44
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS VETERINARIJOS AKADEMIJA VETERINARIJOS FAKULTETAS UŽKREČIAMŲJŲ LIGŲ KATEDRA AGNIETö RAGINIENö KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ PATOMORFOLOGINö DIAGNOSTIKA IR ANALIZö Veterinarin÷s medicinos vientisųjų studijų MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS Darbo vadovas: doc. dr. Alius Pockevičius KAUNAS 2013

KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

  • Upload
    others

  • View
    13

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

VETERINARIJOS AKADEMIJA

VETERINARIJOS FAKULTETAS

UŽKREČIAMŲJŲ LIGŲ KATEDRA

AGNIETö RAGINIENö

KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ

PATOMORFOLOGINö DIAGNOSTIKA IR ANALIZö

Veterinarin÷s medicinos vientisųjų studijų

MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS

Darbo vadovas: doc. dr. Alius Pockevičius

KAUNAS 2013

Page 2: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

2

PATVIRTINIMAS APIE ATLIKTO DARBO SAVARANKIŠKUMĄ

Patvirtinu, kad įteikiamas magistro baigiamasis darbas KAČIŲ PIENO LIAUKOS NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ PATOMORFOLOGINö DIAGNOSTIKA IR ANALIZö

1. Yra atliktas mano paties; 2. Nebuvo naudotas kitame universitete Lietuvoje ir užsienyje; 3. Nenaudojau šaltinių, kurie n÷ra nurodyti darbe, ir pateikiu visą panaudotos literatūros sąrašą.

2013 m. sausio 24d. Agniet÷ Raginien÷

(data) (autoriaus vardas, pavard÷) (parašas)

PATVIRTINIMAS APIE ATSAKOMYBĘ UŽ LIETUVIŲ KALBOS TAISYKLINGUMĄ ATLIKTAME DARBE Patvirtinu lietuvių kalbos taisyklingumą atliktame darbe. 2013 m. sausio 24d. Agniet÷ Raginien÷ (data) (autoriaus vardas, pavard÷) (parašas)

MAGISTRO BAIGIAMOJO DARBO VADOVO IŠVADOS DöL DARBO GYNIMO 2013 m. sausio 24d. doc. dr. Alius Pockevičius (data) (darbo vadovo vardas, pavard÷) (parašas)

MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS APROBUOTAS KATEDROJE (PROTOKOLO NR.7) 2013 m. sausio 24d. (aprobacijos data) (katedros ved÷jo/ vardas, pavard÷) (parašas)

Magistro baigiamasis darbas yra patalpintas į ETD IŠ (gynimo komisijos sekretor÷s/iaus parašas)

Magistro baigiamojo darbo recenzentas (vardas pavard÷) (parašas)

Magistro baigiamųjų darbų gynimo komisijos įvertinimas:

(data) (gynimo komisijos sekretor÷s (-riaus) vardas, pavard÷) (parašas)

Page 3: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

3

TURINYS

SANTRUMPOS ............................................................................................................................4

ĮVADAS ........................................................................................................................................ 7

1.LITERATŪROS APŽVALGA ..................................................................................................9

1.1.V÷žys ...................................................................................................................................9

1.1.1.Pagrindin÷s priežastys sukeliančios v÷žį.....................................................................9

1.1.2.Navikų grup÷s .............................................................................................................10

1.2.Kačių pieno liaukos navikai ................................................................................................11

1.2.1.Pieno liaukos navikų pasireiškimas.............................................................................11

1.2.2.Histologin÷ klasifikacija..............................................................................................13

1.2.3.V÷žio stadijos ..............................................................................................................14

1.3.Navikų diagnostika..............................................................................................................15

1.3.1.Pirmin÷ diagnostika.....................................................................................................15

1.3.2.Antrin÷ diagnostika .....................................................................................................16

1.4.Gydymas..............................................................................................................................18

1.4.1.Pirminis gydymas ........................................................................................................18

1.4.2.Antrinis gydymas ........................................................................................................19

1.5.Ligos prognoz÷ ....................................................................................................................20

1.5.1.Galimos komplikacijos................................................................................................22

1.5.2.Eutanazija ....................................................................................................................22

2. TYRIMŲ METODAI................................................................................................................23

2.1.Bandymo objektas, atlikimo laikas ir vieta .........................................................................23

2.2.Tyrimo atlikimo eiga ...........................................................................................................23

2.3.Histolopatologinio tyrimo metodika....................................................................................23

2.4.Programin÷ duomenų analiz÷ ..............................................................................................25

3. TYRIMŲ REZULTATAI..........................................................................................................26

3.1.Veisl÷s įtaka kačių pieno liaukos navikų atsiradimui..........................................................26

3.2.Amžiaus įtaka kačių pieno liaukos pasireiškimui ...............................................................27

3.4.Navikų rūšių pagal histologinę nomenklatūrą analiz÷.........................................................29

3.5.Histopatologinio navikų tyrimo rezultatai...........................................................................32

4. REZULTATŲ APTARIMAS....................................................................................................37

5. IŠVADOS..................................................................................................................................39

6. PASIŪLYMAI...........................................................................................................................40

7. PADöKA...................................................................................................................................41

8. LITERATŪRA ..........................................................................................................................42

Page 4: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

4

SANTRUMPOS

AC – adenokarcinoma

CNS – centrin÷ nervų sistema

ER – α –vienas iš estrogeno receptorių

RD 114 – ksenotropinis kačių retrovirusas

OHE – ovariohisterektomija (patel÷s kastracija)

DIK – diseminuota intravaskulin÷ koaguliopatija

Page 5: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

5

Raginien÷ A. (2013). Pathomorphological diagnosis and analysis of mammary gland tumors

in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary

Academy of the Lithuanian University of Health Sciences.

Summary

Mammary gland tumors are one of the most common tumors seen in veterinary clinical

practice. It is the third most common neoplasia in cats. According to the literature the mean age of

tumor diagnosis is between 10-12 years. Siamese, tricolor and Domestic Short-hair cats are reported

to have a higher incidence rate than other breeds.

Our research was performed between April 2011 and December 2012 in Pathology center of

Veterinary Academy of the Lithuanian University of Health Sciences. Samples for the research

have been collected from “Jeruzal÷s veterinarijos gydykla” which is located in Vilnius and Dr. L.

Kriaučeliūnas Small Animal Clinic of Lithuanian University of Health Sciences, Academy of

Veterinary in Kaunas. In the centre of Pathology all the available samples were examined

pathohistologically.

The results of the research have showed that most of the mammary gland tumours occurred in

mixed cats. Mixed cats represents 66,6 % of all investigated cases. Persian cats amounted to 12,5 %

of all cases, Siamese – 12,5 % too, Russian blue – 4,3 % and Maine Coon – 4,3 %. Most of

mammary gland tumors were found in cats aged between 9 and 10 years old. The youngest female

cat in this research was 3 years old and the oldest female cat was 18 years old. Cats in this study

was mainly 10 years. Grouping cats from our research by life stages showed that the majority of the

cats are in 4th (mature cats) stage – 50 %. For this group are assigned 7 – 10 years old felines.

Pathohistological research showed that 10 % of tumors in this investigation are benign, 75 % are

malignant and 15 % are other pathologies (not tumors). Most of tumors are simple

adenokarcinomas (52,9 %). In this investigation we found out that the most frequent mammary

glanda carcinoma is cribriform carcinoma (44,4 %). Of all tumors in our research just two were

fibrosarcoma.

The objective of the research: To find out mammary gland prevalence for feline by doing

pathomorphological analysis.

Page 6: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

6

Tasks of the research:

Using histological nomenclature to identify which mammary gland tumors are mostly

diagnosed for cats;

To find out if feline's age are under influence for mammary's gland tumors morbidity;

To rate if feline's breed has any connection for mammary's gland tumors;

Keywords: Cats, mammary gland, neoplastic diseases.

Page 7: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

7

ĮVADAS

V÷žys yra sunkus kačių sveikatos sutrikimas. Yra apskaičiuota, kad kas ketvirta kat÷ miršta

nuo v÷žio ar jo sukeltų ligų (Dobson, 2007). Pieno liaukos navikai veterinarin÷je praktikoje yra

labai dažni. Šių navikų labai didel÷ biologin÷ įvairov÷ (Bergman, 2007).

Nepaisant trumpo gyvūnų gyvenimo laikotarpio, neoplazijos kelia didžiulį susirūpinimą

praktikuojantiems veterinarijos gydytojams, diagnostikams ir tyr÷jams. V÷žio diagnozavimas ir

gydymas individualiai kiekvienam gyvūnui tampa vis labiau pastebimas smulkių gyvūnų praktikoje

(McGavin, Zachary, 2007).

Siamo veisl÷s kat÷ms, trispalv÷ms kat÷ms ir namin÷ms trumpaplauk÷ms kat÷ms yra didesn÷

tikimyb÷ susirgti pieno liaukos navikais palyginus su kitų veislių kat÷mis. Siamo veisl÷s kat÷ms

rizika padid÷ja net 2 kartus, lyginant su kitomis veisl÷mis (Dobson, Lascelles, 2011).

Daugumos gyvūnų navikai būna neskausmingi ir jie yra randami tik gerai apžiūr÷jus gyvūną

(Tobias, 2010). Kačių pieno liaukos navikų atsiradimo priežastys tiksliai nežinomos. Tai gali būti

siejama su ankstesniu hormono progesterono ar jo pakaitalų naudojimu (megestrolio acetato

naudojimas rujai slopinti), virusų veikla persirgus ar sergant virusin÷mis ligomis, genetika

(paveldimumu), chemine aplinkos tarša ar kitais veiksniais. Pats svarbiausias šią navikinę patologiją

sukeliantis veiksnys yra neatlikta kat÷s kastracija ankstyvame amžiuje arba atlikta procedūra tik po

kelių jauniklių vadų.

Kačių pieno liaukos navikai yra trečioje vietoje pagal pasireiškimą po kraujodaros ir odos

navikų. Pieno liaukos navikai pasitaiko kat÷ms rečiau nei kad žmon÷ms ar šunims, bet jie sudaro 17

proc. neoplazijų pasireiškiančių kat÷ms. Lyginant su žmon÷mis ir šunimis, mažiausiai 85 proc.

kačių pieno liaukos navikų yra piktybiniai (Withrow, Vail, 2007).

Dažniausiai navikai apima keletą pieno liaukos skilčių ir pasitaiko, kad navikai būna išop÷ję.

Labai dažnai atsiranda metastazių, kurios apima regioninius limfinius mazgus, plaučius, pleurą ar

kepenis (Norsworthy et al., 2011).

Navikų diagnozavimui naudojama biopsija ir histologiniai tyrimai, kurie padeda nustatyti

auglių tipą, struktūrą. Kat÷ms, turinčioms pieno liaukos navikų, dažniausiai diagnozuojamos vienos

ar kitos rūšies adenokarcinomos, kurios yra priskiriamos piktybiniams navikams.

Yra daug navikų gydymo būdų ir jų taikymas priklauso nuo individualaus v÷žio ląstelių tipo

(Morgan, 2008). Dažniausiai taikoma viena iš mastektomijos chirurginio gydymo rūšių, taip pat

naudojama chemoterapija, o kiti metodai šios rūšies navikams beveik nenaudojami.

Page 8: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

8

Darbo tikslas – atliekant patomorfologinius tyrimus ištirti ir išanalizuoti pieno liaukos navikų

pasireiškimą kat÷ms.

Darbo uždaviniai:

1. Nustatyti, kokie pieno liaukos navikai pagal histologinę nomenklatūrą dažniausiai

diagnozuojami kat÷ms;

2. Įvertinti kačių amžiaus įtaką pieno liaukos navikų pasireiškimui;

3. Įvertinti ar veisl÷ turi įtakos kačių sergamumui pieno liaukos navikais;

Page 9: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

9

1. LITERATŪROS APŽVALGA

1.1. V÷žys

V÷žys yra plačiausiai naudojamas terminas, kuris apibūdina skirtingas navikines būkles.

Bendri bruožai šioms būkl÷ms yra nekontroliuojamas augimas ir šeimininko ląstelių proliferacija,

dažniausiai pakenkiant pačiam šeimininkui. Įprastai priimta laikyti, kad dauguma v÷žinių ląstelių

auga iš pakitusių pavienių pirmtakių kamieninių ląstelių. Ir nors neoplastin÷s transformacijos

vystymosi esm÷ n÷ra tiksliai žinoma, visgi žinoma, kad pagrindinis pasikeitimas ląstel÷je vyksta

pasikeitusio genetinio kodo pas÷koje, kuris kontroliuoja ląstel÷s augimą ir dauginimąsi. Taigi v÷žys

yra genetin÷ somatinių ląstelių liga (Dobson, Lascelles, 2011).

Neoplazija, tai mas÷ audinio, atsiradusio d÷l galinčių dalintis ląstelių, kurios turi įgytą nuolat

besireiškiantį paveldimą keitimąsi ar stabilų subgenetinį keitimąsi d÷l kurio ląstel÷s daugiau

tinkamai neatsako į vieną ar daugiau normalių audinių augimo stimuliatorių, tokių kaip cheminiai ar

fizikiniai, intraląsteliniai ar ekstraląsteliniai (Meuten, 2002).

Navikų savyb÷s yra tokios:

1) V÷žio ląstelių proliferacija yra nekontroliuojama ir įvyksta nepriklausomai nuo naujų ląstelių

poreikio.

2) Ląstelių diferencijacija v÷žin÷se ląstel÷se yra susilpn÷jusi. Jos dažnai būna pilnai

neišsivysčiusios (Dobson, Lascelles, 2011).

Navikin÷s ląstel÷s skirstomos į mezenchimin÷s ir epitelin÷s kilm÷s. Ši dvinar÷ sistema

suskirsto visas neoplazijų formas pagal gerybinį ar piktybinį pobūdį ir kartu mezenchiminę ar

epitelinę prigimtį. Mezenchimin÷ms neoplazijoms priskiriama jungiamieji audiniai, raumenys,

kraujas ir visos endotelin÷s ląstel÷s, įskaitant mezotelį, sinoviją ir smegenų dangalus. Epiteliniam

priskiriama žvynin÷s odos ląstel÷s, visos liaukos, visos virškinamojo trakto ląstel÷s ir visos

neuroektodermin÷s prigimties ląstel÷s, įskaitant ir melanocitus (Meuten, 2002). Piktybinis epitelio

navikas vadinamas karcinoma, mezenchimos kilm÷s audinių – sarkoma (Stalioraityt÷, 2001).

1.1.1. Pagrindin÷s priežastys sukeliančios v÷žį

Taip pat yra keletas pradinių genetinių pakitimų, kurie sukelia padid÷jusią v÷žio riziką ir

daugelio v÷žių etiologija yra daugiafaktorin÷. Spontaniniai genetiniai pakitimai vyksta ląstel÷se visą

Page 10: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

10

jų gyvenimo laikotarpį, bet papildomai pasitaiko išorinių veiksnių, kurie sunaikina DNR ir

inicijuoja genetinę mutaciją:

1) Virusai (pvz. retrovirusai)

2) Radiacija (pvz. terapin÷, diagnostin÷ ar antrin÷ gamtin÷)

3) Ultravioletiniai spinduliai (pvz. odos v÷žys įtakotas saul÷s nudegimo)

4) Cheminiai kancerogenai (pvz. aromatiniai aminai, azotiniai dažikliai,) (Dobson, Lascelles,

2011).

1.1.2. Navikų grup÷s

Kai kurie piktybiniai navikai auga taip greitai, kad net sunku juos patologiškai priskirti kuriai

nors grupei. Jie dažniausiai vadinami nediferencijuotais navikais. Kai patologas negali identifikuoti

ląstelių prigimties, dažniausiai naudojamas terminas „anaplastin÷ karcinoma“ (Villalobos, Kaplan,

2007).

Ligonį prižiūrintis gydytojas turi tur÷ti pakankamai žinių apie neoplazijų kilmę ir biologinį

poveikį, nes paciento gerov÷ yra didel÷je rizikoje. D÷l klinikinių priežasčių v÷žys dažnai

grupuojamas į šias penkias grupes:

1. Karcinomos. Tai v÷žys, kuris išauga iš odos ląstelių, mukozin÷s membranos, liaukų ląstelių

ir vidaus organų ar ląstelių, kurios auga organizmo ertm÷se. Dauguma karcinomų, ypač pieno

liaukos, s÷klidžių ir perianaliniai augliai, prakaito liaukų augliai pasirodo odos paviršiuje ir

tod÷l dažniausiai juos pastebi gyvūno savininkas. Tuo tarpu karcinomos, kurios atsiranda

vidaus organuose, lieka nematomos ir slaptos, kol gyvūnui pasireiškia ligos simptomai.

Ląstel÷s, kurios auga iš liaukinio audinio dažnai vadinamos adenokarcinomomis (AC).

Šis terminas labiau tinka apibūdinti auglius, augančius iš liaukinio odos ar vidaus organų

audinio ar pačios liaukos viduje. Adenomos yra nepiktybinis liaukos auglys, bet b÷gant laikui

jis gali virsti piktybiniu. Kat÷s yra linkusios sirgti žvyninių ląstelių karcinoma, bazalinių

ląstelių augliais ir pieno liaukos augliais.

2. Sarkomos. Ląstel÷s augančios iš jungiamojo audinio, tokio kaip kaulai, raumenys, fibrozinis

jungiamasis audinys ir įvairaus tipo ląstelių, kurios esti kūne, tokios kaip pamatin÷s ląstel÷s,

melanocitai, plazmos ląstel÷s ir dendritin÷s ląstel÷s. Sarkomos yra piktybin÷s, turi kintančią

klinikinę išraišką ir skirstomos į apčiuopiamų struktūrų, pvz. kaulų sarkomos, ir kraujo, prie

kurių priskiriama leukemijos ir limfomos.

Page 11: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

11

3. Kraujo v÷žys. Tai v÷žys atsirandantis iš hemapoetinio audinio ir limfinių mazgų ar kitų

limfinių audinių, sukeliančių leukemijas ar limfomas. Hemangiosarkoma gali būti priskirta

šiai grupei.

4. Nervin÷s sistemos v÷žys. V÷žys, atsirandantis galvos ar nugaros smegenyse, arba nervuose,

kurį aptikti ir gydyti labai sunku veterinariniams pacientams. Dažniausiai tai būna uždelsti

v÷žiai, nes gyvūnai ilgai toleruoja CNS auglius neparodant simptomų.

5. Įvairiarūšis ar nežinomų ląstelių v÷žys. Histiocitiniai v÷žiai, sunkiai diferencijuojami

piktybiniai v÷žiai ir v÷žiai iš nežinomos prigimties ląstelių (Villalobos, Kaplan, 2007).

1.2. Kačių pieno liaukos navikai

1.2.1. Pieno liaukos navikų pasireiškimas

Pieno liaukos neoplazija yra trečia pagal dažnumą pasitaikanti neoplazija kat÷ms arba

skaičiuojant procentais ji sudaro 17 proc. visų kat÷ms pasitaikančių neoplazijų. Pieno liaukos

navikai retai pasitaiko patinams. Pieno liaukos neoplazija dažniausiai atsiranda vidutiniškai 10 – 12

metų amžiaus kat÷ms (12,8 metų patinams), bet gali pasireikšti kat÷ms nuo 9 m÷nesių iki 23 metų

amžiaus. Beveik visi kačių pieno liaukos navikai išsivysto nekastruotoms patel÷ms (99 proc.).

Didesnę riziką susirgti pieno liaukos navikais turi Siamo kat÷s, trispalv÷s ir namin÷s trumpaplauk÷s

kat÷s, be to Siamo kat÷s taip pat linkusios sirgti jaunesniame amžiuje. Siamo veisl÷s kat÷ms taip pat

nustatoma žymiai blogesn÷ ligos eiga. Persų veisl÷s kat÷s taip pat turi genetinį polinkį šiai

patologijai. Tyrimai rodo, kad kai kurie pieno liaukos navikai turi progesterono receptorius, ir kai

kurioms kat÷ms atsiranda neoplazijos d÷l anksčiau padid÷jusio progestino kiekio. (Norsworthy et

al., 2011; Moore, Frinberger, 2010; Borrego, 2009; Fossum, 2007). Mažiau nei 10% kačių pieno

liaukos navikų turi ir estrogeno receptorius (Argyle, et al.,2008).

Daug didesnę tikimybę pasireikšti navikams turi vyresn÷s nekastruotos kat÷s, taip pat tos,

kurios anksčiau buvo atsivedusios kelias jauniklių vadas, ir taip pat kat÷s, kurios buvo iškastruotos

jau po jauniklių atsivedimo (Wexler – Mitchell, 2004).

Estrogeno ir progesterono receptorių buvimas ženkliai dažniau buvo nustatytas

nepiktybiniams navikams nei kad karcinomoms. Remiantis kitais duomenimis kačių pieno liaukos

karcinomos buvo taip pat teigiamos ar neigiamos estrogeno receptoriams tik keliais atvejais. Įdomu

tai, kad progesterono receptoriai buvo rasti septyniose estrogenų receptoriams neigiamuose kačių

pieno liaukos karcinomose (Meuten, 2002).

Page 12: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

12

Šių navikų etiologija yra neaiški, bet galima teigti, kad daugyb÷ faktorių tam turi įtakos. Ir

nors C tipo virusai ir RD 114 virusai (senoviniai nepatogeniški kačių virusai) buvo identifikuoti

elektroniniu mikroskopu ir taip pat kai kurios kat÷s, sergančios pieno liaukos navikais tur÷jo

antigenus kačių leukemijos virusams, bet visgi n÷ra aišku ar virusai turi įtakos navikų atsiradimui

(Morrison, 2002).

Kat÷s sterilizuotos iki 6 m÷nesių amžiaus turi 91 proc. mažesnę tikimybę susirgti pieno

liaukos karcinoma, kai tuo tarpu nekastruotos patel÷s turi septynis kartus didesnę riziką susirgti šia

liga (Norsworthy et al., 2011; Moore, Frinberger, 2010; Tilley, Smith, 2007).

Kačių pieno liaukos navikai nuo 80 iki 93 proc. būna piktybiniai , palyginus šunų jie būna

piktybiniai nuo 41 iki 53 proc. Dažniausiai pasitaikanti navikų rūšis būna adenokarcinoma, ji sudaro

80 proc. visų kačių pieno liaukos navikų ir ji yra pastebima kaip pavieniai ar daugybiniai mazgeliai

arba kaip ištisas pieno liaukos padid÷jimas (Norsworthy et al., 2011; Tilley, 2007).

Dauguma adenokarcinominių navikų diagnozuojamų kat÷ms yra vamzdiškoji, spenelin÷,

solidinio ar kribriforminio tipo. Daug rečiau iš piktybinių navikų pasitaiko plokščialąstelin÷s

rag÷jančios karcinomos, sarkomos ar mukozin÷s karcinomos (Henry, 2009).

Mikroskopiškai adenokarcinomos augliai yra nepaprastai anaplastin÷s ląstel÷s ir jos n÷ra

apribotos pamatin÷s membranos, bet yra infiltruotos į gleivin÷s Tunica propria ir į liaukos

intersticinį audinį. Ląstel÷ms būdingos tipiškos piktybinio v÷žio savyb÷s, tai yra didelis vezikulinis

branduolys su dideliais branduol÷liais ir mitotiniu dalinimusi (Vegad, 2007).

Dažniausiai yra apimamos v÷žio kelios liaukos skiltys ir dažnai jos būna išop÷jusios.

Papildomai neoplazija gali skatinti uždegiminį procesą arba sekreciją, kuri yra panaši į laktaciją.

Kadangi limfagyslių ir kraujagyslių tinklas šioje vietoje būna geras, taigi metastaz÷s taip pat

pasitaiko dažnai ir 80 proc. kačių metastaz÷s pasirodo eutanazijos ar mirties metu. Metastaz÷s

dažniausiai apima regioninius limfinius mazgus, plaučius, pleurą ar kepenis. Daugelis kačių pradeda

dusti kai d÷l metastazių pleuroje pradeda kauptis skysčiai. Paprastai regioninių limfinių mazgų

metastaz÷s pasireikia kairiam ir dešiniam kirkšnies limfmazgiuose ir d÷l to yra apimamos v÷žio 3 ir

4 dešin÷ ar kair÷ pieno liaukos arba pasireiškia pažastiniam limfiniam mazge ir d÷l to apimamos

v÷žio 1 ir 2 dešin÷ ar kair÷ pieno liaukos (Norsworthy et al., 2011).

Pieno liaukos navikai gali atsirasti taip pat jei katei yra gimdos neoplazijų (Birchard,

Sherding, 2006).

Pasteb÷ti pieno liaukos navikus n÷ra sunku tik tada, kai jie jau būna stipriai išaugę ir,

tikriausiai, metastazavę, nes kitų ligos simptomų gyvūnai nerodo. Retkarčiais šie navikai gali

kraujuoti ar būti infekuoti. Kadangi navikai gali būti piktybiniai, tai liga gali įtakoti ir kitus kūno

pasikeitimus, tokius kaip svorio kritimas, apetito praradimas ar letargija (Chan, 2005).

Page 13: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

13

Navikus svarbu diferencijuoti nuo lobuliarin÷s hiperplazijos, fibroepitelin÷s hiperplazijos,

papiliarin÷s cistin÷s hiperplazijos, mastito ir cistų (Tilley, Smith, 2007).

1.2.2. Histologin÷ klasifikacija

Pasaulin÷ Sveikatos Organizacija gerai ištyrin÷jusi pieno liaukos navikus detalizavo

histologinę šių navikų klasifikaciją. Klasifikuojant navikus galima daug lengviau nustatyti diagnozę

ir paskirti atitinkamą gydymą. Prognozei labai svarbu ir diferenciacijos lygis (Dobson, Lascelles,

2011).

• Piktybiniai navikai su geriausia prognoze susideda iš stipriai diferencijuotų liaukos ląstelių,

turinčių sekrecines ląsteles, alveoles, kanal÷lius ir kitas būdingas struktūras. Šie navikai

diferencijuojami kaip kompleksas adenokarcinomų. Jos retai metastazuoja ir chirurgiškai

pašalinus prognoz÷ būna gera.

• Jei mioepitelinių ląstelių n÷ra, tai navikai vadinami paprastosiomis adenokarcinomomis,

dažnai besidauginančiomis alveol÷se, kanal÷liuose ar speneliuose. Šie navikai yra invaziniai

ir pasižymi tolimu išplitimu po organizmą. Jei tai dar neįvykę, chirurginis įsikišimas vis tiek

mažai ką gali pad÷ti.

• Jei navikas yra kilęs iš pieną išskiriančių struktūrų, jis apibūdinamas kaip vientisoji

adenokarcinoma. Šio tipo navikai yra labiau invaziniai ir yra linkę anksti metastazuoti.

Prognoz÷ šiuo atveju būna dar atsargesn÷.

• Mažiausiai diferencijuoti navikai su įvairaus išsivystymo audinių išvaizda yra piktybiškiausi.

Šie navikai dažnai vadinami anaplazijomis ir turi didelę tikimybę metastazuoti į limfinius

mazgus ar kraujo indus. D÷l invazijos į odos limfinius mazgus oda atrodo „uždegimin÷“,

tod÷l šiuo atveju navikai vadinami „uždegimine adenokarcinoma“. Prognoz÷ visada

prasta, net ir panaudojus radikalius chirurgijos metodus. Tai jau vadinamoji IV stadija.

• Plokščialąstelin÷ rag÷janti karcinoma kartais pastebima pieno liaukoje ir prognoz÷ šiuo

atveju yra bloga, nes jau ankstyvoje stadijoje metastazuojama į regioninius limfinius mazgus

(Dobson, Lascelles, 2011).

Navikas yra mazgelio formos, paviršiuje išop÷jęs. Jis gali metastazuoti į sritinius limfinius

mazgus, o iš jų – į kitus vidaus organus (Mačiulskis et al, 2007).

• Sarkomų paplitimas pagal įvairius duomenis varijuoja tarp 5 – 10%. Didžioji dauguma

pirmiausia yra skeleto osteosarkomos ar fibrosarkomos. Prognoz÷ prasta, nes apie 75%

sarkomų metastazuoja, dažniausiai hematogeniniu keliu. Navikas sudaro įvairios formos ir

dydžio, minkštos konsistencijos mazgus. Pieno liauka pagal dažnumą yra antroje vietoje

Page 14: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

14

pagal tai kur vystosi pirmin÷s osteosarkomos nekastruotoms patel÷ms, ir šie navikai vystosi

visai kaip piktybiniai. Jei liaukoje yra ir mezenchimin÷s ir epitelin÷s kilm÷s ląstel÷s (labai

reta), tai navikas vadinamas karcinosarkoma. Šie navikai visada būna labai piktybiniai

(Dobson, Lascelles, 2011;Mačiulskis, 2007).

1 lentel÷. Kačių ir šunų pieno liaukos navikų klasifikacija

Piktybiniai Gerybiniai Neinfiltracin÷ karcinoma, Kompleksin÷ karcinoma, Paprastoji karcinoma: • Tubulopapiliarin÷, • Solidin÷, • Kribriformin÷, • Anaplastin÷, Specifin÷s karcinomos: • Verpstinių ląstelių, • Plokščialąstelin÷ rag÷janti, • Mukozin÷, • Riebalin÷, Sarkomos: • Fibrosarkoma, • Osteosarkoma, • Karcinosarkoma,

Paprastoji adenoma, Kompleksin÷ adenoma, Pamatinių ląstelių adenoma, Fibroadenoma, Gerybiniai mišrūs navikai, Vamzdiškoji papiloma

1.2.3. V÷žio stadijos

Kadangi dauguma kačių pieno liaukos navikų yra piktybiniai, skirstymas į stadijas yra

svarbus ir Pasaulin÷s Sveikatos Organizacijos skirstymo į stadijas sistema naminiams gyvūnams

remiasi suskirstymu į keturias stadijas. Daugyb÷ atliktų studijų parod÷, kad naviko dydis pirmin÷s

apžiūros metu yra geras prognostinis indikatorius ir skirstymo į stadijas sistema yra paremta naviko

dydžiu (North, Banks, 2009).

V÷žio stadijų sistema, naudojama kačių pieno liaukos navikams skiriasi nuo originalios

stadijų sistemos. Šią sistemą modifikavo Ovenas 1980 metais. Pakeistoje sistemoje limfinių mazgų

metastaz÷s priskiriamos III ar IV stadijoms, kai tuo tarpu originalioje sistemoje pakitę, bet dar

neap÷mę aplinkinių minkštųjų audinių limfiniai mazgai priskiriami II stadijai (Henry, 2010).

Page 15: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

15

2 lentel÷. Kačių pieno liaukos navikų stadijos

Stadija Navikų dydis Stadija Navikų dydis I <1 cm I <2 cm II 1 – 3 cm; pakitę, bet dar neap÷mę

aplinkinių minkštųjų audinių limfiniai mazgai

II 2 – 3 cm

III > 3 cm ar augliai su pakitusiais limfiniais mazgais

III >3 cm, regioninių limfinių mazgų metastaz÷s ar abiejų pusių pieno

liaukų metastaz÷s IV Tolimos metastaz÷s ir bet koks

navikų dydis IV Tolimos metastaz÷s ir bet koks

navikų dydis

1.3. Navikų diagnostika

Gerybin÷ pieno liaukos adenoma yra reta ir pasireiškia kaip mažas, pavienis, kietas mazgelis.

Pagal šiuos požymius jį galima atskirti nuo piktybinio naviko. Kitos diferencin÷s diagnoz÷s apima

piktybinius ir gerybinius odos navikus, mastitą ir fibroepitelinę hiperplaziją. Fibroepitelin÷

hiperplazija pasitaiko kat÷ms nuo 2 metų amžiaus po rujos ar n÷štumo laikotarpiu ar kat÷ms,

gydytoms progestinais ir gali pasireikšti kaip vienos ar daugiau pieno liaukų padid÷jimas su

paraudimu ir išop÷jimu. Maž÷jantis plazmos progesterono kiekis stimuliuoja prolaktino sekreciją

stimuliuodamas hipofizę, kuri pradeda kartu stimuliuoti ir pieno liaukos augimą. Fibroepitelin÷

hiperplazija gali įtakoti neoplazijos ar mastito atsiradimą (Norsworthy, 2011; Feldman, 2004).

Į amžių turi būti kreipiamas didelis d÷mesys, nes greitai augantys pieno liaukos mazgeliai

patel÷ms jaunesn÷ms nei 3 metai, gali būti pieno liaukos displazija. Nutraukimas hormonų

(progestino), kastravimas ir antihormoniniai vaistai yra pakankama terapija. Kai kuriais atvejais, jei

displazija neišnyksta po šių procedūrų, gali prireikti ir chirurginio audinių šalinimo (Alenza, 2011).

1.3.1. Pirmin÷ diagnostika

Chirurginis šalinimas ir histopatologinis tyrimas. Kadangi dauguma pieno liaukos navikų

yra piktybiniai, tai chirurgin÷s operacijos metu šalinti darinį ir jį tirti yra labiau rekomenduojama,

negu tiesiog imti biopsiją, nebent tai būtų fibroepitelin÷ hiperplazija. Adatin÷ biopsija taip pat gali

būti naudojama atskirti piktybinį darinį nuo nepiktybinio, bet rezultatus reiktų interpretuoti labai

atsargiai (Norsworthy, 2011).

Originali sistema Oveno 1980 m. sistema

Page 16: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

16

Histopatologinis tyrimas yra reikalingas patvirtinti kačių pieno liaukos navikų diagnozei.

Biopsijos m÷ginys dažnai yra gaunamas geriau jau galutin÷s operacijos metu, negu prieš operacinį

įvertinimą. Dauguma kat÷ms diagnozuojamų pieno liaukos navikų būna adenokarcinomos, ypač

vamzdiškoji, spenelin÷, solidin÷ ar kribriforminio tipo. Uždegimin÷ pieno liaukos karcinoma buvo

pirmą kartą pamin÷ta 2004 metais ir nustatyta trims kat÷ms, kurioms buvo nustatyti pažeidimai

tipiški didžiul÷ms žmonių ir šunų uždegimin÷ms pieno liaukos karcinomoms ir taip pat su nustatyta

prasta prognoze. Pažeidimai šioms kat÷ms skirtingai nuo žmonių ir šunų uždegimin÷s pieno liaukos

karcinomos buvo tokie, kad jos teigiamai reagavo į ER – α, įvykusio tik po pirmin÷s mastektomijos,

ir buvo susieti su keletu uždegiminių dermos ir poodžio minkštųjų audinių uždegiminių reakcijų

(Henry, 2010).

Kat÷ms, kurios serga uždegimine pieno liaukos karcinoma, konstatuojama blogiausia

diagnoz÷, tod÷l šioms kat÷ms reikia itin geros priežiūros įskaitant ir analgeziją, nes ši v÷žio rūšis

yra ypač skausminga (Moore, Frinberger, 2010).

Vidutiniškai nuo navikų atsiradimo iki tol, kol šeimininkai pastebi neoplazijas ant gyvūno

praeina apie 5 m÷nesius (Birchard, Sherding, 2006).

1 pav. ir 2 pav. Kat÷ su navikiniais dariniais prieš operaciją ir kat÷ po navikų pašalinimo

(nuotraukos iš asmeninio archyvo)

1.3.2. Antrin÷ diagnostika

Limfinių mazgų citologija – tai gali būti kaip įrodymas d÷l regioninių limfinių mazgų

metastazių. Limfinių mazgų ląstelių pa÷mimui naudojama adatin÷ biopsija, kuri atliekama kartu su

pieno liaukos biopsija.

Page 17: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

17

Krūtin÷s ląstos rentgenograma – ji gali parodyti metastazes plaučiuose, pleuroje ar krūtin÷s

limfiniuose mazguose. Šią procedūrą būtina atlikti visoms kat÷ms, kurioms buvo nustatyti pieno

liaukos navikai , prieš anesteziją ir operaciją. Rekomenduojama atlikti trijų krypčių rentgenogramą

(kairę ir dešinę lateralines ir ventrodorsalinę) (Mannion, 2006).

Pieno liauka rentgeno nuotraukose atpažįstama kaip neaiškaus vaizdo minkštasis audinys,

esantis ventraliai pilvo sienos. Žiūrint ventrodorsaliai speneliai gali būti sumaišyti su vidiniais

pilvo ar krūtin÷s audiniais (Kealy, 2011).

Pieno liauka gali pakeisti savo vaizdą, jei joje yra matomos sukalk÷jusios neoplazijos. Jos taip

pat siejamos su neoplazijomis. Piktybin÷s neoplazijos gali metastazuoti į limfinius mazgus ir

plaučius kur jos gali būti pasteb÷tos darant rentgeno nuotraukas (Kealy, 2011).

Pilvo ertm÷s ultragarsinis tyrimas – jis atliekamas tam, kad būtų galima nustatyti ar n÷ra

padid÷ję pilvo ertm÷s limfiniai mazgai ir ar n÷ra metastazių (Norsworthy, 2011).

Diagnostinis ultragarsas naudoja aukšto dažnio garso bangas taip sukurdamas daikto vaizdą.

Garso bangos, kurių dažnis didesnis nei 20 KHz yra priskiriamos aukštam dažniui ir jos negirdimos

žmogui. Diagnostiniais tikslais dažniausiai naudojama 2 – 10 KHz dažnio bangos, didesnio dažnio

ultragarsas naudojamas diagnostiniais tikslais ir dažniausiai tai būna 15 KHz dažnio bangos,

naudojamos gauti aukštos rezoliucijos vaizdą (Mannion, 2006).

Pleurocentez÷ ir citologinis tyrimas – šis tyrimas rekomenduojamas jei neseniai yra prad÷ję

kauptis skysčiai krūtin÷s ląstoje. Citologinis šio skysčio įvertinimas gali parodyti metastazes net jei

kai kurioms kat÷ms, turinčioms navikų krūtin÷s ertm÷je, nepasireikš skysčių kaupimasis šioje

ertm÷je.

Adatin÷ citologija ir aspiracija (biopsija) – tai tyrimas, kuriuo įmanoma nustatyti piktybinis

ar gerybinis yra auglys, nors histopatologinis tyrimas yra daug tikslesnis (Norsworthy, 2011).

Pieno liaukos navikų citologinis tyrimas dažniausiai neteikia didelio malonumo, nes kartu su

navikiniu audiniu būna ir uždegimas, taip pat sunku juos tirti d÷l polinkio būti citologiškai

neaiškiems, netgi augančių invaziškai auglių. Pagrindin÷ paskata atliekant citologinį tyrimą navikui

iš pieno liaukos srities tai, kad galima atmesti kitas ligas, tokias kaip bazalinių ląstelių augliai ar

kitus auglius, nebūdingus pieno liaukai (Henry, Higginbotham, 2010).

Atsargiais sp÷jimais prognozuojant galima teigti, kad daugmaž 50 proc. navikų yra

piktybiniai ir 50 proc. - gerybiniai. Kalbant apie piktybinius navikus apie 50 proc. jų gali būti

tiesiog išoperuoti. Deja, kat÷ms pieno liaukos navikai beveik visada būna piktybiniai. Šunims ir

kat÷ms geriausia, kai diagnozuojama iš kuo mažesnių navikų, nes tada rezultatas būna geriausias

(Chan, 2005).

Page 18: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

18

Apytiksliai 60 proc. pacientų turi daugybinius pieno liaukos padid÷jimus; viena trečioji

pacientų turi, ir dešin÷s, ir kair÷s pieno liaukos grandinių pažeidimus tuo pačiu metu (Tilley, Smith,

2007).

Speneliai, kurie būna dažniausiai paraudę ir patinę, gali išskirti gelsvai rudą ar geltoną skystį,

o dubens kraštai gali būti edemiški ir nepatogūs, temperatūra gali būti nenormali d÷l auglio trombų

ar susilpn÷jusio kraujagyslių pratek÷jimo. Taip pat navikų išop÷jimas pastebimas ketvirtadaliui

pacientų. Iš kraujo tyrimų galim tik įtarti auglius. Anemija ir leukocitoz÷ gali rodyti v÷žio požymius

(Tilley, Smith, 2007).

Įdomu tai, kad Jungtin÷se Amerikos valstijose kasmet pieno liaukos navikai diagnozuojami

25 kat÷ms iš 100000, kai tuo tarpu šia liga suserga net 199 šunys iš 100000 (Henry, 2010).

1.4. Gydymas

Visi gerybiniai ir daugmaž pus÷ piktybinių navikų gyvūnams gali būti šalinami chirurginiu

būdu. Likę navikai gali būti gydomi chemoterapija. Radiacija, imunin÷ terapija ir hormonin÷

terapija neduoda gero rezultato gydant kačių pieno liaukos navikus (Norsworthy, 2011; Chan,

2005).

Faktoriai, kuriais remiantis veterinaras gali spręsti ar reikia naudoti chemoterapiją ar

chirurginę intervenciją yra naviko dydis diagnoz÷s metu, navikinio audinio mikroskopavimo

rezultatai, išop÷jusios vietos ant navikinio darinio, metastazių buvimo įrodymas (Chan, 2005).

3 pav. Pašalintas kat÷s pieno liaukos navikas (nuotrauka iš asmeninio archyvo)

1.4.1. Pirminis gydymas

Chirurginis šalinimas – tai vienas iš galimų pieno liaukos neoplazijų gydymo būdų. Nors

dažniausiai pieno liaukos navikai būna abiejuose pus÷se po kelis, visgi rekomenduojama atlikti

Page 19: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

19

vienu metu vienos pus÷s radikalią mastektomiją ( paremtą limfiniu drenažavimu). Kat÷ms geriau

operuojant išpjauti didesnį plotą. Abiejų pusių radikali mastektomija, kitaip nei šunims

rekomenduojama jei liga yra ap÷musi abi, ir dešinę , ir kairę pieno liaukų pilnas skiltis. Kirkšnies

limfiniai mazgai turi būti visada būtinai pašalinami operacijos metu, tuo tarpu pažastiniai limfiniai

mazgai turi būti pašalinami tik jei jie yra padid÷ję. Yra neaišku kod÷l, jei tuo pat metu atliekama

ovariohistoriektomija tai, sumaž÷ja recidyvų skaičius, bet kartais tai yra rekomenduojama.

Ovariohistoriektomija ar nutraukta progestinų gamyba paprastai baigiasi fibroepitelin÷s mas÷s

regresija (Norsworthy, 2011; Rosenthal, 2001; Kudnig, Seguin, 2012; Tobias, 2010).

Chirurgin÷ operacija daugumoje atvejų būna kaip gydomoji priemon÷, kuri prailgina

gyvenimą ir leidžia histologiškai išstudijuoti naviką. Chirurginis gydymas niekada neturi būti

atidedamas d÷l navikų agresyvumo. Chirurgin÷ intervencija nerekomenduojama pažengusiems

vietiniams navikams (labai dideli ir tvirtai įaugę navikai) ir tolimoms metastaz÷ms. Vis d÷lto

konservatyvus ir paliatyvinis chirurginis gydymas gali būti atidedamas, jei navikai yra maži

(Alenza, 2011).

Liaukos pašalinimas yra gydymo būdas visiems pieno liaukos navikams, išskyrus uždegiminę

karcinomą. Šios karcinomos yra ypač agresyviai augančios, tod÷l chirurginis šalinimas nepad÷tų

gyvūnui pasveikti ar bent sumažinti ligos pasireiškimą (Fossum et al., 2007).

1.4.2. Antrinis gydymas

Chemoterapija

Kadangi didžioji dauguma kačių pieno liaukos navikų yra piktybiniai ir metastazuojantys,

tod÷l chemoterapija yra rekomenduojama (Ettinger, Feldman, 2004).

Chemoterapija gali būti naudojama d÷l kačių pieno liaukos navikų keliais atvejais: po

operacijos kaip papildoma terapija ( po operacijos, kai klinikin÷ ir histologin÷ diagnoz÷s yra

blogos), gydant mikrometastazes ar gydant tolimas metastazes kai buvo pašalinti pirminiai navikai

(Alenza, 2011).

Dažniausiai yra naudojami vaistai piktybiniams navikams malšinti yra piroksikamas,

doksirubicinas ir ciklofosfamidas. Piroksikamas yra priešuždegiminis vaistas, bet kartu jis veikia ir

antinavikiškai. Pašalinis vaisto poveikis pasireiškia apetito praradimu ir v÷mimo d÷l sudirginto

skrandžio. Pašalinis poveikis gali būti sumažintas piroksikamą duodant su pašaru. Visgi jei šalutinis

efektas pasireiškia stipriai, reiktų nutraukti vaisto vartojimą. Kiti pamin÷ti vaistai yra labiau

tradiciškesni ir jau seniai naudojami kaip chemoterapin÷ priemon÷ (Chan, 2005).

Page 20: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

20

Mitoksantronas ar karboplatinas vartojami vietoj doksorubicino turi mažesnį šalutinį efektą

(Norsworthy, 2011).

Radiacin÷ terapija

Radiacin÷ švitinimo terapija yra naudojama kai kurioms kat÷ms šiam v÷žiui gydyti ir gali būti

naudinga apsaugant vietiškai, po operacijos. Kartais radiacinis švitinimas gali būti naudojamas

sumažinti neoperuojamus auglius tiek, kad būtų galima operuoti. Galiausiai šis metodas gali būti

naudojamas sumažinti katei diskomfortą susijusį su v÷žiu gyvenimo pabaigoje (Moore, Frinberger,

2010).

1.5. Ligos prognoz÷

Prognoz÷ kat÷ms, sergančioms pieno liaukos navikais yra atsargi. Dviem trečiosioms kačių,

kurioms buvo pašalinti navikai konservatyviu chirurginiu metodu, navikai v÷l atsinaujino ( Straw,

2005).

Du nepriklausomi atlikti tyrimai parod÷, kad kat÷s sergančios trečios stadijos pieno liaukos

v÷žiu išgyvena žymiai trumpiau nei kad kat÷s, sergančios žemesnio laipsnio v÷žiu. Be to, geras

kraujagyslinis išsivystymas, nepaisant naviko dydžio ir stadijos yra siejamas su blogiausia

prognoze, remiantis tais pačiais tyrimais (Sorenmo, 2011).

Apskritai imant amžiaus vidurkis, skaičiuojant nuo piktybinio v÷žio aptikimo iki mirties, yra

vieni metai. Svarbūs faktoriai, turintys įtakos išgyvenimui, yra dydis (pats svarbiausias), chirurginių

operacijų mastas ir naviko histologin÷ struktūra. Kačių patel÷s, turinčios šiuos navikus didesnius

negu 3 cm skersmens, gali išgyventi vidutiniškai nuo 4 iki 12 m÷nesių, o patinai tik mažiau nei 2

m÷nesius. Patel÷s, turinčios navikus 2 – 3 cm diametro, gali išgyventi iki 2 metų, o patinai 5

m÷nesius. Patel÷s, turinčios mažesnius nei 2 cm dydžio navikus, gali išgyventi net 3 metus, tuo

tarpu patinai 14 m÷nesių. V÷žiai su aukštu histologiniu išsivystymu (t.y. menka ląstelių

diferenciacija ir aukštas mitozinis indeksas) turi žymiai blogesnes prognozes nei kad žemo

histologinio išsivystymo laipsnio v÷žiai. Limfin÷s sistemos invazija jau yra blogos prognoz÷s

ženklas: kat÷s, kurių limfin÷ sistema yra jau pažeista išgyvens tik 6,5 ar 7 m÷nesius, kai tuo tarpu

kat÷s (patel÷s) išgyvens 18 m÷nesių, o patinai 29 m÷nesius, tada kai limfin÷ sistema nepažeista.

Deja, daugumai kačių piktybiniai navikai atsinaujina.

Kat÷ms su fibroepiteline hiperplazija geriausia prognoz÷ būna jei gydymui naudojama

ovariohistoriektomija (Norsworthy, 2011).

Page 21: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

21

Page 22: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

22

1.5.1. Galimos komplikacijos

Didel÷ tikimyb÷ v÷žiui atsinaujinti ir metastaz÷ms atsirasti (66% taikant konservatyvų

chirurginį gydymą). V÷žio recidyvo laikas priklauso nuo chirurgijos tipo: atliekant radikalią

mastektomiją – 575 dienos (išgyvenimas 800 dienų), atliekant konservatyvią chirurginę

mastektomiją – 325 (išgyvenimas 500 dienų) (Tilley, Smith, 2007).

Esant uždegiminei pieno liaukos neoplazijai dažnai pasireiškia galinių kojų edema, kirkšninių

limfmazgių limfadenopatija ir navikų išop÷jimas, o šie požymiai dažnai pastebimi tik po keturių

m÷nesių po navikinių audinių pašalinimo (Birchard, Sherding, 2006).

Metastaz÷s plaučiuose kat÷ms yra linkusios daug labiau pasklisti plačiame plote ir žymiai

mažiau tik÷tina, kad jos suformuos mažus pavienius mazgelius kaip kad šunims.

D÷l pačio auglio gali išsivystyti bendra organizmo anemija, osteoporoz÷, hiperkalcemija,

DIC, ascitas, susikaupti skysčiai krūtin÷s ertm÷je.

D÷l chemoterapijos gali pasireikšti bilateralin÷ kardiomiopatija, mielosupresija, anoreksija,

toksinis poveikis į virškinamąjį traktą, inkstų nepakankamumas, kepenų nepakankamumas, o patys

vaistai gali būti kancerogeniški ar mutageniški (Tilley, Smith, 2007).

1.5.2. Eutanazija

Kai gydymas nepadeda ir liga progresuoja, eutanazijos aptarimas yra būtinas. Daugumai

savininkų eutanazija yra paskutin÷ humaniška „gydomoji“ priemon÷ taikytina sunkiai sergančioms

kat÷ms ar kitiems gyvūnams (Birchard, Sherding, 2006).

Page 23: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

23

2. TYRIMŲ METODAI

2.1. Bandymo objektas, atlikimo laikas ir vieta

M÷giniai tyrimams buvo renkami dviejose privačiose veterinarijos klinikose: Vilniuje

Kęstučio Aleksejūno įmon÷je „Jeruzal÷s veterinarijos gydykla“ ir Kaune Lietuvos Sveikatos

Mokslų Universiteto Dr. Leono Kriaučeliūno smulkiųjų gyvūnų klinikoje nuo 2011 metų balandžio

m÷nesio iki 2012 metų gruodžio m÷nesio. Surinkti m÷giniai ištirti Lietuvos sveikatos mokslų

universiteto veterinarijos akademijos patologijos centre naudojant histologinę techniką, prieš tai

m÷ginius paruošus pagal naudojamos technologijos reikalavimus. Dalis m÷ginių buvo panaudota iš

veterinarijos akademijos patologijos centro archyvo.

2.2. Tyrimo atlikimo eiga

Buvo analizuojami duomenys iš Kęstučio Aleksejūno įmon÷s „Jeruzal÷s veterinarijos

gydykla“, Dr. Leono Kriaučeliūno smulkiųjų gyvūnų klinikos ir Lietuvos sveikatos mokslų

universiteto veterinarijos akademijos patologijos centro apie kačių pieno liaukos pasireiškimus tam

tikru metų laiku, renkami duomenys apie kačių veislę ir amžių navikų pasireiškimo metu. Šių kačių

navikų m÷giniai buvo analizuojami remiantis histologine technika, juos pašalinus atliktų operacijų

metu, siekiant nustatyti navikų tipą, kilmę ir šių navikų piktybiškumą.

2.3. Histolopatologinio tyrimo metodika

Patomorfologiniam bei histologiniam tyrimui naudoti analizuotų kačių navikų m÷giniai

(navikinių audinių gabaliukai), kurie buvo paimti iš veterinarinių klinikų po kiekvienos chirurgin÷s

kačių pieno liaukos navikų šalinimo operacijos. Iš pašalintų navikinių audinių buvo išpjauti 1x1 cm

dydžio audinių gabaliukai tose vietose, kur geriausiai buvo matomi navikiniai pakitimai, kartu

išpjaunant ir šiek tiek sveiko audinio palyginimui.

Paimta analizei patologin÷ medžiaga iškart po operacijos buvo fiksuota formalino 10%

neutraliame tirpale, jame laikyta bent 3 dienas ir vežama tirti į Lietuvos sveikatos mokslų

universiteto veterinarijos akademijos patologijos centrą ne v÷liau kaip per 7 dienas.

Page 24: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

24

Patologin÷ medžiaga buvo sud÷ta į biopsines kasetes ir iš m÷ginių buvo pašalinta

fiksuojamoji medžiaga juos plaunant tekančiu vandentiekio vandeniu 24 valandas.

Pra÷jus šiam laikui biopsin÷s kaset÷s su patologine medžiaga buvo sud÷tos į audinių

įmirkymo procesorių „Shandon Pathcentre, USA“. Norint kad m÷ginių histologin÷ sandara

nepakistų iš jų buvo pašalintas vanduo did÷jančios koncentracijos etilo spiritu. Pirmiausiai m÷giniai

buvo laikomi 60o spirite 2 – 3 valandas. V÷liau 2 – 3 valandas laikyti 80o spirite ir dar tiek pat laiko

96o spirite. Procesoriuje audinių gabaliukai taip pat dehidratuoti izopropanolio alkoholiu po 1 – 3

val. V÷liau patologin÷ medžiaga skaidrinta chloroforme po 1 – 3 val.

Po dehidratavimo ir skaidrinimo navikų patologin÷ medžiaga impregnuota parafinu A,B,C,D

po 1 – 3 val. ir po 1 val. Visa ši procedūra trunka apie 24 val. Kai pasibaig÷ automatinis audinių

paruošimo etapas, tiriamieji audinių m÷giniai buvo įlieti į parafininius blokus naudojant audinių

įliejimo įrangą „Tes 99“.

Po standinimo m÷giniai atv÷sinti ant šaldomojo stalelio tam, kad būtų tinkamo tvirtumo

pjaustymui „Sakura Accu-Cut® SRM ™, Japonija“ pusiau automatiniu rotaciniu mikrotomu. Gauti

4 mikrometrų storio pjūviai, kurie buvo sud÷ti į 37 ºC temp. termostatinę vandens vonelę ir pjūvis

buvo tiesinamas. Vandens vonel÷je parafininių pjūvių juosta ištiesinta ir padalinta atskirais pjūviais,

kurie v÷liau buvo perkelti ant objektinių stiklelių. Objektiniai stikleliai su pjūviu perkelti 5

valandom ant reguliuojamos kaitinimo plokšt÷s „Thermo Scientific Hotplate“, kurios temperatūra

yra 37 ºC. Po šių procedūrų objektiniai stikleliai dar sud÷ti į termostatą „Binder“ 24 valandoms 37

ºC temperatūroje.

Pra÷jus reikiamam laikui termostate išdžiūvę parafininiai audinių pjūviai dažyti naudojant

histologinių pjūvių automatinį dažymo įrenginį „Sakura Tissue-Tek® DRS ™, Japonija“. M÷giniai

buvo nudažyti baziniais (hematoksilinas) ir rūgštiniais (eozinas) dažais, bei nuskaidrinti ksilenu.

Pirmiausia norint pašalinti parafiną iš m÷ginių jie automatiškai merkti į ksileną 13 minučių. Tada

pjūvis dehidratuotas izopropanolio alkoholiu 2 minutes ir 96° etilo alkoholiu dar 4 minutes. Prieš

dažymą taip pat šiuo įrenginiu skalauta vandeniu, kuris pašalina alkoholį. V÷liau automatiškai

pjūvis dažytas hematoksilinu 10 minučių, merktas į vandenį 5 minut÷ms, 96° etilo alkoholį 2

minut÷ms ir v÷l į vandenį 5 minut÷ms. Eozino dažais dažyta 5 minutes ir v÷l merkta į vandenį 1

minutei. Po dažymo įrenginys automatiškai pjūvius dehidratavo 96° etilo alkoholiu 1 min. ir

izopropolio alkoholiu 1 min. Paskutinis šio įrenginio darbo etapas – pjūvių skaidrinimas naudojant

ksileną - 1 min.

Po dažymo objektiniai stikleliai buvo padengti ilgalaikio saugojimo dengiamąja terpe

„Thermo Shandon Consul-Mount histology formulatio“ ir ant jų užd÷ti labai ploni dengiamieji

Page 25: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

25

stikleliai, kurie prispausti specialia adat÷le kad neliktų po stikleliu oro burbulų. Galiausiai m÷ginai

suženklinti nurodant m÷ginio paruošimo metus ir tų metų eil÷s numerį.

Atlikus visas šias parengiamąsias procedūras m÷ginių objektiniai stikleliai buvo

analizuojami ir tiriami „Olympus BX41“ šviesiniu mikroskopu, padarytos visų m÷ginių

mikroskopin÷s struktūros nuotraukos naudojant histologinių vaizdų analizatorių (mikroskopą)

„Olympus DP72 BX63“. Galiausiai nustatyti visų surinktų kačių pieno liaukų navikų tipai, kilm÷ bei

piktybiškumas. Navikai klasifikuoti pagal Dobson M. J., Lascelles D. B. X. BSAVA Manual of

Canine and Feline Oncology. 2011 histologinę nomenklatūrą.

2.4. Programin÷ duomenų analiz÷

Surinkus visus gautus duomenis jie susisteminti ir apdoroti kompiuterine Microsoft Excel

programa. Šia programa sudaryti visi grafikai ir diagramos. Paskaičiuoti aritmetiniai vidurkiai,

procentin÷s išraiškos.

Page 26: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

26

3. TYRIMŲ REZULTATAI

3.1. Veisl÷s įtaka kačių pieno liaukos navikų atsiradimui

Navikų m÷giniai tyrimams buvo renkami daugiau nei 1,5 metų dvejose klinikose ir per šį

laikotarpį buvo surinkta 24 kačių pieno liaukos navikų m÷giniai. Renkant m÷ginius taip pat buvo

renkama ir informacija apie kačių amžių navikų diagnozavimo metu ir kat÷s veislę.

Žemiau esančioje lentel÷je pateikiami tikslūs duomenys apie veislinių ir neveislinių kačių

skaičių tyrime, taip pat nurodoma procentin÷ jų išraiška (3 lentel÷).

3 lentel÷. Operuotų kačių pieno liaukos navikų skaičius ir priklausomyb÷ nuo veisl÷s

Eil÷s

Nr.

Veisl÷ Kačių skaičius Procentai (proc.)

1 Mišrūnai 16 66,6

2 Persų 3 12,5

3 Siamo 3 12,5

4 Rusų m÷lynoji 1 4,2

5 Meino mešk÷nas 1 4,2

6 Viso 24 100

Dažniausiai operuojamos buvo mišrūn÷s arba neveislin÷s kat÷s, kurioms buvo pašalinti pieno

liaukos navikai. Tokių kačių buvo 16 ir jos sudar÷ net 66,6 proc. visų operuotų kačių bei turimų

tirtų m÷ginių. Veislinių kačių buvo žymiai mažiau, pavyzdžiui Persų veisl÷s kat÷s tesudar÷ 12,5

proc.(ištirti 3 šios veisl÷s kačių navikų m÷giniai), o Siamo veisl÷s tirtos taip pat 3 kat÷s ir tai irgi

sudar÷ 12,5 proc. visų tirtų m÷ginių. Rusų m÷lynųjų veisl÷s ar Meino mešk÷nų veisl÷s gyvūn÷lių

tebuvo tik po 1 ir jie sudar÷ po 4,2 proc. visų tirtų kačių. Kitų veislių kačių atliktame tyrime

nepasitaik÷.

Page 27: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

27

3.2. Amžiaus įtaka kačių pieno liaukos pasireiškimui

Labai svarbus veiksnys, įtakojantis kačių pieno liaukos atsiradimą yra amžius (4 pav.).

Daugiausia pieno liaukos navikų buvo nustatyta kat÷ms, kurių amžius buvo 9 ar 10 metų. Tokių

kačių buvo po 4, tai yra jos sudar÷ po 16,7 proc. visų nustatytų navikų. Šiek tiek mažiau su šia

patologija buvo 11 metų kačių – 3 kat÷s. Remiantis atliktų tyrimų duomenimis buvo nustatytas

kačių bendras amžiaus vidurkis, kuris buvo lygiai 10 metų, skaičiuojant nuo atliktos operacijos

laiko. Jauniausia kat÷, kuriai buvo nustatyti kačių pieno liaukos navikai buvo 3 metų amžiaus, o

vyriausia – 18 metų amžiaus.

4 pav. Pieno liaukos navikų priklausomyb÷ nuo kačių amžiaus

Atsižvelgiant į tai, kad kat÷ms pieno liaukos navikai pasitaiko labai įvairiame amžiuje ir į tai,

kad kat÷s gyvena pakankamai ilgai, šių navikų pasireiškimas buvo suskirstytas į 6 kačių amžiaus

grupes (pagal Little S. The Cat: Clinical Medicine and Management. 2012) Šios 6 gyvenimo stadijų

grup÷s naudojamos kačių skirstymui pagal įvairius duomenis. Ši sistema suskirsto kates į šias

grupes:

1) Kačiukus (nuo gimimo iki 6 m÷nesių);

2) Jauniklius (7 m÷nesiai – 2 metai);

Page 28: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

28

3) Jaunus gyvūnus (3 – 6 metai);

4) Subrendusius gyvūnus (7 – 10 metų);

5) Vyresnius gyvūnus (11 – 14 metų);

6) Senyvus gyvūnus (15 ir daugiau metų).

Remiantis literatūros duomenimis pieno liaukos navikai kat÷ms gali pasireikšti nuo 9 m÷nesių

iki 23 metų amžiaus, bet dažniausiai pasitaiko 10 – 12 metų kat÷ms (4 ir 5 amžiaus grup÷s).

Išnagrin÷jus surinktus duomenis daugiausia navikinių susirgimų pieno liaukos navikais kat÷ms

pasireišk÷ ketvirtoje amžiaus grup÷je (subrendę gyvūnai), kuriai priskiriama 7 – 10 metų kat÷s.

Navikų patologija visiškai nepasireišk÷ kačiukų (0 – 6 m÷nesiai) ir jauniklių ( 7 m÷nesiai – 2 metai)

grup÷se. Nemažai ligos atvejų pateko į 5 amžiaus grupę (vyresni gyvūnai), kuriai priskiriama 11 –

14 metų kat÷s, o štai likusioms grup÷ms buvo priskirta tik po keletą gyvūnų (5 pav.).

5 pav. Kačių pieno liaukos navikų pasireiškimo pasiskirstymas pagal amžiaus grupes.

Page 29: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

29

3.4. Navikų rūšių pagal histologinę nomenklatūrą analiz÷

Pats svarbiausias veiksnys, lemiantis tolesnę patologijos pasireiškimo baigtį, yra pieno liaukų

navikų piktybiškumas. Išanalizavus turimus duomenis ir atlikus turimų navikų mikroskopinį

histologin÷s struktūros tyrimą buvo nustatytas gerybinių ir piktybinių navikų pasireiškimas (6 pav.).

Viso šiuo metodu ištirta 20 m÷ginių, iš kurių net 15 kačių pieno liaukų navikų buvo piktybiniai (75

proc.). Gerybiniai navikai tesudar÷ 10 proc. histologiškai tirtų navikų (2 m÷giniai). Taip pat

išanalizavus visus turimus m÷ginius net trims buvo diagnozuotos kitos patologijos (15 proc.), t.y.

nenavikin÷s patologijos. Dviejuose m÷giniuose aptiktas pieno liaukų uždegimas, o dar viename

cistin÷ hiperplazija.

6 pav. Piktybinių ir gerybinių navikų pasireiškimas

Visiems histologiškai tirtiems m÷giniams buvo nustatytos tikslios diagnoz÷s, kurios patektos

7 pav. Remiantis literatūros duomenimis kat÷ms, turinčioms pieno liaukų navikų dažniausiai

nustatomos karcinomos. Išanalizavus šio tyrimo duomenis jame taip pat dažniausiai pasitaik÷

vienos ar kitos rūšies pieno liaukų karcinomų. Jos sudar÷ 65 proc. visų histologiškai tirtų m÷ginių

arba 76,4 proc. visų diagnozuotų navikinių patologijų. Kat÷ms, turinčioms pieno liaukų navikų retai

kada diagnozuojamos sarkomos. Šio tyrimo metu diagnozuotos 2 fibrosarkomos (10 proc.). Taip pat

tyrimo metu nustatyti tik du gerybiniai navikai – fibroadenomos. Taigi gerybiniai navikai sudar÷ tik

10 procentų visų išanalizuotų pagal histologin÷ nomenklatūrą m÷ginių.

Page 30: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

30

7 pav. Diagnozuotos kačių pieno liaukų navikų rūšys ir kitos patologijos

Pagal naudojamą klasifikaciją pieno liaukos karcinomos smulkiau suskirstomos į grupes,

tokias kaip paprastosios karcinomos ar specifin÷s pieno liaukos karcinomos. Kadangi šiame tyrime

daugiausia buvo diagnozuota paprastųjų karcinomų, tai jos pateikiamos diagramoje (8 pav.).

Daugiausiai nustatyta kribriformin÷s kačių pieno liaukos karcinomos atvejų – 4, mažiau solidin÷s

karcinomos – 3, o tubulopapiliarin÷s karcinomos nustatyti 2 atvejai. Pagal pastarąją klasifikaciją iš

specifinių pieno liaukos karcinomų tyrime diagnozuota tik plokščialąstelin÷ rag÷janti karcinoma – 2

atvejai. Atskirai grupei priklauso ir pieno liaukos karcinomų kompleksas. Tokių karcinomų tyrime

diagnozuota 1. Iš sarkomų grup÷s nustatytos 2 fibrosarkomos. Gerybiniai kačių pieno liaukų navikai

pagal šią klasifikaciją negrupuojami į atskiras grupeles.

Page 31: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

31

8 pav. Tyrime nustatytos paprastosios kačių pieno liaukos karcinomos

Page 32: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

32

3.5. Histopatologinio navikų tyrimo rezultatai

Išanalizavus visus m÷ginius dviem kat÷ms buvo diagnozuota fibroadenoma (9 pav). Navikinis

audinys susideda iš luminalinio epitelio ir fibroplastinių stromos ląstelių. Mikroskopiniame vaizde

ląstel÷s ir jungiamojo audinio skaidulų pluoštai išsid÷stę netvarkingai. Nuotraukose, m÷ginius

padidinus 200 kartų matyti stipriai proliferuojantis jungiamasis audinys (pažym÷ta rodykl÷mis), o

pačios ląstel÷s pailgos, vienodo dydžio, nepakeitusios savo struktūros..

9 pav. Fibroadenoma kat÷s pieno liaukoje. Dažyta hematoksilinu ir eozinu, x200

Fibrosarkoma buvo nustatyta 2 kat÷ms (10 proc.). Mikroskopiškai jungiamasis audinys

išsid÷stęs netvarkingai, išsid÷stęs įvairiomis kryptimis. Ląstel÷s nevienodo dydžio ir formos

(pažym÷ta rodykl÷mis), pleomorfiškos. Jos taip pat yra atipiškos, mezenchimin÷s kilm÷s.

Branduoliai nevienodos formos, dydžio, labai ryškūs, vietomis matomos mitoz÷s. Pieno liaukos

struktūra pakitusi. Uždegiminių ląstelių n÷ra (10 pav.).

Page 33: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

33

10 pav. Fibrosarkoma. Dažyta hematoksilinu ir eozinu, x200

Fibrokarcinoma diagnozuota tik vienai katei (5,9 proc.). Mikroskopuojant matoma labai daug

jungiamojo audinio, skaidulos išsid÷sčiusios netvarkingai. Liaukinis audinys stipriai pakeitęs savo

struktūrą arba jos išvis nematyti (pažym÷ta rodykl÷mis). Yra daugiabranduolių ląstelių. Ląstel÷s

nevienodos formos, išsid÷sčiusios netvarkingai, mezenchimin÷s kilm÷s (11 pav.).

11 pav. Kat÷s pieno liaukos fibrokarcinoma. Dažyta hematoksilinu ir eozinu, x200

Page 34: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

34

Diagnozuotas vienas adenokarcinomos kompleksas. Nuotraukoje, padidintoje 200 kartų

matoma netvarkingai išsid÷stę latakai (epiteliniai komponentai), taip pat matyti mioepiteliniai

komponentai, formuojantys solidinę struktūrą (12 pav.). Yra daug stipriai diferencijuotų liaukos

ląstelių, turinčių sekrecines ląsteles, alveoles ir kanal÷lius. Nemažai jungiamojo audinio.

12 pav. Adenokarcinomų kompleksas. Dažyta hematoksilinu ir eozinu, x200

Plokščialąstelin÷ rag÷janti karcinoma (13 pav.) nustatyta 2 kat÷ms. Mikroskopuojant

matomos surag÷jusios ląstel÷s navikų spindyje (pažym÷ta rodykle). Surag÷jusios ląstel÷s

metaplazuotos ir keratinizuotos. Navikin÷s ląstel÷s sudarytos iš polimorfiškų, pailgų plokščiojo

epitelio ląstelių, o ląstelių branduoliai įvairios formos, dydžio. Ląstel÷s stipriai atipiškos Stipriai

pakitęs branduolio ir citoplazmos santykis.

13 pav. Plokščialąstelin÷ rag÷janti karcinoma. Dažyta hematoksilinu ir eozinu, x200

Page 35: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

35

Daugiausiai pasitaik÷ kribriformin÷s karcinomos atvejų – 4 (23,5 proc.). Histologiniame

preparate ją galima atskirti pagal mažas kaip r÷tyje skylutes, esančias pačiam navikiniam audinyje.

Pačios navikin÷s ląstel÷s labai pakitusios, įvairios formos, netgi stipriai kampuotos, o jų branduoliai

ne tik pakeitę savo formą, bet ir stipriai didesni, užima beveik visą ląstel÷s plotą. Pati liaukos

struktūra stipriai pakitusi, vietomis išnykę latakai (14 pav.).

14 pav. Kat÷s pieno liaukos kribriformin÷ karcinoma. Dažyta hematoksilinu ir eozinu, x200

Kačių pieno liaukos solidin÷s karcinomos buvo nustatyti 3 atvejai (15 pav). Mikroskopuojant

matoma, kad navikin÷s ląstel÷s užpildo beveik visą spindį, o pačio liaukinio audinio struktūra

beveik visiškai išnykusi arba stipriai pakitusi. Ląstel÷s skirtingo dydžio ir formos (pažym÷ta

rodykl÷mis), nors n÷ra taip stipriai pakitusios kaip kitose karcinomose, polimorfiškos, išsid÷sčiusios

netvarkingai. Citoplazmos kiekis nestipriai sumaž÷jęs, o branduoliuose matomos daugybin÷s

mitoz÷s.

Page 36: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

36

15 pav. Solidin÷ karcinoma kat÷s pieno liaukoje. Dažyta hematoksilinu ir eozinu, x200

Atlikus histopatologinį tyrimą buvo nustatyti 2 tubulopapiliarin÷s karcinomos atvejai (16

pav.). Liaukos struktūra stipriai n÷ra pakitusi, matomos papiliarin÷s išaugos., kurių ląstel÷s

formuoja vientisą sluoksnį. Jungiamojo audinio yra nedaug, o jo skaidulos išsid÷sčiusios

netvarkingai. Šiai karcinomai būdingas ląstelių pleomorfizmas (pažym÷ta rodykl÷mis), ląstel÷se

nevienodas citoplazmos kiekis, bet pačios ląstel÷s ovalios. Nuotraukoje, padidintoje 400 kartų

matoma daug daugiabranduolių ląstelių. Tokie navikai būna gerai aprūpinti venomis ir arterijomis.

16 pav. Tubulopapiliarin÷ karcinoma. Dažyta hematoksilinu ir eozinu, x400

Page 37: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

37

4. REZULTATŲ APTARIMAS

Kačių pieno liaukos navikai yra labai aktuali tema veterinarijos gydytojams ir kartu kačių

savininkams. Šiuo metu dar tiksliai n÷ra žinoma d÷l kokių priežasčių atsiranda ši patologija.

Predisponuojančiais faktoriais laikoma kat÷s amžius, veisl÷, hormonin÷ įtaka, genetinis polinkis.

Atlikus šį tyrimą buvo išsiaiškinta kokie veiksniai stipriausiai įtakoja patologijos pasireiškimą.

Įvairios literatūros duomenimis pieno liaukų navikin÷s patologijos pasireiškia daugiausia

Siamo veisl÷s kat÷ms ir šiai veislei tenka net iki pus÷s nustatomos patologijos atvejų. Atlikus šį

tyrimą visgi didžioji dauguma navikų diagnozuoti mišrūn÷ms kat÷ms ( 66,6 proc.), o Siamo veisl÷s

kat÷s sudar÷ 12,5 proc. visų tirtų atvejų. Tai gali būti paaiškinama tuo, kad Lietuvoje dažniausiai

auginamos mišrūn÷s kat÷s, o veislin÷s kat÷s auginamos rečiau. Literatūroje taip pat pateikiama, kad

dažnesni ir Persų veisl÷s kačių pieno liaukų navikai. Šiame tyrime Persų veisl÷s kat÷s sudar÷ 12,5

proc. visų kačių. Lyginant su kitomis veisl÷mis esančiomis tyrime, šios veisl÷s pasireiškimas

pakankamai dažnas. Iš veislinių kačių pieno liaukų navikai taip pat diagnozuoti vienai Meino

mešk÷nų veisl÷s ir vienai Rusų m÷lynosios veislių kat÷ms ( po 4,2 proc.). Kitų veislių kačių šiame

tyrime nepasitaik÷.

Tyrimo rezultatai parod÷, kad šiai patologijai atsirasti labai didelę įtaką turi kat÷s amžius.

Pagal Norsworthy et al. The Feline Patient. 2011, dažniausiai serga 10 – 12 metų kat÷s, o jaunesn÷s

ir vyresn÷s serga rečiau. Atlikus šį tyrimą paaišk÷jo, kad daugiausia pieno liaukos navikin÷

patologija pasireišk÷ 9 ir 10 metų kat÷ms ( po 16,7 proc.). Skirstant kates į amžiaus grupes

didžiausias pasireiškimas teko 7 – 10 metų amžiaus grupei, kurioje buvo net 12 iš tirtų 24 kačių (50

proc.). Šio tyrimo rezultatai atitinka literatūros duomenis, o ypač tai akivaizdu atkreipiant d÷mesį į

navikų pasireiškimą amžiaus grup÷se. Paskaičiavus kačių amžiaus vidurkį, kai joms diagnozuojami

pieno liaukų navikai, jis buvo 10 metų. Tai dar kartą patvirtina, kad pieno liaukų navikai pasireiškia

10 – 12 metų kat÷ms. Jaunoms kat÷ms ši patologija beveik nepasireišk÷. Jauniausia kat÷ šiame

mūsų tyrime buvo 3 metų amžiaus. Vyresn÷ms kat÷ms, tai yra 11 – 14 metų amžiaus, navikin÷

patologija pasireišk÷ rečiau, bet visgi tokių atvejų buvo 6 (25 proc.), o virš 15 metų kačių grup÷je

tokių kačių buvo tik dvi, o pati vyriausia tyrime dalyvavusi kat÷ buvo 18 metų.

Norsworthy D.G. ir kitų autorių duomenimis (2011) kačių pieno liaukų navikai nuo 80 iki 93

proc. būna piktybiniai. Šio tyrimo metu diagnozuota 15 piktybinių navikų iš 20 tirtų. Tai sudaro 75

proc. visų histologiškai tirtų navikų arba 88,2 proc. diagnozuotų būtent navikinių pieno liaukos

susirgimų. Tuo tarpu gerybiniai navikai sudar÷ tik 10 proc. visų histologiškai tirtų navikų arba 11,8

proc. nustatytų pieno liaukų navikų. Apskaičiavus visus duomenis galima teigti, kad šio tyrimo

rezultatai atitinka literatūros duomenis.

Page 38: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

38

Išanalizavus ir suskirsčius turimų navikų m÷ginius pagal Dobson M. J., Lascelles D. B. X.

BSAVA Manual of Canine and Feline Oncology. 2011 histologinę nomenklatūrą, buvo nustatyta,

kad didžioji dauguma kačių pieno liaukų navikų yra karcinomos. Jos sudar÷ net 65 proc. visų

histologiškai tirtų m÷ginių arba 76,4 proc. visų diagnozuotų navikinių patologijų. Paprastosios

pieno liaukos karcinomos buvo smulkiau išnagrin÷tos. Jų grupei priklauso keturių tipų karcinomos.

Iš šių karcinomų daugiausia nustatyta kribriformin÷s karcinomos atvejų – 4 m÷giniai (20 proc. visų

diagnozuotų patologijų arba 44,4 proc. iš paprastųjų karcinomų). Solidin÷s karcinomos diagnozuoti

3 atvejai (15 proc. visų patologijų), o tubulopapiliarin÷s 2 atvejai (10 proc. visų patologijų).

Anaplastin÷s karcinomos išvis nepasitaik÷. Literatūroje teigiama, kad dažniausiai iš visų

diagnozuotų karcinomų nustatoma paprastoji karcinoma. Šiame tyrime jos sudar÷ 69,2 proc. visų

karcinomų ir 52,9 proc. visų nustatytų navikinių patologijų. Kaip teigia Dobson ir kiti autoriai

(2011), sarkomos iš diagnozuotų kačių pieno liaukos navikų sudaro 5 – 10 proc. Tyrime buvo

diagnozuotos tik dvi fibrosarkomos (10 proc.), o remiantis literatūros duomenimis jos ir sudaro

nedidelę kačių pieno liaukų navikų dalį. Iš nagrin÷tų m÷ginių 3 m÷giniams, atlikus histologinius

tyrimus, nustatyta ne navikin÷ patologija, o kiti patologiniai pakitimai. Dvejuose m÷giniuose

nustatytas tiesiog pieno liaukos uždegimas (10 proc.), o viename cistin÷ hiperplazija (5 proc.).

Išanalizavus visus šiuos pakitimus ir palyginus juos su literatūros duomenimis, galima teigti, kad

šiame tyrime nustatyti pakitimai ir jų skaičius atitinka literatūros duomenis.

Page 39: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

39

5. IŠVADOS

1. Gerybiniai navikai šiame tyrime sudar÷ tik 10 procentų visų histologiškai tirtų m÷ginių, o

piktybiniai net 75 proc. visų histologiškai tirtų navikų arba 88,2 proc. diagnozuotų navikinių

pieno liaukos susirgimų. Iš gerybinių navikų diagnozuotos 2 (10 proc.) fibroadenomos. Pieno

liaukos karcinomos sudar÷ 65 proc. visų histologiškai tirtų m÷ginių arba 76,4 proc. visų

diagnozuotų navikinių patologijų. Iš paprastųjų adenokarcinomų daugiausiai diagnozuota

kribriformin÷s karcinomos atvejų – 4 (44,4 proc.), mažiau solidin÷s karcinomos (33,3 proc.) ir

tubulopapiliarin÷s karcinomos (22,2 proc.) atvejų. Tyrime buvo diagnozuoti 2 fibrosarkomos

atvejai – 10 proc.

2. Dažniausiai pieno liaukų navikai buvo diagnozuojami 9 ir 10 metų kat÷ms (po 16,7 proc.).

Jauniausia kat÷, kuriai buvo diagnozuota ši patologija buvo 3 metų, o vyriausia – 18 metų.

Kačių, kurioms diagnozuoti pieno liaukų navikai, amžiaus vidurkis šiame tyrime buvo lygiai

10 metų. Suskirsčius kates į amžiaus grupes daugiausiai šios patologijos atvejų nustatyta 7 –

10 metų grup÷je (subrendę gyvūnai). Šiai amžiaus grupei priklaus÷ net 50 procentų visų

nagrin÷tų atvejų.

3. Daugiausiai pieno liaukų navikai pasireišk÷ mišrūn÷ms kat÷ms (66,6 proc.). Iš veislinių kačių

dažniausiai patologija buvo diagnozuojama Siamo (12,5 proc.) ir Persų (12,5 proc.) veislių

kat÷ms.

Page 40: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

40

6. PASIŪLYMAI

1. Svarbu vos tik pasteb÷jus nedidelį sukiet÷jimą ar iškilimą kat÷s pieno liaukų srityje iškart

kreiptis į veterinarijos gydytoją, nes pagal literatūros duomenis kat÷ms net 80 – 93 proc.

diagnozuojamų pieno liaukos navikų yra piktybiniai ir jie dažniausiai būna nedidelio

skersmens, kuriuos sunkiau pasteb÷ti. Kasmet nešant katę skiepyti reiktų paprašyti veterinaro

atidžiau apžiūr÷ti gyvūn÷lį ir įsitikinti, kad n÷ra jokių patologinių pakitimų.

2. Siamo ir Persų veisl÷s kačių šeimininkai tur÷tų dažniau apžiūr÷ti patys ar nunešti veterinaro

patikrai savo augintinius, nes šių veislių kat÷s dažnai turi genetinį polinkį šiai patologijai.

Taip pat svarbu skirti daugiau d÷mesio patikrai, kai kat÷ yra 9 – 12 metų amžiaus.

Page 41: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

41

7. PADöKA

Nuoširdžiai d÷koju darbo vadovui doc. dr. Aliui Pockevičiui už didelę pagalbą ir nuoširdų

rūpestį rašant šį darbą. Taip pat d÷koju „Jeruzal÷s Veterinarijos gydyklos“ ir Dr. L. Kriaučeliūno

smulkių gyvūnų klinikos kolektyvams už pagalbą renkant m÷ginius tyrimui ir pasidalintą patirtį.

Page 42: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

42

8. LITERATŪRA

1. Alenza D.P. How I Treat Feline Mammary Tumours. The Southern European Veterinary

Conference. Barcelona. 2011. P. 2 – 3.

2. Argyle D.J., Brearley M. J., Turek M.M. Desicion Making in Small Animal Oncology.

Blackwell Publishing. USA. 2008. P. 327 – 336.

3. Bergman P.J. Mammary Gland Tumors. Los Angeles Valley Collage. Los Angeles. 2007. P. 4.

4. Birchard S.J., Sherding R.G. Saunders Manual of small animal practice. Third edition. Saunders

Elsevier. 2006. P. 291 – 315.

5. Bonagura J.D., Twedt D.C. KIRK‘S Current Veterinary Therapy XIV. Saunders Elsevier. 2009.

P. 366 – 368.

6. Borrego J.F., Cartagena J.C., Engel J. Treatment of feline mammary tumours using chemoterapy,

surgery and a COX – 2 inhibitor drug (meloxicam): a retrospective study of 23 cases (2002 –

2007). Veterinary and comparative oncology. Blackwell Publishing. 2009. P. 1 – 2.

7. Dobson M. J., Lascelles D. B. X. BSAVA Manual of Canine and Feline Oncology. Third edition.

British Small Animal Veterinary Associasion. 2011. P. 1 – 2; 237 – 238.

8. Ettinger S.J., Feldman E.C. Textbook of Veterinary Internal Medicine. Sixth edition. Volume 1.

Saunders Elsevier. 2004. P. 789.

9. Fieldman E.C., Nelson R.W. Canine and Feline Endocrinology and Reproduction. Third edition.

Saunders Elsevier. 2004. P. 1033.

10. Fossum T.W., Hedlund C.S., Johnson A.L., Schulz K.S., Seim H.B., Willard M.D., Bahr A.,

Carrol G.L. Small Animal Surgery. Third edition. Mosby Elsevier. 2007. P. 731 – 732.

11. Hahn K.A. Veterinary Oncology. Butterworth–Heinemann. 2002. P. 168 – 174.

12. Henry C.J., Higginbotham M.L. Cancer Management in Small Animal Practice. Saunders

Elsevier. 2010. P. 53; 280.

13. Kealy J.K., McAllison H., Graham J.P. Diagnostic Radiology and Ultrasonography of the

Dog and Cat. Fifth edition. Saunders Elsevier. 2011. P. 192 – 195.

14. Kudnig S.T., Seguin B. Veterinary Surgical Oncology. Wiley – Blackwell. 2012. P. 341.

15. Little S. The Cat: Clinical Medicine and Management. Ottawa. Saunders Elsevier. 2012. P.

793.

16. Mačiulskis P., Aniulien÷ A., Pockevičius A., Juodžiukynien÷ N. Makroskopiniai ir

mikroskopiniai organų ir audinių tyrimai. Kaunas. Naujasis lankas. 2007. P. 102.

17. Mannion P. Diagnostic ultrasound in small animal practice. Blackwell Publishing. 2006. P. 1

Page 43: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

43

18. McGavin M.D., Zachary J.F. Pathologic basis of veterinary disease. Fourth edition. Mosby

Elsevier. 2007. P. 253.

19. Meuten D.J. Tumors in Domestic Animals. Fourth edition. Iowa. Blackwell Publishing. 2002.

P. 575 – 606.

20. Moore A.S., Frimberger A.E. Oncology for Veterinary Technicians and Nurses. First Edition.

Blackwell Publishing. 2010. P. 269 – 272.

21. Morgan R. V. Handbook of small animal practice. Fifth edition. Missouri. Saunders Elsevier.

2008. P. 623.

22. Morrison W.B. Cancer in dogs and cats: medical and surgical management. Second edition.

Teton NewMedia. 2002. P. 570.

23. Norsworthy D.G., Grace S.F., Crystal M.A., Tilley L.P. The Feline Patient. Fourth edition.

Blackwell Publishing. 2011. P. 314 – 316.

24. North S., Banks T. Introduction: Small Animal Oncology. Saunders Elsevier. 2009. P. 157 –

158.

25. Rosenthal R.C. Veterinary oncology secrets. Hanley and Belfus. 2001. P. 155.

26. Sorenmo K.U. Mammary gland tumors in cats: risk factors, clinical presentation, treatments

and outcome. 36th World Small Animal Veterinary Congress. Jeju. 2011. P. 3.

27. Stalioraityt÷ E. Patologin÷ anatomija. Antrasis leidimas. Naujasis lankas. Kaunas. 2001. P.

161.

28. Straw R.C. Treatment of mammary gland tumors and perianal neoplasia. The North American

Veterinary Conference. Orlando. 2005. P. 4.

29. Tilley L.P., Smith F.W.K. Blackwell‘s five – minute veterinary consult: Canine and Feline.

Fourth edition. Blackwell Publishing. 2007. P. 854 – 855.

30. Tobias K.M. Manual of Small Animal Soft Tissue Surgery. First edition. Blackwell

Publishing. 2010. P. 57 – 58.

31. Wexler – Mitchell E. Guide to a healthy cat. Wiley Publishing. New Jersey. 2004. P. 188 –

189.

32. Withrow S.J., Vail D.M. Withrow and MacEwen‘s Small Animal Clinical Oncology. Fourth

edition. Saunders Elsevier. 2007. P. 628 – 631.

33. Villalobos A., Kaplan L. Canine and Feline Geriatric Oncology: Honoring the Human –

Animal Bond. First edition. Blackwell Publishing. 2007. P. 89 – 94.

34. Vegad J.L. A Textbook of Veterinary General Pathology. Second edition. International book

distributing company. 2007. P. 380

Page 44: KAČIŲ PIENO LIAUKŲ NAVIKINIŲ SUSIRGIMŲ … · in cats. Research advisor – doc. dr. Alius Pockevičius. Kaunas.Veterinary Faculty of the Veterinary Academy of the Lithuanian

44

35. Chan R. Mammary Gland (Breast) Tumors in Dogs and Cats.

http://animalhealthcarecenterofhershey.com/info-sheets/medical-problems/. Prieiga per

internetą 2012 – 11 – 13.

36. Rest J. Mammary tumors in cats. http://www.beckeranimalhospital.com/2011/12/mammary-

tumors-in-cats/. Prieiga per internetą 2012 – 12 – 23.