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Il disegno delle sperimentazioni cliniche Principi di disegno e definizione di fase, randomizzazione, stopping rules Paolo Bruzzi Epidemiologia Clinica IRCCS AUO San Martino IST

Il disegno delle sperimentazioni cliniche Principi di disegno e … · 2018-01-23 · Il disegno delle sperimentazioni cliniche Principi di disegno e definizione di fase, randomizzazione,

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  • Il disegno delle sperimentazioni

    cliniche

    Principi di disegno e definizione

    di fase, randomizzazione,

    stopping rules

    Paolo Bruzzi

    Epidemiologia Clinica

    IRCCS AUO San Martino IST

  • Domani

    Superiorità, equivalenza e non inferiorità

    Definizioni e problemi di numerosità,

    problemi etici

    ≈ Disegno di studio

  • Contenuti

    Oggi

    – Fasi della sperimentazione clinica

    – Attivita’ – Efficacia

    – Criteri di valutazione di uno studio clinico

    Domani

    – Piano statistico: Analisi Intermedie (e sottogruppi)

    – Disegno di studio: Studi di Superiorita’ e

    Noninferiorita’

  • L’aspetto piu’ importante di uno

    studio e’ il suo scopo primario

    SCOPO

    Endpoint -Mascheramento Disegno

    Criteri di selezione pz

    Protocollo terapeutico

    Follow-up

    Analisi Statistica

  • L’aspetto piu’ importante di uno

    studio e’ il suo scopo primario

    SCOPO = FASE

  • FASI DELLA

    SPERIMENTAZIONE CLINICA

    • Studi preclinici

    • Studi di fase 1

    • Studi di fase 2

    • Studi di fase 3

    • Studi di fase 4(?)

  • FASI DELLA

    SPERIMENTAZIONE CLINICA

    FASE

    I ORGANISMO

    II MALATTIA

    III MALATO

    FARMACO (TRATTAMENTO)

  • FASI DELLA

    SPERIMENTAZIONE CLINICA

    FASE SCOPO

    I COME SI PUO’ USARE?

    (Farmacocinetica,

    Farmacodinamica, Dose

    Massima Tollerata,

    Dose/Tossicita’, etc.)

    FARMACO (TRATTAMENTO)

  • FASI DELLA

    SPERIMENTAZIONE CLINICA

    FASE SCOPO

    II HA GLI EFFETTI ATTESI?

    (ATTIVITA’)

    FARMACO (TRATTAMENTO)

  • FASI DELLA

    SPERIMENTAZIONE CLINICA

    FASE SCOPO

    III E’ UTILE?

    (EFFICACIA)

    FARMACO (TRATTAMENTO)

  • FASI DELLA

    SPERIMENTAZIONE CLINICA

    FASE SCOPO

    I FARMACOLOGIA

    II ATTIVITA’

    III EFFICACIA

  • ATTIVITA’ VS EFFICACIA

    Efficacia: Capacita’ di un trattamento

    di indurre i benefici clinici desiderati

    Attivita’: Capacita’ di un trattamento

    di indurre quelle modificazioni

    attraverso le quali si presume di

    ottenere i benefici

  • Efficacia vs Attivita’

    Attivita’: capacita’ di indurre quelle modificazioni

    nel soggetto o nella malattia attraverso le quali

    si presume di ottenere l’efficacia

    Es. Attivita’ Anti-ipertensiva, Ipolipemizzante,

    Antiaggregante, Antitumorale, Ansiolitica etc.

    N.B. Attivita’ Efficacia

  • Efficacia: Definizioni

    • Efficacia: proprieta’ di un trattamento di

    raggiungere gli scopi per cui viene somministrato

    • Scopi: di solito, quantita’ e/o qualita’ di vita

    N.B. Se qualita’ e quantita’

    (o viceversa), trade-off ?

    .

  • ATTIVITA’ VS EFFICACIA

    Efficacia: Capacita’ di un trattamento

    di indurre i benefici clinici desiderati

    Dipende dal contesto:

    Es. Paziente dopo TBI e trapianto

    a) In cui voglio prevenire le sepsi

    Efficacia antibiotico preventivo?

  • Studio randomizzato di efficacia della

    profilassi delle sepsi nel paziente

    immunocompromesso

    200 pz trapiantati

    Random

    100 100

    Profilassi No Profilassi

    Sepsi 40 (20%) 80 (40%)

    Decessi 8 8

  • ATTIVITA’ VS EFFICACIA

    Efficacia: Capacita’ di un trattamento

    di indurre i benefici clinici desiderati

    Dipende dal contesto:

    Es. Paziente dopo TBI e trapianto

    b) Che sviluppa sepsi

    Efficacia antibiotico terapeutico?

  • Studio randomizzato di efficacia della

    terapia delle sepsi nel paziente

    immunocompromesso

    200 pz trapiantati con sepsi

    Random

    100 100

    Terapia St.+Experimental St. +Placebo

    Fallimenti 40 (20%) 80 (40%)

    Decessi 8 8

  • ATTIVITA’ VS EFFICACIA

    Attivita’: Capacita’ di un trattamento

    di indurre quelle modificazioni

    attraverso le quali si presume di

    ottenere i benefici

    Attivita’ dell’antibiotico?

    -Prevenzione delle sepsi

    - Terapia delle sepsi

  • Attivita’ vs Efficacia

    ATTIVITA’

    Riduzione P.A.

    Risposta Tumorale

    Prevenzione aritmie

    Anticip. diagnostica

    EFFICACIA

    Riduz. Mortalita’ CV

    Incr. Sopravvivenza

    Prev.morti improvvise

    Riduzione mortalita’

    Terapia

    Ipotensivo

    Antitumorale

    Antiaritmico

    Screening

  • Attivita’ vs Efficacia

    ATTIVITA’

    EFFICACIA

    Terapia

    Cure Palliative?

    Trattamento

    sterilita’?

    Test HIV?

  • Attenzione!

    Tutte le volte che si valuta l’efficacia di un

    intervento attraverso un indicatore (endpoint)

    che non ne registra DIRETTAMENTE gli effetti

    sull’obiettivo terapeutico del paziente….

    - endpoints di attivita’ (es. Risposta, PA, CD4)

    - endpoints intermedi (es. Numero episodi,

    Incidenza di eventi, Tempo a recidiva)

    …si ricade nella problematica degli

    ENDPOINTS SURROGATI

  • Razionale della suddivisione in fasi

    • Ogni nuovo farmaco (combinazione, intervento)

    sperimentato per la prima volta sull’uomo comporta rischi

    ignoti, e ha proprieta’ farmacologiche e tossicita’ ignote:

    FASE I

    • Prima di avviare una lunga e costosa sperimentazione di

    efficacia, e’ opportuno valutare se il trattamento possiede

    un’ATTIVITA’ che ne rende plausibile l’efficacia (e

    saperne di piu’ sulla tossicita’): FASE II

  • STUDI DI FASE II

    Regole generali

    • Lo studio di fase II serve SOLO a decidere se

    fare o meno lo studio randomizzato

    • La percentuale di risposte/successi e’

    generalmente sovrastimata (come le relative

    proiezioni di efficacia)

    • E’ sbagliato utilizzare lo studio di fase II come

    surrogato dello studio di efficacia

  • Nota Bene (1)

    Fase II Inattivita’ Stop

    Sufficiente attivita’ Studio di fase III

    Minori vincoli metodologici

    Maggiori aspetti esplorativi

  • Nota Bene (2)

    • Il razionale della suddivisione delle sperimentazioni cliniche in fasi non ha alcuna implicazione per la metodologia delle varie fasi

    • La metodologia delle varie fasi e’ legata solo a:

    – paradigma terapeutico

    – caratteristiche del trattamento

    – endpoints utilizzati

    – problematiche etiche

  • IST-GENOVA

    ATTIVITA’ ED EFFICACIA IN

    ONCOLOGIA (Citotossici)

    Efficacia: Capacita’ di prolungare la

    sopravvivenza (o di migliorare la qualita’ di

    vita)

    Attivita’: Capacita’ di indurre riduzione

    volumetrica del tumore (detta “risposta”)

  • Fasi della Sperimentazione Cinica in

    Oncologia (Citotossici)

    • FASE I = DOSE MASSIMA TOLLERATA (Studi non controllati)

    • FASE II = PERCENTUALE DI ‘RISPOSTE’ (Studi non controllati)

    • FASE III =SOPRAVVIVENZA ( Qual. of life) (Studi Randomizzati)

  • NOTA BENE

    Terapie biologiche, cellulari e geniche dei

    tumori ?

    -Dose-Risposta monotonica?

    -Studi di Fase I-II

    -Risposta obiettiva?

    -Altri endpoints: Studi di fase II randomizzati

    -Studi di efficacia

    -Pazienti selezionati (per il target)

  • Sviluppo di nuove terapie citotossiche Nuovo farmaco (combinazione)

    Fase IIIPz metastaticiSopravvivenza

    Fase IIIPz operati radicalmente

    Sopravvivenza

    Tumore APz Metastatici

    Attivita' Promettente

    Tumore BPz MetastaticiNON Attivita'

    Fase II

    Fase I

    Pazienti diversiMTD

  • Sviluppo di nuovi antibiotici

    Nuovo antibiotico (combinazione)

    Fase IIITerapia infezioni

    Guarigioni

    Fase IIIPz a rischioProfilassi

    Infezione daGerme A

    Attivita' Promettente

    Infezione daGerme B

    NON Attivita'

    Fase II

    Fase IVolontari saniTossicita' MTD

    Famacocinetica-dinamica

  • Scopo Fase Dis. Pazienti N.Pz.

    Farmacoc

    I N.C. Volont.

    (sani?)

  • STUDI DI FASE I

    • Primi studi sull’uomo di un nuovo

    farmaco/associazione/ tecnica/ strumento/ etc

    • Dosi/tempi variabili

    • Dosi di partenza molto basse

    • Tossicita’ a varie dosi

    • Farmacocinetica/dinamica

    • Massima Dose Tollerata?

    • Curva Dose-Attivita’ (Fase I-II)

    • Problemi etici:probabilita’ di beneficio?

  • Studi di Fase I in vari campi

    • Terapie biologiche, cellulari e geniche dei tumori ?

    • Ipoglicemizzante: farmacocinetica, studi di fase I-

    II, curva dose- risposta

    • Sclerosi multipla: Beta-interferon: studi di fase I-II ,

    tossicita’

    • Antidolorifici: farmacocinetica a varie dosi/tempi

    • Antibiotici: Farmaco-cinetica-dinamica

    • Nuovi Interventi chirurgici: Studi pilota di

    fattibilita’

  • Studi di fase II

    • Scopo: selezionare i trattamenti da avviare

    agli studi di efficacia

    • Criterio di valutazione: Attivita’

    • Pazienti: Selezionati (‘valutabili’)

    • Dimensioni: medio-piccole

    • Protocollo terapeutico: lo stesso che sara’

    utilizzato negli studi di efficacia

  • Studi di Fase II in vari campi

    • Terapie biologiche, cellulari e geniche dei tumori ?

    • Attivita’ Antineoplastica: Risposta (riduzione

    volumetrica) Tumorale - Studi non controllati

    • Attivita’ ipoglicemizzante: studio randomizzato

    • Attivita’ nella sclerosi multipla: Studi prima-dopo

    con Risonanza Nucleare Magnetica

    • Antidolorifici: Attivita’ =Efficacia

    • Nuovi Interventi chirurgici: Studi pilota di fattibilita’

    e risultati a breve termine

  • STUDI DI FASE III

    Sperimentazioni Cliniche Controllate

    (Controlled Clinical Trials, Randomized

    C.T.s’) = Sempre necessari?

    SCOPO: Valutazione dell’efficacia del

    trattamento sperimentale

    EFFICACIA: Miglioramento della prognosi

    e/o della qualita’ di vita

  • LO STUDIO CLINICO

    CONTROLLATO

    ESITO

    TRATT. A

    ESITO

    TRATT.B

    RANDOM

    POPOLAZIONE 'TARGET'

    CONFRONTO

    STATISTICO

  • Valutazione dell’efficacia di un

    nuovo trattamento

    TRIAL DI FASE III!

    • Disegno di studio

    – Studio non controllato

    – Confronto con gruppo di controllo storico

    – Studio Randomizzato

  • Valutazione dell’efficacia di un

    nuovo trattamento

    • Disegno di studio

    – Studio non controllato

    Effetti drammatici:

    - Lazzaro

    - Chirurgia delle mutilazioni

    - Trapianto di cuore

    - Chemioterapia C. testicolo, M. di Hodgkin

    - Polmonite Pneumococcica?

  • Controlli Storici: Gruppo di pazienti selezionato in un altro

    periodo/area trattato con t. standard o non trattato, da

    utilizzare come confronto per valutare l’efficacia di un

    trattamento sperimentale

    Presupposto: e’ possibile identificare, in periodi e/o

    centri diversi, pazienti con prognosi identica

    N.B. La maggior parte dei nuovi trattamenti producono

    miglioramenti prognostici moderati/modesti (riduzione

    della mortalita’ del 10-30%)

  • PROBLEMI NELL’UTILIZZO DI GRUPPI DI CONTROLLO

    ‘STORICI’

    • Variabilità biologica (c. endometrio, mammario, ictus,

    ipertensione, batteriologia prevalente)

    • Criteri di selezione (Centro clinico, periodo, specialisti)

    • Terapie di supporto (disponiblita’ di altri specialisti, compliance

    trattamento, tossicita’ etc.)

    • Diversa rilevazione delle risposte- Protocolli di follow-up e

    rilevazione (nuove tecnologie, etc.)

    • Stadio della malattia (anticipazione diagnostica, nuove

    tecnologie)

    • Stage Migration (fenomeno di Will Rogers)

  • http://www.brainyquote.com/quotes/authors/w/a132248.html

    •Why don't they pass a constitutional amendment

    prohibiting anybody from learning anything? If it works as

    well as prohibition did, in five years Americans would be the

    smartest race of people on Earth.

    •An ignorant person is one who doesn't know what you have

    just found out.

    •We can't all be heroes because someone has to sit on the

    curb and clap as they go by.

    When the Oakies left Oklahoma and moved

    to California, it raised the I.Q. of both states.

  • Fenomeno di Will Roger

    Quoziente intellettivo

    California

    Football players

    Oklahoma

  • Fenomeno di Will Roger

    Quoziente intellettivo

    California

    Football players

    Oklahoma

  • Fenomeno di Will Roger

    Sopravvivenza

    Tumori

    metastatici

    1990

    Piccole

    metastasi

    riconosciute

    nel 2000

    Tumori

    localizzati 1990

  • Will Rogers Phenomenon - (PUBMED)

    A. Oncology

    a. Prostate cancer (Gleason score)

    b. Bladder Cancer (histop.processing of cystectomy specim.)

    c. Colon Cancer (n. of removed nodes)

    d. Non-Small cell lung cancer (PET vs Xray)Small-cell lung cancer (Brain metastases: MRI vs TC)

    e. Laryngeal cancer ( Pretreatment CT)

    f. Gastric cancer (New TNM)

    g. Leukemia (cutpoints of blood values)

    B. Neurology (Multiple sclerosis (New MRI criteria)

    C. Others (Health care plans (switch from indemnity to HM plans))

  • Sopravvivenza a 5 anni negli studi

    che utilizzano CEF 21 come braccio

    di controllo

    • Peripost (85-92): 84% (12 cicli di CEF 21)

    • MIG1 (92-95): 88% (6 Cicli di CEF21)

    Hazard Ratio: 0.73

    Riduzione del rischio : 27%

    Stessa terapia, stessi criteri di eleggibilita’, in

    buona parte stessi centri

  • Analisi Multivariata: Studio MIG1

    C. mammario operato radicalmente

    Term Loss

    Removed Chi-square df Sig

    CENTRAG1 16,2601 5 ,0061

    LINFOCAT 29,6550 2 ,0000

    ERBNEPO3 ,3495 1 ,5544

    AGECAT 1,9777 3 ,5770

    RANDO ,1913 1 ,6618

    ERPOSNEG 1,1249 1 ,2889

    PGRPOSNE 8,3044 1 ,0040

    GRAD1 ,8366 1 ,3604

    ERBNEPO3*RANDO ,9799 1 ,3222

  • Analisi Multivariata - Hazard ratios

    Variable Hazard R. Lower Upper

    CENTRAG1(1) 2,7454 1,5263 4,9385

    CENTRAG1(2) 1,1841 ,4429 3,1654

    CENTRAG1(3) 2,4315 ,8091 7,3068

    CENTRAG1(4) 2,2067 1,2689 3,8374

    CENTRAG1(5) 3,0515 1,3026 7,1484

    LINFOCAT(1) ,2303 ,1280 ,4142

    LINFOCAT(2) ,7425 ,4748 1,1611

  • Controlli storici

    • Non e’ possibile identificare in periodi e/o centri

    diversi pazienti a prognosi identica

    • I motivi della variabilita’ prognostica sono

    innumerevoli, di difficile identificazione e non

    quantificabili

    • Le prove di questo bias sono talmente forti e numerose

    da precludere l’utilizzo dei controlli storici, SE NON

    IN PRESENZA DI MUTAMENTI PROGNOSTICI

    IMMEDIATI E RADICALI

  • LO STUDIO CLINICO

    CONTROLLATO

    ESITO

    TRATT. A

    ESITO

    TRATT.B

    POPOLAZIONE SELEZIONATA

    POPOLAZIONE TARGET

    CONFRONTO

    STATISTICO

  • Take-home messages

    1. La fase di uno studio e’ determinata dal(i)

    suo(i) obiettivo(i) e non dal suo disegno

    (es. non ho i numeri/soldi per fare uno studio di

    fase III quindi faccio uno studio di fase II)

  • Take-home messages

    1. La fase di uno studio e’ determinata dal(i)

    suo(i) obiettivo(i) e non dal suo disegno

    2. La pianificazione del processo di valutazione

    (= sviluppo) di un intervento attraverso una

    serie di studi successivi (Fasi) e’ critica

  • Take-home messages

    1. La fase di uno studio e’ determinata dal(i)

    suo(i) obiettivo(i) e non dal suo disegno

    2. La pianificazione del processo di valutazione

    (= sviluppo) di un intervento attraverso una

    serie di studi successivi (Fasi) e’ critica

    3. Errori/omissioni nelle fasi precedenti possono

    compromettere le fasi successive

  • NOTA BENE

    Metodologia Convenzionale:

    • Identificazione della fase dello studio critica

    per definirne la metodologia

    • Netta distinzione tra le fasi

    • Disegno rigido degli studi

    • Prima di iniziare la fase II conclusione e

    valutazione fase I, prima di iniziare fase III

    conclusione e valutazione fasi II, …..

  • NOTA BENE

    Nuovi sviluppi metodologici (>2005)

    Disegni flessibili (studi adattativi)

    • Studi dose risposta (fase I-II)

    • Studi con modificazioni dei criteri di selezione

    in base alla risposta (studi di fase II-III)

    • Studi con successive modificazioni di:

    prot.terapeutico, criteri di selezione, effetto

    atteso, etc. (studi di fase I-II-III)

  • Revisione/Scrittura

    di uno studio clinico

  • Nota Bene

    • Lettura di articoli scientifici

    • Scrittura di articoli scientifici

    • Referaggio di articoli scientifici

    • Disegno di studi clinici

    • Referaggio di grant applications

    STESSI STRUMENTI CRITICI

  • • Lettura di articoli scientifici

    • Scrittura di articoli scientifici

    • Referaggio di articoli scientifici

    • Disegno di studi clinici

    • Referaggio di grant applications

  • Coordinate per valutare/interpretare

    i risultati di uno studio

    • Validita’ interna:

    • Validita’ esterna:

  • • Validita’ interna:

    – Validita’ statistica, assenza di bias/errore sistematico

    – Risultati = Verita’ +/- caso

    • Validita’ esterna:

    – Possibilita’ di estrapolare/generalizzare i risultati

    – Applicabilita’

    Coordinate per valutare/interpretare

    i risultati di uno studio

  • • Validita’ interna:

    – Validita’ statistica, assenza di bias/errore sistematico

    – Risultati = Verita’ +/- caso

    Lettura di articolo:

    Ricerca di bias, errori (checklist)

    Coordinate per valutare/interpretare

    i risultati di uno studio

  • Validita’ Interna

    • Sperimentazione clinica

    – Randomizzata

    – Non Randomizzata

    • Studio Osservazionale

  • Sperimentazione Clinica Controllata

    • Identificazione dello/gli scopo/i dello studio

    • Criteri di selezione espliciti

    • Assegnazione casuale e imprevedibile dei

    trattamenti

    • Rilevazione coerente/unbiased dell’endpoint

    • Piano statistico (appropriato)

    LO STUDIO PERFETTO

  • Sperimentazione Clinica Controllata

    • Identificazione dello/gli scopo/i dello studio

    • Criteri di selezione espliciti

    • Assegnazione casuale e imprevedibile dei

    trattamenti

    • Rilevazione coerente/unbiased dell’endpoint

    • Piano statistico (appropriato)

    LO STUDIO PERFETTO

  • Sperimentazione clinica senza

    gruppo di controllo randomizzato

    • Identificazione dello/gli scopo/i dello studio

    • Criteri di selezione espliciti

    • (Assegnazione ARBITRARIA dei trattamenti)

    Controllo dei bias di selezione?

    • Rilevazione coerente/unbiased dell’endpoint

    • Piano statistico appropriato

  • Validita’ interna - Checklist

    • Protocollo di ricerca

    • Identificazione dello scopo(i) primario(i)

    • Procedure di randomizzazione

    • Scelta/Rilevazione dell’endpoint/mascheramento

    • Piano statistico

    • Persi al follow-up/non valutati

    • Analisi ‘intention to treat’

  • Scelta dell’endpoint (Variabile di risposta, Outcome variable, etc)

    Criteri:

    Scopo dello studio

    Validita’ scientifica dei risultati

    Rilevanza sanitaria dei risultati

    Potenza statistica

    Fattibilita’

  • Endpoint: NOTA BENE

    • PROFILASSI: Tasso di infezioni vs Mortalita’

    • TERAPIA:

    • Mortalita’ (es. paz. Immunocompromesso)

    • Tasso Guarigioni (es. Infezioni croniche)

    • Durata malattia (es. Influenza)

    • Recidive, qualita’ della vita (Inf. croniche)

    • Fallimenti (Cambio terapia)

  • Validita’ interna

    Nota Bene: L’onere della prova e’ carico di chi presenta lo studio (bias fino a prova contraria)

    - Dettagliata presentazione di tutta la metodologia, l’organizzazione e la realizzazione dello studio

    - Discussione esplicita di tutti i possibili bias e degli accorgimenti per evitarli/ridurne le conseguenze

    INFORMAZIONE MANCANTE = BIAS PRESUNTO

  • Validita’ interna - Checklist

    • Protocollo di ricerca

    • Identificazione dello scopo(i) primario(i)

    – Sufficientemente preciso

    – Se >di uno scopo primario, disegno (statistico) idoneo

  • Validita’ interna - Checklist

    • Protocollo di ricerca

    • Identificazione dello scopo(i) primario(i)

    • Procedure di randomizzazione/selezione pazienti

    • Scelta/Rilevazione dell’endpoint/mascheramento

    – (Idoneo - scopo primario)

    – Validato

    – Bias? (mascheramento)

  • Scopi dello studio

    Endpoint(s)

    Primario/i

    Analisi

    Principale

    Primario/i

    Endpoints

    Secondari

    Secondari

    Analisi

    secondarie

  • Validita’ interna - Checklist

    • Protocollo di ricerca

    • Identificazione dello scopo(i) primario(i)

    • Procedure di randomizzazione/selezione pazienti

    • Scelta/Rilevazione dell’endpoint/mascheramento

    • Piano statistico

  • Piano Statistico

    Contenuti:

    - Endpoint primario e secondari

    - Indici riassuntivi

    - Piano di analisi statistica (contrasti, test, analisi

    per sottogruppi)

    - Livelli di significativita’- Potenza- Sample Size

    - Interim analyses

  • Piano Statistico

    Contenuti:

    - Endpoint primario e secondari

    - Indici riassuntivi

    - Piano di analisi statistica (contrasti, test, analisi

    per sottogruppi)

    - Livelli di significativita’- Potenza- Sample Size

    - Interim analyses

  • Validita’ interna - Checklist

    • Protocollo di ricerca

    • Identificazione dello scopo(i) primario(i)

    • Procedure di randomizzazione

    • Scelta/Rilevazione dell’endpoint/mascheramento

    • Piano statistico

    • Persi al follow-up/non valutati

  • Validita’ interna - Checklist

    • Protocollo di ricerca

    • Identificazione dello scopo(i) primario(i)

    • Procedure di randomizzazione

    • Scelta/Rilevazione dell’endpoint/mascheramento

    • Piano statistico

    • Persi al follow-up/non valutati

    • Analisi ‘intention to treat’

  • CONSORT CHART

  • Validita’ Esterna

    - Generalizzabilita’ ?

    (termine ambiguo)

  • Validita’ Esterna

    ≈ come utilizzare i risultati dello studio?

    - Per confermare ipotesi biologiche (studi

    osservazionali – es. prognostici)

    - Per fare altri studi (es. studi di fase II)

    - Per dimostrare un principio (proof of principle)

    - Per sviluppare linee guida

    - Per decidere il trattamento al letto del paziente

    Chi legge un articolo deve capire la chiave di

    lettura dello studio = validita’ esterna

  • Validita’ Esterna

    • VALIDITA’ INTERNA !

    • Disegno di studio (Contrasto)

    • Criteri di selezione/Caratteristiche dei pazienti

    • Tipologia dei centri partecipanti

    • Protocollo terapeutico- follow-up

    • Endpoint

    • Compliance – Contaminazione

    • Precisione delle stime

    • Analisi ‘intention to treat’

  • Validita’ Esterna

    • VALIDITA’ INTERNA !

  • Validita’ Esterna

    • VALIDITA’ INTERNA !

    • Disegno di studio (Contrasto)

    – Sperimentale vs nil (placebo)

    – Sperimentale+Standard vs Standard

    – Sperimentale vs Standard

    - Terapia di controllo adeguata?

    - Contrasto idoneo a evidenziare differenze?

    - Eticamente accettabile?

  • Validita’ Esterna

    • VALIDITA’ INTERNA !

    • Disegno di studio (Contrasto)

    • Criteri di selezione/Caratteristiche dei pazienti

    Riflettono i pazienti ‘tipici’?

    Sono i pazienti ideali per valutare l’efficacia del

    trattamento?

  • Validita’ Esterna

    • VALIDITA’ INTERNA !

    • Disegno di studio (Contrasto)

    • Criteri di selezione/Caratteristiche dei pazienti

    • Protocollo terapeutico- follow-up

    • Endpoint

    - Valido? (Clinicamente rilevante, riproducibile)

    - Sensibile agli effetti del trattamento? Specifico?

  • Validita’ Esterna

    • VALIDITA’ INTERNA !

    • Disegno di studio (Contrasto)

    • Criteri di selezione/Caratteristiche dei pazienti

    • Protocollo terapeutico- follow-up

    • Endpoint

    • Compliance – Contaminazione

  • Bassa Compliance/Contaminazione

    - Studio di superiorita’

    - Positivo sottostima efficacia (bias?)

    - Negativo: difficile da interpretare

    - Studio di non inferiorita’

    - Positivo (=rifiuto ipotesi inferiorita’): Non interpretabile

    - Negativo: Dipende

  • Validita’ Esterna

    • VALIDITA’ INTERNA !

    • Disegno di studio (Contrasto)

    • Criteri di selezione/Caratteristiche dei pazienti

    • Protocollo terapeutico- follow-up

    • Endpoint

    • Compliance – Contaminazione

    • Precisione delle stime

    • Analisi ‘intention to treat’

  • Validita’ interna Validita’ esterna • Identificazione dello

    scopo(i) primario(i)

    • Procedure di randomizzazione

    • Scelta endpoint/ mascheramento

    • Piano statistico

    • Persi al follow-up/non valutati

    • Analisi ‘intention to treat’

    • VALIDITA’ INTERNA !

    • Disegno di studio

    • Criteri selezione

    /Caratteristiche dei pazienti

    • Protocolli clinici

    • Endpoint

    • Compliance

    • Precisione delle stime

    • Analisi ‘intention to treat’

  • Lettura di un articolo scientifico

    1. Obiettivo generale e fini specifici

    2. Validita’ interna (Metodi e risultati)

    3. Validita’ esterna (Limiti e implicazioni)

    4. (Cosa ne pensa l’Autore – Introduzione e discussione)

  • Scrittura di un articolo scientifico

    1. Obiettivo generale e fini specifici

    2. Validita’ interna (Metodi e risultati)

    3. Validita’ esterna (Limiti e implicazioni)

    4. (Cosa ne pensa l’Autore – Introduzione e discussione)

  • Validita’ interna - Checklist Aspetto OK o

    Problemi?

    Note/Commenti

    Identificazione dello scopo(i) primario(i) (Procedure randomizzazione)

    Scelta/Rilevazione dell’endpoint/mascheramento

    Piano statistico

    Persi al follow-up/non valutati

    Analisi ‘intention to treat’

    Commento Generale

  • Validita’ Esterna Aspetto OK o problemi? Note/Commenti

    VALIDITA’ INTERNA

    Tipo di contrasto

    Braccio di controllo

    Criteri di selezione/Caratteristiche

    dei pazienti

    Protocollo terapeutico- follow-up

    Endpoint

    Compliance – Contaminazione

    Precisione delle stime

    Analisi ‘intention to treat’