Fagdag ved Farmasøytisk institutt 8. mars 2006

Fysiologi hos gravide og ammende

Hedvig NordengDr. philos. cand. pharm.Institutt for farmakoterapi

Universitetet i Oslo

Målsetning– Ha en oversikt over sikkerhet og risiko ved

legemiddelterapi ved sykdom hos gravide og ammende

Behov– Svangerskapsfysiologi– Fosterutvikling/ teratologi– Prinsipper for behandling av gravide og

ammende– Overgang til morsmelk og risiko ved lm

eksponering via morsmelk– Informasjonskilder

Et svangerskap

• Varer ca 40 uker eller ca. 9 måneder – Alt fra 37 til 42 uker regnes som normalt

• Deles inn i tre trimester på tre måneder

• Det fødes ca 55 000 barn i Norge årlig• 4000 (7%) er premature (< uke 37)• 1,700 (3%) har medfødte

misdannelser

Eggleder

Eggstokk = ovarieneLivmor = uterus

Morkaken = placenta

Fosterets lunger, fordøyelseskanal og nyrer

Uke 4

Uke 7

Uke 8 Uke 18Uke 13 - 16

Uke 24

Uke 32

Effekt:* ingen effekt* celledød

PREIMPLANTASJON 1.-2. uke p.c.(CELLE MULTIPLIKASJON)

⇓

EMBRYONALPERIODEN 3.-8. uke p.c.(ORGANOGENESEN)

⇓

FØTALPERIODEN 9. uke p.c. til fødsel(VEKST OG FUNKSJONELL MODNING)

Effekt:*abort*strukturellemisdannelser

Effekt:* vekst* fct. modning

p.c.= etter befruktning

Fysiologiske endringer i svangerskapet

Hensikt: bevare fosteret, greie fødselenEks:• Økt blodvolum → Økt minuttvolum

– rikelig blodtilførsel til plancenta• Redusert evne til immunreaksjon

– Hindrer frastøting av fosteret• Bevegelsesapparatet

– Økt bevegelighet i bekkenet• Blodet koagulerer lettere

– Mindre blodtap ved fødsel

Farmakokinetikk hos gravide

• Absorpsjon ↑– Senere inntredende effekt – NB! Oppkast

• Distribusjonsvolumet ↑– lavere serumkonsentrasjoner

• Levermetabolisme ↑ ↓• Utskillelse ↑

Dosering av legemidler til gravide

• Flere legemidler viser lavere serum kons. hos gravide enn ikke-gravide ved bruk av samme dosering.

• Sjeldent nødvendig å øke dosen - de fleste legemidler har bredt terapeutisk spekter.

• Unntak: antidepressiva, antiepileptika– Ofte nødvendig å øke dosen i tredje trimester– Monitoring av serumkonsentrasjonen anbefales

TeratologiTalidomid

• 1956: sedativt/hypnotisk lm mot kvalme og oppkast under graviditeten. Solgt også reseptfritt!

• Ca. 10 000 misdannede barn

• Kritisk periode: 21-36 dager etter befruktning

• Virkningsmekanisme: inhib. av angiogenesen

Kjente teratogene legemidler

Skade Risiko for skadeAntiepileptika Neuralrørsdefekter 5-20%Antikoagulantia Multiple skader5-10%Litium Kardiotoksisk 0,1%- 10%?A-vitamin derivater(isotretionin) Multiple skader 20%Kjønnshormoner Androgenisering <1%

Antiepileptika RR: =3Mekanisme: Folsyreantagonist

Lukket spina bifida

• Legemidler med direkte skadelige effekt på fosteret

• Legemidler som hindrer eggløsning / hindrer det befruktede egget i å feste seg til livmorslimhinnen– NSAIDs? Alkohol?

• Legemidler med effekt på livmoren– Prostaglandin E1-analog

• Legemidler med effekt på blodtilstrømningen til morkaken– Betablokkere, ACE-hemmere, diuretika

NB! 3. trimester

• Opiater– respirasjonsproblemer, abstinens

• ACE-hemmere - dokumentert tidlig 90-tallet– misdannelse i nyre og kranie, dødfødsel,

vekstretardasjon

• Antidepressiva – dokumentert sent 90-tallet– Respirasjonsproblemer hos nyfødte

Brystets anatomi og fysiologi

Viktige hormoner:

Progesteron Østrogen

Prolaktin – produsere melk

Oksytocin – skille ut melk

Utvikle melkekjertler og -ganger

Legemiddelterapi i svangerskapet

- med fokus på kroniske lidelser

Kroniske lidelser

• Astma og allergi – Hanna 26 år, 28 uke• Migrene – Britt-Eva 31år, uplanlagt gravid

uke 5 • Depresjon – May 23 år, 10 uke• Epilepsi – Elena 27 år, født et frisk barn

som hun ønsker å amme

Trender i tiden • Økt grad av omsorg

for egen helse• Flere reseptfrie

legemidler• Salg av legemidler

fra bensinstasjoner og butikker

• Flere naturmidler og alternative behandlere

• Internett

• Avansert farmakologisk behandling

• Vanskelige risiko-vurderinger

• Kort liggetid på sykehus/ barselavdelinger

1. Er det vanskeligere for meg å bli gravid?2. Er sykdommen arvelig? 3. Vil jeg bli dårligere/ bedre i svangerskapet?4. Er legemidlene jeg bruker farlige for

fosteret?5. Er sykdommen min farlig for fosteret?6. Skal jeg fortsette med samme dosering? 7. Vil jeg kunne amme mens jeg står på disse

medisinene?

Astma og allergi • Hanne 26 år, 28 sv.uke, bruker vanligvis

Zyrtec tabletter, Nasonex nesespray og Livostin øyedråper.

• 1. generasjons antihistaminer (Eks. Polaramin) foretrekkes til gravide

• Glukokortikoider til intranasal bruk (Nasonex) anses som trygge midler både til gravide og ammende

• Levokabastin (Livostin) øyedråper kan benyttes både til gravide og ammende.

Engstelse blant gravide

• En del kvinner bruker legemidler før de vet at de er gravide (Britt-Eva med migrene).

• Danmark: legemidler årsak til abort: 1,5/1000 ~ 25 tilfeller hvert år (Dansk legemiddelkontroll 2001)

• Koren et al. 1994: – Kvinner som hadde brukt ufarlige legemidler anslo

at de hadde en risiko for fosterskade ≈ 25%

Migrene

• Britt-Eva 31 år bruker sumatrpitan(Imigran) to - tre ganger i måneden. Har nettopp oppdaget at hun er gravid og lurer på om medisinen har skadet fosteret. Hun er engstelig, vil gjerne beholde barnet, men vet ikke hvordan hun skal greie seg uten medisiner.

Migrene

• Mange blir bedre i svangerskapet • Sumatriptan – ingen økt risiko for

fosterskader• Paracetamol kan brukes• Ergotamin bør unngås under graviditeten

på grunn av uteruskontraherende virkning

Depresjon

• May 23 år i 10. sv.uke har fått diagnosen svangerskapsdepresjon.

• Har flere tidligere episoder med depresjon. Hun har tidligere brukt citalopram(Cipramil) 20mg 2 tabletter daglig, men sluttet når hun ville bli gravid.

• Legen starter nå opp behandling med citalopram 20 mg x 1.

Antidepressiva

• Høy risiko for tilbakefall av depresjon i svangerskapet.

• SSRI førstehåndsvalg ved depresjoner. • Ingen økt risiko for større medfødte

misdannelser.• Brukt tett opp mot fødselen: risiko for

seponeringsreaksjoner hos nyfødte, blødningsrisiko?

• Ofte fortsette bruken post partum. Ikke bytt preparat.

• Amming: Forenelig med amming hvis kvinnen ønsker det.

Manglende etterlevelse• 15% av gravide epileptikere

seponerte legemidler uten samråd med lege (Williams 2002)

Epilepsianfall → føtal hypoksi

• 12% av gravide diabetikere oppga at de ikke fulgte insulinregimet (Ruggieor 1993)

Ukontrollert diabetes →misdannelser

Spørsmål: er det noen som har erfaring med bruk av antidepressiva og graviditet? Jeg går på Efexor depot og har nettopp oppdaget at jeg er gravid. Må trolig slutte med medisinene, venter på nærmere beskjed fra legen, men etter hva jeg leser på www.felleskatalogen.no kan medisinen min påvirke fosteret...

Spørsmål-og-svar tjeneste til gravide på Internett

Svar: Hvis du må vente lenge på nærmare beskjed frå legen, så kanskje du kan kutte ut medisinen enn så lenge? Gjerne i samråd med partner. Det ville i alle fall eg gjort i og med at denne medisinen kan framkalle abort og redusere veksten hos fosteret. hilsen blubben

Nettsider for gravideAmathea http://www.amathea.no/Babyverden http://www.babyverden.no/BarniMagen http://www.barnimagen.com/ DoktorOnline

http://www.doktoronline.no/section/children/D`nytter http://home.no.net/dnytter/Fødsel i Fokus http://www.fodsel-i-fokus.orgKlukkKlukk http://www.mamut.com/homepages/Lommelegen http://www.lommelegen.no/gravid/Mammanettet http://www.mammanettet.com/Mens vi venter http://krakle.com/ventenett/Nettbaby - norge http://www.netbaby.net/Snart gravid http://www.snartgravid.com/ Snart mamma http://www.snartmamma.com/plassen/Sol : gravid http://www.sol.no/helse/gravid/?referer=kvSvanger.no http://www.svanger.no

Kan Elena amme hvis hun bruker lamotrigin?

• Elena har vært behandlet med Lamictal(lamotrigin) 300 mg x 2 for epilepsi mens hun var gravid.

• Hun brukte også lamotrigin i forbindelse med forrige fødsel, men ble da frarådet amming. Siden har hun fått høre at hun kunne ha ammet, og var derfor nå innstilt på å amme, men jordmor og lege er usikre på mulig risiko for barnet og ønsker nærmere opplysninger.

• Barnet er født i 35. uke.

Morsmelk er best!

• Morsmelk er mat og medisin– Reduserer risiko for

• Infeksjoner (lunger, øre-nese-hals, tarm, urinveier)

• Allergi• Overvekt • Insulinkrevende diabetes• Brystkreft og osteoporose hos mor

• I Norge blir ca. 70% av alle barn ammet ved 9 mnd.

Etter hvert som legemidlet forsvinner fra mors blod forsvinner det også fra morsmelken

Mors blod

Mors urin, feces

Legemiddelkonsentrasjoner i morsmelk er avhengig av:

• Mors dose (mors plasmakonsentrasjon)

• Legemidlets egenskaper– Mest effektiv transport av fettløslige og ikke-

ioniserte stoffer med lav molekylvekt

Opptak fra barnets GI traktus

• Lav biotilgjenglighet– Store proteiner (heparin, insulin)– Syrelabile legemidler (omeoprazol)– Høy første passasjeeffekt (bisfosfonater,

statiner, nitroglyserin, morfin)– Lokaltvirkende legemidler (tarm - bulk

laksantia, hudsalver, vagitorier, øyedråper)

Bivirkninger via morsmelk

• 80% av bivirkningene skjer hos spedbarn under 2 måneder (Anderson 2003)

• De vanligste bivirkningene er søvnighet (analgetika), irritabilitet (antihistaminer) diaré (antibiotika) (Ito 1993)

Tilstander OBS!• Prematuritet

– < 37 uke, ca. 8% av fødslene• Syke spedbarnLegemidler OBS!• Langtidsbruk av lm med lang

halveringstid– Valium: 40-110 timer hos premature– Fontex: 1-3 døgn/ aktiv metabolitt: 4-16

døgn• Polyfarmasi• Nye legemidler

Eksempel på legemidler som frarådes ved amming

Legemiddel Årsak til kontraindikasjon, bivirkning hos barnet eller effekt på melkeproduksjonen

Cytostatika Cytotoksisk, immunsupprimerende, ukjent effekt på vekst hos barnet

Metotreksat Ved antirevmatisk behandling bør amming utsettes en dag etter

legemiddelinntak Ciklosporin/ Mulig immunsupprimerende effekt hos

barnetazatioprinLitium Gir høye serumkonsentrasjoner hos

brysternærte barn. Sløvhet, tremor,

Hvor stor dose lamotrigin får Elenas barn via morsmelken?

Teoretisk dose av lamotrigin via morsmelk er 1 mg/kg/døgn

Teoretisk dose av lamotrigin for barn < 1år er 1 - 5 mg/kg/døgn

Prosentandel av terapeutisk dose hos barn via morsmelk ligger mellom 20 -100%

→ Høy risiko for farmakologiske effekter + liten klinisk erfaring

KONKLUSJON: Anbefales ikke til ammende / blandingsernæring

Virkestoff Teoretisk dose via morsmelk /kg/dag

Prosentandel av terapeutisk dose hos barn (TDB) via morsmelk

Bivirkningspotensialet hos spedbarn

Karbamazepin 0,6 mg Under 10%gitt TDB: 10-20 mg/kg/dag

L2 Lav

Fenytoin 0,4 mg Under 5%gitt TDB: 10 mg/kg/dag

L2 Lav

Valproat 0,2 mg Ca. 1 %gitt TDB: 20 mg/kg/dag

L2 Lav

Fenemal(fenobarbital)

Opp til 5 mg Ca. 60 - 100%gitt TDB: 5-8 mg/kg/dag

L4 Høy

Lamotrigin 1 mg Mellom 20-100% gitt TDB: 1-5 mg/kg/dag

L3 Relativt høy

Klonazepam 2 µg Under 5%gitt TDB 80 µg/kg/dag

L3 Middels

Etosuximid 7 mg Mellom 25-40% gitt TDB: 20-30 mg/kg/dag

L4 Middels

Topiramat 0,7 mg Ca. 15%gitt TDB: 5 mg/kg/dag

L3 Middels

Gabapentin 1,7 mg Under 10%gitt TDB: 30-60 mg/kg/dag

L3 Middels

Levetiracetam 4 mg Ingen foreslått TDB L3 MiddelsOkskarbazepin 0,03 mg Under 1%

gitt TDB: 10 mg/kg/dagL3 Middels

Vigabatrin - TDB: 60-80 mg/kg/dag L3 MiddelsPregabalin - Ingen foreslått TDB ?Felbamat - TBD: 15 mg/kg/dag L4 Høy

Informasjon

• Hvilke kilder bør brukes?– Motstridende informasjon i oppslagsverk

(Felleskatalogen kontra Norsk Legemiddelhåndbok)

• Problemer:– Kunnskapsmangel blant helsepersonell

• Motstridende råd fra helsepersonell– Informasjon finnes ikke

Klindamycin (Dalacin) hos gravide og ammende

Graviditet: Kan brukes (FK)Ammeperiode: Kan ikke brukes (FK)Rasjonale for kontraindikasjon?

– Godkjent av American Academy of Pediatrics– Dose via morsmelk: 0,6 mg/kg/dag tilsvarer <

6% av terapeutisk dose hos spedbarn– Ett rapportert tilfelle av psuedomembranøs

kolitt hos et diebarn (kausualitet?)

FK: Felleskatalogen

Forskjellig informasjon – Eksempel: Tetracykliner og amming

Felleskatalogen:”Overgang til morsmelk: 50-100% av serumkonsentrasjonen.”

Norsk Legemiddelhåndbok:”Overgang til morsmelk er minimal. Syv dagers kur er

forenlig med amming. Kelatdannelse med kalsiumioneri morsmelken hindrer sannsynligvis absorpsjon hos barnet. Langvarig bruk bør unngås i ammeperioden pga. teoretisk risiko for misfarging av barnets tenner. Se også antibakterielle midler.”

Godkjent av American Academy of Pediatrics til bruk hos ammende.

Kilder til kunnskap• Bøker:

– Norsk legemiddelhåndbok, FASS– G. Briggs: Drugs in pregnancy

and lactation 2002• Internett:

http://www.legemiddelhandboka.nohttp://motherisk.org/http://neonatal.ttuhsc.edu/lact/

• Informasjonssenter: RELIS, Institutt for farmakoterapi, Nasjonalt ammesenter

Oppsummering• De aller fleste legemidler er ikke

fosterskadelige.• Risiko ved medikamentbruk er størst i de 3 først

månedene av fosterutviklingen.• Fordelende ved å amme oppveier som regel

risikoen ved å eksponere diebarnet for legemiddel via morsmelken.

• Farmasøyter har et ansvar for å gi råd og veiledning av gravide og ammende om medikamentbruk, spesielt når det gjelder reseptfrie medikamenter.

• Bruk Norsk Legemiddelhåndbok.