Gli esiti delle sperimentazioni cliniche

Dipartimento di Epidemiologia Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani - IRCCS , Roma

Enrico Girardi

Corso Giovani SIMIT “Problemi di metodo nelle sperimentazioni cliniche in infettivologia”

Roma, I.N.M.I. “L. Spallanzani” 31 Gennaio – 2 Febbraio 2013

Come si misurare l'efficacia di un intervento in una sperimentazione clinica

•Registrare la frequenza di eventi clinicamente rilevanti nei gruppi inclusi nella sperimentazione

•Questi eventi si definiscono gli esiti della sperimentazione ( endpoint, outcome)

Clinical endpoint = A measure of how a subject functions, feel, survive

Esiti di una sperimentazione clinica

•Morte

•Insorgenza di eventi clinici rilevanti

•Gravità della sintomatologia

•Effetti collaterali

•Qualità della vita

Esiti principali e secondari

Esito principale

•Risponde al quesito centrale della sperimentazione clinica

•E' l’esito sulla cui frequenza viene condotta l’analisi principale dello studio

•Lo studio viene dimensionato per rilevare ( se esiste) un determinata differenza di frequenza dell'esito principale

Esiti principali e secondari

Esiti secondari

•Forniscono informazioni aggiuntive sugli effetti dell'intervento studiato valutando altri eventi clinici o il medesimo evento secondo diversi criteri

•Lo studio non è dimensionato per rilevare (se esiste) un determinata differenza di frequenza degli esiti secondari

•Definiscono ipotesi per studi ad hoc

Antimicrobial catheters for reduction of symptomatic urinary tract infection in adults requiring short-term catheterisation in

hospital: a multicentre randomised controlled trial Robert Pickard*,et alLancet 2012; 380: 1927–35

The primary outcome was incidence of symptomatic CAUTI [ defined as the presence of participant-reported symptoms of

urinary tract infection and clinician prescription of antibiotic for a urinary

tract infection at anytime up to 6 weeks after randomisation] Secondary outcomes included incidence of microbiologically confirmed symptomatic CAUTI [which

was defined as the primary outcome and a positive urine culture]; incidence of bacteriuria up to 3 days after catheter removal; changes in health-related quality of life during the 6 weeks of trial participation; and urethral discomfort related to catheterisation.

Antimicrobial catheters for reduction of symptomatic urinary tract infection in adults requiring short-term catheterisation in

hospital: a multicentre randomised controlled trial Robert Pickard*,et alLancet 2012; 380: 1927–35

Because a high degree of benefit would be needed to change routine clinical practice, we specified a 3.3% absolute reduction on the basis of estimated incidence in the control group of 11% (30% relative reduction) … we needed to recruit 2345 participants in each group (7035 participants overall)

We analysed all included participants in their allocated group irrespective of the catheter received, according to intention-to-treat principles, and assumed participants did not have a symptomatic CAUTI unless they met the primary outcome criteria.

Esiti di una sperimentazione clinica Significatività clinica e statistica

Trial clinico Fluvir© (antivirale attivo su virus influenzale ) vs placebo

Esito rilevato. Durata della febbre

Risultato : pazienti trattati 4,1 giorni – pazienti controllo 4,8 giorni ; p<0,02

Differenza significativa statisticamente, ma clinicamente??

Substitution of Moxifloxacin for Isoniazid during Intensive Phase Treatment of Pulmonary Tuberculosis

Susan E. Dorman Am J Respir Crit Care Med Vol 180. pp 273–280, 2009

The primary efficacy outcome was the percentage of participants with negative cultures on both liquid and solid medium at the time of completion of intensive phase (‘‘Week-8 culture negativity’’).

Time to stable culture conversion was a secondary endpoint and was defined as the number of days from study treatment initiation to the time of sputum

The primary safety endpoint was permanent discontinuation of the assigned intensive-phase treatment

Substitution of Moxifloxacin for Isoniazid during Intensive Phase Treatment of Pulmonary Tuberculosis

Susan E. Dorman Am J Respir Crit Care Med Vol 180. pp 273–280, 2009

Sample size was calculated based on the assumption that substitution of moxifloxacin for isoniazid would increase the percentage of participants having negative cultures at the completion of 8 weeks of treatment by 13%—similar to the impact of adding pyrazinamide, a drug that allowed overall TB treatment shortening

Two efficacy analysis groups were prespecified. A modified intention to-treat (MITT) group excluded participants whose enrollment specimen failed to grow M. tuberculosis or had proven resistance… A protocol-correct (PC) group…

For safety analyses, all participants who received at least one dose of study treatment were included.

Valutare il rischio di effetti avversi gravi La regola inversa del 3 (D. Sackett)

Per essere sicuri al 95% che un determinato evento non si verifichi in relazione all’uso di un farmaco con una frequenza di 1 su x, dobbiamo studiare 3x pazienti.

Esempio: vogliamo essere sicuri (al 95%) che una nuova statina non provochi rabdomiolisi con una frequenza superiore a 1/25.000 pazienti per anno, dobbiamo seguire per un anno 75.000 (3x25.000) pazienti che assumono questo farmaco.

Esiti compositi

Diversi eventi clinici sono considerati equivalenti ai fini del computo della frequenza del’esito principale

Ad esempio:

AIDS/morte

Ictus ischemico/infarto miocardico/morte

Manifestazioni cliniche da insufficienza epatica/morte

Costruzione di un esito composito

1. Gli eventi che lo compongono dovrebbero avere rilevanza clinica paragonabile

2. Gli eventi che lo compongono dovrebbero avere frequenza paragonabile

3. L’effetto della terapia sul rischio di sviluppare uno degli eventi che lo compongono dovrebbe essere simile

3b. Il meccanismo patogenetico alla base degli eventi che lo compongono dovrebbe essere simile

Irbesartan diabetic nephropaty trial

Patients with nephropathy and type 2 diabetes randomized to to irbesartan, amlodipine, or placebo.

The primary endpoint was the composite of a doubling of the baseline serum creatinine concentration, the onset of end-stage renal disease (serum creatinine > 6.0 mg/dL, initiation of dialysis, or transplantation), or death from any cause.

Esiti surrogati definizioni

“A validated surrogate endpoint is and endpoint wich

allows the prediction of a clinically important outcome”

International conference on harmonization - Statement E8

“a laboratory measurement or a physical sign [a biomarker] used as a substitute for a clinically meaningful endpoint that measures directly how a patient feels, functions or survives. Changes induced by a therapy on a surrogate endpoint are expected to reflect changes in a clinically meaningful endpoint”

Temple R, JAMA 1999

Quando si usano esiti surrogati?

Nelle patologie croniche

Quando gli esiti clinici rilevanti si verificano in tempi molto lunghi

Nelgli studi di fase I-II per fornire informazioni sullo sviluppo potenziale di un farmaco

Biomarcatori –una definizione

“a characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes, or pharmacologic responses to a therapeutic intervention”

NIH, Biomarkers Working Group

Biomarcatori e endpoint surrogati

Marcatori biologici con valore prognostico sono spesso potenziali endpoint surrogati

Questo possibile uso va valutato secondo due criteri

1 Criterio causale: l’effetto indotto dalla terapia sul biomarcatore rispecchia il meccanismo biologico che determina l’effetto della terapia sul’esito clinico

2 Potere predittivo : l’effetto sul marcatore predice accuratamente l’effetto sull’esito clinico

Perché un biomarcatore può non essere un esito surrogato affidabile Il marcatore è misurato in modo impreciso

Il marcatore non è nella catena causale dell’evento clinico

Il meccanismo di azione del trattamento non coinvolge (o coinvolge solo in parte) il biomarcatore

Il marcatore è misurato in modo impreciso

Studio iPrEx (NEJM2011)

L’aderenza alla profilassi pre-esposizione predice in modo impreciso il rischio di acquisizione dell’infezione

I livelli plasmatici del farmaco predicono in modo accurato

Risultati paradossali Lo studio CAST

La fibrillazione ventricolare è ritenuta una delle principali cause di morte nei pazienti con infarto

Encainide e flecainide avevano mostrato una significativa efficacia nel pervenire la comparsa di fibrillazione in pazienti infartuati

Nel trial clinico i pazienti trattati con questi antiaritmici avevano una mortalità più alta

Risultati paradossali Trattamento infezione da MAC in pazienti con AIDS

Dose claritromicina (mg – bid)

500 1000 1200

Batteriemia CFU/ml

145 34 25

Mortalità 12 settimane

5.7% 25.5% 28%

HIV-RNA e linfociti CD4 come esiti surrogati negli studi di terapia antiretrovirale

Coll Group AIDS Res Hum Retr 2000

Association Between Sustained Virological Response and All-Cause Mortality Among Patients With Chronic Hepatitis C and

Advanced Hepatic Fibrosis Adriaan J. van der Meer et al. JAMA. 2012;308(24):2584-2593

• An international, multicenter, long-term follow-up study from 5 large tertiary care hospitals in Europe and Canada of 530 patients with chronic HCV infection who started an nterferon-based treatment regimen between 1990 and 2003, following histological proof of advanced hepatic fibrosis or cirrhosis (Ishak score 4-6). Complete follow-up ranged between January 2010 and October 2011.

• Main Outcome Measures All-cause mortality. Secondary outcomes were liver failure, HCC, and liver-related mortality or liver transplantation

Association Between Sustained Virological Response and All-Cause Mortality Among Patients With Chronic Hepatitis C and

Advanced Hepatic Fibrosis Adriaan J. van der Meer et al. JAMA. 2012;308(24):2584-2593

10-year cumulative incidence rate of all-cause mortality 8.9% with SVR and 26.0% without SVR

10-year cumulative incidence rate of liver-related mortality or transplantation 1.9% with SVR and 27.4% without SVR

Association Between Sustained Virological Response and All-Cause Mortality Among Patients With Chronic Hepatitis C and

Advanced Hepatic Fibrosis Adriaan J. van der Meer et al. JAMA. 2012;308(24):2584-2593

10-year cumulative incidence rate of HCC 5.1% with SVR and 21.8% without SVR

10-year cumulative incidence rate of liver failure 2.1% with SVR and 29.9% without SVR

Un valido esito surrogato:

• è un elemento della catena causale che porta al manifestarsi della malattia e se l’effetto del farmaco sulla malattia è mediato dal suo effetto sul marcatore

• le sue variazioni nel tempo si associano con le variazioni del rischio di eventi clinici

• le variazioni che si osservano in seguito alla terapia rendono conto completamente (o quanto meno in grandissima parte) delle variazioni del rischio di eventi clinici.

Il futuro degli esiti surrogati

http://www.informa-azione.info/files/eBooks/Farma_

e_Co.pdf