29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Levermetabolisme og

farmakokinetiske interaksjonermed hovedvekt på CYP-systemet

Ketil Arne Espnes

Spesialist i allmennmedisin

Spesialist i klinisk farmakologi

Seksjonsoverlege

Avdeling for klinisk farmakologi

St.Olavs Hospital

Tabell 3.2 Vanlige eliminasjonsveier for legemidler.

Eliminasjonsvei Eksempel på legemidler

Metabolisme i lever digitoksin

metoprolol

paracetamol

Metabolisme i plasma levodopa

pivampicillin

suksameton

Metabolisme i tarm digitoksin (av bakterier i tarmlumen)

diltiazem (i tarmveggen)

Ekskresjon i nyrene litium

atenolol

furosemid

Ekskresjon i galle/feces ciklosporin

digitoksin

erytromycin

Eliminasjon via respirasjonen etanol (i små mengder)

inhalasjonsanestetika, inklusive lystgass

Fra ”Legemidler og bruken av dem” av Nordeng og Spigset 2008

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Levermetabolisme

Lipidløselig legemiddel

Mellomprodukt (aktivt/inaktivt)

Vannløselig produkt

Fase 1

Deaktivering/avgiftning

CYP-enzymer

Fase 2

Konjugering

UGT-enzymer

METABOLISME

eksempler

Aktiv Inaktiv Citalopram Desmetylcitalopram

Morfin Morfin-3-glukuronid

Inaktiv Aktiv Kodein Morfin

Levodopa Dopamin

Aktiv Aktiv Morfin Morfin-6-glukuronid

Diazepam N-desmetyldiazepam Oksazepam

Aktiv Toksisk Paracetamol N-acetyl-P-benzo-Quinonimin (NAPQI)

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

57 humane gener

på ulike kromosomer

CYP2D6: kromosom 22

CYP2C9 og 19: kromosom 10

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Cytokrom P- 450 = CYP

Cyto= celle, krom= enzymets fargepigment

P- 450 = enzymer som har maks absorpsjon ved bølgelengde 450nm

Mer enn 50 ulike CYP-enzymer, men mindre enn 10 har betydning i legemiddelmetabolisme

Lever

Fettløselige stoffer -> vannløselige metabolitter

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

CYP-enzymer og nomenklatur

CYP2D6

FAMILIE

> 40%

CYTOKROM P450

SUBFAMILIE

>55%

ENKELTENZYM

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

CYP-enzymer

De viktigste / mest kjente

CYP1A2

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

CYP3A4

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

CYP-enzymer

Genetisk variasjon

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

CYP1A2

CYP3A4

Kjent genetisk

variasjon

Ikke-kjent genetisk

variasjon

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Homozygot raske omsettere

(normaltilstand)

Ingen mutasjoner = To genkopier som

kan produsere aktivt enzym.

Omdanner legemidler med normal

hastighet.

Rask omsetter = Normaltilstand

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Homozygot langsomme omsettere

Mutasjoner i begge genkopiene

En vanlig anbefalt gjennomsnittsdose vil

kunne medføre høye serumkonsentrasjoner

Risiko for bivirkninger og toksiske effekter

Trenger ofte lavere doser enn anbefalt

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Heterozygote omsettere

Mutasjon i en genkopi, mens den andre

kan produsere aktivt enzym

Vil omdanne legemidlet via det aktuelle

enzymet med en hastighet som er

innenfor normalvariasjonen, men kan

være noe lavere enn gjennomsnittet

Klinisk vurdering

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Ultraraske omsettere

(CYP2D6)

En genotype med flere enn to genkopier =

Omdanner legemidler med svært høy hastighet

Stor risiko for terapisvikt ved behandling ved

standarddoser

Trenger ofte høyere dose enn anbefalt i

Felleskatalogen

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

CYP2D6

CYP2C9

CYP2C19

CYP1A2

CYP3A4

Antall individer

Antall individer

Antall individer

Enzymaktivitet

Enzymaktivitet

Enzymaktivitet

Langsomme omsettere

Heterozygote raske omsettere

Ingen klinisk signifikante

genetiske varianter

Homozygot raske omsettere

Ultraraske omsettere

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

CYP2D6

7 %

35 %

55 %

2-5 %

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Farmakogenetikk

http://www.icp.org.nz/html/pharmacogenetics.htm

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Cyp-enzymer

Miljøfaktorer

Kosthold (CYP3A4 og CYP1A2)

Naturlegemidler / helsekostprodukter

Røyking (induserer CYP1A2)

Farmakokinetiske

legemiddelinteraksjoner

Graviditet

Infeksjoner

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Legemiddelinteraksjoner

Interaksjoner oppstår når

et legemiddel,

som påvirker aktiviteten til et CYP-enzym,

kombineres med et annet legemiddel

som metaboliseres av dette enzymet

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Legemiddelinteraksjoner

Enzyminduksjon

Økt enzymproduksjon = Nedsatt

legemiddeleffekt

Tar ofte 2-3 uker før full effekt

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Legemiddelinteraksjoner

Klassiske induktorer

Karbamazepin (Tegretol ®)

Fenytoin (Epinat ®)

Fenobarbital (Fenemal ®) (Barbiturater)

Johannesurt

Induserer mange CYP-enzymer og vil

nedsette serumkonsentrasjonen av de

fleste andre legemidler som omsettes via

CYP-systemet

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Legemiddelinteraksjoner

Enzyminhibisjon (hemming)

Redusert enzymaktivitet = Økt legemiddeleffekt

Virker nesten umiddelbart

Eks: Hemming av warfarin-metabolismen ved

bruk av noen makrolider (erytromycin,

klaritromycin) og syrepumpehemmere (Nexium®,

Lanzo®)

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Legemiddelinteraksjoner

http://www.icp.org.nz/html/drug_interaction.htm

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Enzym Legemiddel Induktor (nedsatt legemiddeleffekt)

Inhibitor (økt legemiddeleffekt)

CYP1A2

Olanzapin

Klozapin

”Klassiske”

Røyking

Fluvoksamin

Ciprofloksacin

koffein

CYP3A4 Alprazolam

Kalsiumkanal-

blokkere

Karbamazepin

Statiner

Warfarin

”Klassiske”:

fenytoin,

fenobarbital,

karbamazepin,

rifampicin,

johannesurt

Cimetidin

Itrakonazol

Erytromycin

Klaritromycin

Grapefruktjuice

CYP2C9 Ibuprofen

Naproksen

Piroksikam

Warfarin

”Klassiske” amiodaron,

flukonazol,

fluvoksamin,

(fluoksetin,

metronidazol)

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Enzym Legemiddel Induktor (nedsatt

legemiddeleffekt)

Inhibitor (økt

legemiddeleffekt)

CYP2C19 Amitriptylin

Citalopram

Diazepam

Omeprazol

”Klassiske” Fluvoksamin,

(fluoksetin)

CYP2D6 Amitriptylin

Fluoksetin

Paroksetin

Karvedilol

Kodein

Oksykodon

Venlafaxin

Ingen Fluoksetin

Paroksetin

Haloperidol

(m.fl.)

Bupropion

Terbinafin

Kinidin

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Spørsmål ?

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Oppsummering

CYP-enzymene er svært viktig i

legemiddelmetabolismen

Aktiviteten til CYP-enzymene er

avhengig av genetisk variasjon,

miljøfaktorer og legemiddelinteraksjoner

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Oppsummering forts…

Manglende/redusert enzymaktivitet kan

resultere i bivirkninger eller toksiske

effekter av standarddoser av legemidler

Økt enzymmengde kan resultere i

terapisvikt ved standarddoser av

legemidler

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Oppsummering forts…

For å avdekke årsak til bivirkninger/terapisvikt anbefales terapeutisk overvåkning av serumkonsentrasjon, vurdering av compliance og legemiddelinteraksjoner

Dersom det ikke er samsvar mellom dose og serumkonsentrasjon kan man foreta en CYP-genotyping (CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19 )

Genotype er arvelig og livsvarig.

29.08.2016

Avd.for Klinisk Farmakologi

www.stolav.no/farma

Takk for

oppmerksomheten!

Internett:

www.stolav.no/farma