Bruk av legemidler ved nedsatt

lever- og nyrefunksjon

Olav SpigsetOverlege, professor dr.med.

Avdeling for klinisk farmakologi

Hvordan teste nedsatt leverfunksjon?

• Leverenzymer (ALAT, ASAT, -GT, ALP)?• INR (normalt 0,9-1,1)• Albumin (normalt ca. 40-50 g/l)• Orosomukoid (normalt 0,5-1,0 g/l)

• Child-Pugh score• Fenotyping av CYP-enzymer

Leversykdom kan føre til

• Nedsatt mengde legemiddelmetaboliserende enzym

• Nedsatt mengde plasmaproteiner• Endret blodgjennomstrømning i leveren

• Vanligste sykdommer undersøkt– Kronisk hepatitt– Cirrhose

Lavclearancemidler

• Under 300 ml/min (21 l/t)• Underskudd av leverenzymer• Økt mengde fritt legemiddel fører til økt

clearance• Akutte leversykdommer (og mange

kroniske) gir parenkymskade

• Eksempler– Digitoksin, NSAID-preparater, warfarin,

benzodiazepiner, fenytoin, paracetamol

Høyclearancemidler

• Over 750 ml/min (45 l/t)• Overskudd av leverenzymer• ”Alt” legemiddel forsvinner fra blodet• Avhengig av blodstrømmen• Cirrhose kan gi shunting

• Eksempler– Morfin, petidin, verapamil, diltiazem,

metoprolol, labetalol, captopril

”Prodrugs”

• Lite egnet ved nedsatt leverfunksjon• Eksempler

– kodein– enalapril– proguanil

Bruk av levertoksiske legemidler hos pasienter med

nedsatt leverfunksjon• Noen potensielt levertoksiske legemidler er

leverenzyminduserende• Potensielt levertoksiske legemidler bør

seponeres når ALAT øker til mer enn 3(-5?) eller ALP øker til mer enn 2(-3?) ganger øvre grense i referanseområdet

Spigset O. Legemiddelutløste leverskader. Tidsskr Nor Lægeforen 1998; 118; 2805-8.

Nedsatt proteinbinding gir:

• Ingen effekt (høyclearancemidler)• Ingen effekt (lavclearancemidler med lav

proteinbinding, dvs. <80 %)• Økt metabolisme (lavclearancemidler med

høy proteinbinding, dvs. >90 %)– Gir en uforutsigbar nettoeffekt – men trenger

vanligvis ikke å redusere dosen så mye– Naproksen (>99 %), diklofenak (>99 %),

warfarin (99 %), diazepam (99 %), glipizid(98 %)

Nedsatt proteinbinding

• Vanskeliggjør tolkningen av serumkonsentrasjonsmålinger for lavclearancemidler med høy proteinbinding– Digitoksin– Valproat

Farmakodynamikk• Økt følsomhet for CNS-aktive legemidler

– Farmakokinetisk?– Farmakodynamisk?

• Økt risiko for hepatisk encefalopati– Midler som gir obstipasjon– CNS-aktive midler

• Økt følsomhet for platehemmere og warfarin (samt NSAID-preparater)

• Økt risiko for ulcus/nyresvikt av NSAIDs

Praktiske konsekvenser

• Mindre endringer i leverenzymverdiene spiller ingen rolle

• Dosereduksjon til 50 % ved alvorlig leversykdom (INR på 1,5-2)?

• Enda større dosereduksjon (til 25 %?) for høyclearancemidler?

• Mål serumkonsentrasjonen når det er mulig• ”Start low, go slow” og følg opp klinisk

Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2645-6.

Nedsatt nyrefunksjon

• Absorpsjon– små forandringer

• Distribusjon/proteinbinding– noen få viktige forandringer

• Metabolisme– små forandringer i

levermetabolisme• Ekskresjon

– store og viktige forandringer

Distribusjon/proteinbinding ved nedsatt nyrefunksjon

• Nedsatt vevsbinding

• Nedsatt binding til albumin• Evt. lavere albuminnivåer• Evt. økte nivåer av orosomukoid• Kan gi feiltolkning av serum-

konsentrasjonsanalyser av legemidler

Levermetabolisme ved nedsatt nyrefunksjon

• Små forandringer• Men husk

– legemidler som metaboliseres til aktive metabolitter som skilles ut renalt

• morfin• petidin• allopurinol• metotreksat• enalapril

Renal ekskresjon av legemidler

Renal clearance =

glomerulær filtrasjon+ tubulær sekresjon

– tubulær reabsorpsjon

GFR som funksjon av alder

For kvinner:

(140 - alder [år]) x kroppsvekt [kg]s-kreatinin [mol/l]

For menn:

(140 - alder [år]) x kroppsvekt [kg] x 1,2s-kreatinin [mol/l]

Estimering av GFR (1)Cockcroft-Gault

Estimering av GFR (2)MDRD

• S-kreatinin, alder, kjønn• Får svaret per 1,73 m kroppsoverflate2

Eksempler på legemidler som skilles ut renalt

• Litium (0,95)• Digoksin (0,6)• Penicilliner (0,6-0,9)• Cefalosporiner (0,8-0,9)• Aminoglykosider (0,9)• Metotreksat (0,8)• Furosemid (0,7)• Hydroklortiazid (0,95)• Cetirizin (0,7)• Lisinopril (0,9)

• Sotalol, atenolol (0,8-0,95)• Metformin (0,95)• Acetazolamid (0,95)• Aciklovir, gancklovir (0,75)• H2-blokkere (0,7)• Traneksamsyre (0,9)• Gabapentin (0,9)• Topiramat (0,85)• NB! Husk aktive

metabolitter ………

Farmakodynamikk

• Mer CNS-bivirkninger• Større blødningsrisiko• Obs. NSAID-preparater• Obs. legemidler som øker s-kalium

Praktiske konsekvenser

• Alle eldre har nedsatt nyrefunksjon• Dosen av legemidler der mer enn 25 %

utskilles renalt må før eller senere reduseres• Sjelden nødvendig å redusere dosen så

lenge GFR er over 50 %– Unntak: Legemidler med liten terapeutisk

bredde• Mål serumkonsentrasjonen når det er mulig• ”Start low, go slow” og følg opp klinisk