un camino hacia la explicación de la fisiopatología de laenfermedad.

Figura 4: Reibergrama para la IgE (Dorta­Contreras 2004). Laforma del reibergrama varía de acuerdo a las característicasmoleculares de la inmunoglobulina y su difusión a través de la barrera sangre­LCR. Los valores de síntesis intratecal de IgE indica la alta respuesta observada en los cuatro pacientesestudiados. Reproducido con permiso de Elsevier.

Hallazgos en niñosA diferencia de las afectaciones por este parásito en otras latitudes, los reportes que se tienen de estaenfermedad en las Américas corresponden a los estudios realizados por autores cubanos, y en estospacientes, la meningoencefalitis que se produce, no ha ocasionado muerte alguna. Probablemente se debaa la ingestión accidental de pocas larvas de tercer estadio ya que no existen hábitos alimentarios deconsumo de moluscos crudos. Se realizó un estudio retrospectivo descriptivo de 58 niños diagnosticados con meningoencefalitiseosinofílica por Angiostrongylus cantonensis en el período comprendido entre los años 1977­2005 en elHospital Pediátrico Docente San Miguel del Padrón, en Ciudad de la Habana.52 Se estudiaron

detalladamente sus manifestaciones clínicas, resultado de los exámenes complementarios de sangre yLCR al ingreso, y al 95% de los niños se les realizó una segunda punción lumbar a los 8 días, que permitiódescribir los patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas, además del citoquímico. En la referida serie predominó el sexo masculino (62,0%) y el grupo etáreo de 1­6 años (57,0%). El 78% delos pacientes procedieron de área rural. Los síntomas más frecuentes fueron fiebre (100%), en ocasionesprolongada, vómitos (96,5%) y cefalea (68,9%). Los signos clínicos más frecuentes fueron convulsiones,afección motora y rigidez de la nuca. La complicación inmediata más frecuente fue el edema cerebral, y lamediata fue la parálisis de pares craneales (III par). La pleocitosis global promedio del LCR fue de 500células, con presencia de eosinofilia en la primera punción lumbar de 60,4% de los pacientes, y en el100% de los pacientes en la segunda punción lumbar. En el 89,6% de los pacientes se confirmó eosinofiliaen sangre periférica. La velocidad de sedimentación globular fue moderadamente acelerada en el 72,4%de los casos. El 20,6% de los pacientes correspondientes a los primeros años de estudio recibieron tratamientoantiparasitario. La evolución clínica fue satisfactoria en el 100% de los casos con una estadía hospitalariaentre 15 y 30 días. También se ha publicado un trabajo procedente de la región central de Cuba donde se recoge la revisiónde 30 niños con meningoencefalitis eosinofílica por este parásito. 53 La enfermedad se presentó en doslactantes, y el grupo predominante fue el de 1 a 4 años. El medio rural, las malas condiciones ambientalesy el último trimestre del año fueron hechos frecuentes. Un síndrome meníngeo con eosinófilos entre 17 y100% en el LCR fue la presentación habitual de nuestros pacientes. Las pruebas malacológicas realizadassugirieron la presencia del parásito en caracoles como hospedero intermediarios. La complicación principalfue el edema cerebral. En el 96.7% de los pacientes la evolución fue satisfactoria, y la estadía promediofue de 34 días. No hubo fallecidos. Los autores concluyeron que la enfermedad se comportaba como una meningitis de evolución subaguda, autolimitada, que se presenta a cualquier edad en los niños, y que estaba favorecida por condiciones higiénicas inadecuadas. La situación en adultosSe revisó una casuística de 26 adultos con meningoencefalitis eosinofílica por Angiostrongylus cantonensispublicada en Cuba hasta el año 2006, procedente de dos estudios realizados en Ciudad de la Habana ySanta Clara, ambos en Cuba.54, 55 Se estudiaron detalladamente las manifestaciones clínicas, evolución,resultado de exámenes de líquido cefalorraquídeo (LCR) y sangre, y el tratamiento. La cefalea fue elsíntoma mas frecuente, correspondiendo al 96.6% de los casos, seguido de fiebre (71.4%) y vómitos(30.6%). Los signos más recuentes fueron rigidez nucal (55.0%), parálisis de pares craneales (30.6%) ypapiledema (30.4%). En el LCR predominó la celularidad <500 células/mm3, la eosinofilia entre 50­75% delas células del LCR, y la proteinorraquia fue ligera. Se demostró eosinofilia en sangre periférica en latotalidad de los pacientes. La complicación inmediata más frecuente fue el edema cerebral. El 65.3% de los casos fue tratado conantiparasitarios y el 38.4% solo tuvo tratamiento sintomático. La evolución fue satisfactoria en el 77% de los casos, cuando se detectó y trató adecuadamente lahipertensión intracraneal por edema cerebral. A diferencia de los niños que han padecido esta enfermedad, en adultos si se han reportado decesos. Lanecropsia de los 6 pacientes fallecidos (23%) mostró severa hipertensión intracraneal por edema cerebralcon presencia de larvas de Angiostrongylus cantonensis. Todos los pacientes que presentaron déficit motory evolucionaron hacia el coma fallecieron por lo que estos signos fueron considerados de mal pronóstico. ConclusionesHemos pretendido, en apretada síntesis, documentar el testimonio de los principales aportes y hallazgos alo largo de estos últimos 25 años para que sirva de material de consulta y de formación a los nuevosprofesionales de la salud que no conocen esta enfermedad o porque no se ha reportado aún en su ámbito.Además, se recogen nuevos conocimientos en el campo de la neurología tropical, que se han aplicado a otras enfermedades parasitarias que afectan el SNC de millones de personas del tercer mundo,principalmente en África. Por otro lado, ayuda a una mejor comprensión de los procesos fisiopatológicosde las enfermedades infecciosas del SNC en los niños y aporta nuevos conocimientos en este campo, así como precisa las características típicas de la respuesta del patrón de síntesis por el agente biológico que laproduce. Bibliografía

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