Gabriella Serio

Cattedra di Statistica Medica

Facoltà di Medicina e Chirurgia - Università degli Studi di Bari

LE GCP SONO UNO STANDARD

IN BASE AL QUALE GLI STUDI CLINICI

SONO PROGRAMMATI, ESEGUITI E

RELAZIONATI

IN MODO CHE VI SIA UNA PUBBLICA

GARANZIA DI ATTENDIBILITA’ DEI DATI

E DELLA PROTEZIONE DEI DIRITTI,

DELL’INTEGRITA’ E DELLA

CONFIDENZIALITA’ DEI SOGGETTI

GOOD CLINICAL PRACTICE GCP

LE GCP NON COSTITUISCONO UNA

VERA REGOLAMENTAZIONE E NON

STABILISCONO LE MODALITA’

SCIENTIFICHE PER FORMULARE UN

PROTOCOLLO

LE GCP INDIVIDUANO COMUNQUE LE

RESPONSABILITA’ DI OGNI ELEMENTO

COINVOLTO NELLO STUDIO CLINICO

GOOD CLINICAL PRACTICE GCP

DESTINATARI DELLE GCP

EQUIPE DI SPERIMENTATORI

COMITATI di BIOETICA E

AUTORITA’ DI CONTROLLO

INDUSTRIE FARMACEUTICHE

GLI STUDI CLINICI DEVONO ESSERE:

Correttamente programmati

Correttamente eseguiti

Condotti da sperimentatori qualificati

Eseguiti secondo i principi etici

riferibili alla Dichiarazione di Helsinki

Indicati dalle linee guida di riferimento

SCOPI DELLE LINEE GUIDA

EUROPEE

• Stabilire le procedure con cui eseguire gli

studi clinici attraverso gli obblighi di ogni

figura coinvolta

• garantire la tutela dei soggetti arruolati

attraverso le modalità per ottenere il

CONSENSO INFORMATO

• stabilire i principi standard per la

sperimentazione clinica nell’ambito dell’area

ICH (UE, USA,Giappone)

• assicurare che dati, informazioni e

documenti siano adeguatamente generati,

registrati e riportati

• descrivere i compiti dei Comitati di Bioetica

SCOPI DELLE LINEE GUIDA EUROPEE

• migliorare la qualità etica, scientifica e

tecnica degli studi

PER SPERIMENTAZIONE SI INTENDE

GENERICAMENTE OGNI ATTIVITA’

SCIENTIFICAMENTE CONDOTTA E

VERIFICATA PER SAGGIARE LA

VALIDITA’, LA BONTA’ E L’EFFICACIA

DI NUOVI METODI E NUOVE

APPLICAZIONI, OVVERO IL METODO

DI ACQUISIZIONE DELLE VERITA’

SCIENTIFICHE, BASATO SULLA LORO

SCOPERTA O VERIFICA

SPERIMENTALE

STUDIO CLINICO

E’ OGNI STUDIO SISTEMATICO SUI

PRODOTTI MEDICINALI CONDOTTO

SULL’UOMO (PAZIENTI O VOLONTARI SANI)

ALLO SCOPO DI:

• SCOPRIRE O VERIFICARE GLI EFFETTI

• IDENTIFICARE OGNI REAZIONE AVVERSA

• STUDIARNE L’ASSORBIMENTO, LA

DISTRIBUZIONE, IL METABOLISMO

• ACCERTARE L’EFFICACIA E LA

TOLLERABILITA’ DEL PRODOTTO

UNO STUDIO CLINICO E’ UN

ESPERIMENTO PIANIFICATO, CHE

COINVOLGE INDIVIDUI ED E’

DISEGNATO CON LO SCOPO DI

INDIVIDUARE IL PIU’ APPROPRIATO

TRATTAMENTO DA ADOTTARE SU

PAZIENTI IN PARTICOLARI

CONDIZIONI PATOLOGICHE

LA CARATTERISTICA ESSENZIALE DI

UNO STUDIO CLINICO E’ DI USARE I

RISULTATI OTTENUTI SU UN

CAMPIONE

DI PAZIENTI , PER FARE INFERENZA

CIRCA GLI EFFETTI DEL TRATTAMENTO

SU UNA

POPOLAZIONE

DI INDIVIDUI CON CARATTERISTICHE

PATOLOGICHE TALI DA RICHIEDERE

QUEL TIPO DI TRATTAMENTO

LA MAGGIOR PARTE DEGLI STUDI

CLINICI RIGUARDANO TERAPIE

FARMACOLOGICHE MA POSSONO

ESSERE CONDOTTI ANCHE PER

VALUTARE:

• DIFFERENTI TRATTAMENTI CHIRURGICI

• GLI EFFETTI DELLA RADIOTERAPIA

• DIFFERENTI DISPOSITIVI MEDICI

• GLI EFFETTI DI PARTICOLARI DIETE

• L’UTILIZZO DEI VACCINI

• DIFFERENTI MISURE PREVENTIVE

STUDI CLINICI

STUDI DI FASE I SI VALUTA IL RAPPORTO TRA DOSE TOSSICA E DOSE TERAPEUTICA SI

METTONO A PUNTO I DETTAGLI DI UNA TECNICA CHIRURGICA

STUDI DI FASE II SI STABILISCE L’EFFICACIA SU UN PICCOLO NUMERO DI PAZIENTI

STUDI DI FASE III SI PARAGONANO DUE O PIU’ TRATTAMENTI, DIFFERENTI DOSAGGI

STUDI DI FASE IV SI VALUTANO GLI EFFETTI AVVERSI CON STUDI A LUNGO TERMINE DI

MORTALITA’ O MORBIDITA’

STUDI DI FASE I

PRIMI STUDI SU UN NUOVO PRINCIPIO

ATTIVO CONDOTTI SULL’UOMO SPESSO

SU VOLONTARI SANI

LO SCOPO E’ QUELLO DI FORNIRE UNA

VALUTAZIONE PRELIMINARE SULLA

SICUREZZA ED UN PRIMO PROFILO DELLA

FARMACOCINETICA E DELLA

FARMACODINAMICA DEL PRINCIPIO ATTIVO

STUDI DI FASE II

QUESTA FASE HA ANCHE LO SCOPO DI DETERMINARE UN

APPROPRIATO INTERVALLO DI DOSI E/O SCHEMI TERAPEUTICI

E SE POSSIBILE DI IDENTIFICARE IL RAPPORTO

DOSE/RISPOSTA, AL FINE DI FORNIRE LE MIGLIORI PREMESSE

PER PIANIFICARE STUDI PIU’ ESTESI

STUDI PILOTA

LO SCOPO E’ QUELLO DI DIMOSTRARE L’ATTIVITA’ E DI

VALUTARE LA SICUREZZA A BREVE TERMINE DI UN PRINCIPIO

ATTIVO IN PAZIENTI AFFETTI DA UNA MALATTIA O DA UNA

CONDIZIONE CLINICA PER LA QUALE IL PRINCIPIO ATTIVO E’

PROPOSTO.

GLI STUDI VENGONO CONDOTTI SU UN NUMERO LIMITATO DI

SOGGETTI E SPESSO, IN UNO STADIO AVANZATO DI MALATTIA.

STUDI DI FASE III

STUDI SU GRUPPI DI PAZIENTI PIU’ NUMEROSI AL FINE DI

DETERMINARE IL RAPPORTO SICUREZZA/EFFICACIA A BREVE

E LUNGO TERMINE DELLE FORMULAZIONI DEL PRINCIPIO

ATTIVO, COME PURE DI VALUTARE IL VALORE TERAPEUTICO

DEL COMPOSTO SPERIMENTALE

IL DISEGNO DELLO STUDIO E’ PREFERIBILMENTE IN DOPPIO

CIECO E RANDOMIZZATO

SI ESAMINANO LE CARATTERISTICHE SPECIFICHE DEL

PRODOTTO IN STUDIO (ES. INTERAZIONI TRA FARMACI, FATTORI

CHE INDUCONO DIFFERENTI RISPOSTE, ECC.)

VANNO OSSERVATI L’ANDAMENTO E LE CARETTERISTICHE

DELLE PIU’ FREQUENTI REAZIONI AVVERSE

STUDI DI FASE IV

GLI STUDI DI FASE IV RICHIEDONO LA

FORMULAZIONE DEL PROTOCOLLO COSI’ COME GLI

ALTRI TIPI DI STUDIO

STUDI CONDOTTI DOPO LA COMMERCIALIZZAZIONE

DEL PRODOTTO MEDICINALE

SONO STUDI CONDOTTI SULLA BASE DELLE

INFORMAZIONI DATE PER LA

COMMERCIALIZZAZIONE DEL PRODOTTO

(FARMACOVIGILANZA, VALUTAZIONE DEL VALORE

TERAPEUTICO)

IL DISEGNO DELLA

RICERCA CLINICA

PRIMA DI INIZIARE UNA RICERCA E’

INDISPENSABILE EFFETTUARE UNA

PROGETTAZIONE ACCURATA E UN DISEGNO

ADEGUATO, DEFINENDO IN DETTAGLIO LE

DOMANDE A CUI LA RICERCA DEVE DARE

UNA RISPOSTA

PER IMPOSTARE UNA SPERIMENTAZIONE BISOGNA

POTER RISPONDERE ALLE SEGUENTI DOMANDE:

1. QUAL E’ L’OBIETTIVO PRIMARIO DELLA RICERCA

2. ESISTE UN PROTOCOLLO SCRITTO CHE INDICHI LE

PROCEDURE E I DATI CON CUI RAGGIUNGERE

L’OBIETTIVO

3. L’OBIETTIVO PRIMARIO E’ RILEVANTE SOTTO IL

PROFILO SCIENTIFICO,AFFRONTA PROBLEMI ANCORA

IRRISOLTI, AGGIUNGE QUALCOSA AL SAPERE

SCIENTIFICO ATTUALE

4. QUALI SONO GLI OBIETTIVI SECONDARI

5. SONO RISPETTATE LE NORMATIVE CHE GUIDANO LA

RICERCA SPERIMENTALE(Good Laboratory Practice o GLP), E’

GARANTITA LA PROTEZIONE DEI SOGGETTI E LA

CONFIDENZIALITA’ DEI LORO DATI IN OTTEMPERANZA

ALLA Dichiarazione di Helsinki e alla Good Clinical Practice GCP

DEFINIRE LO SCOPO DELLO STUDIO SPECIFICARE GLI OBIETTIVI E LE IPOTESI DI LAVORO

DISEGNARE LO STUDIO SCRIVERE IL PROTOCOLLO

CONDURRE LO STUDIO DEFINIRE UNA BUONA ORGANIZZAZIONE

ANALIZZARE I DATI UTILIZZO DELLA STATISTICA DESCRITTIVA E DEI TESTS DI

VERIFICA DELLE IPOTESI

TRARRE LE CONCLUSIONI PUBBLICARE I RISULTATI

PROTOCOLLO DI STUDIO

STABILIRE LA DURATA DELLO STUDIO

DEFINIRE IL NUMERO DEI SOGGETTI

STABILIRE I CRITERI DI INCLUSIONE ED ESCLUSIONE

DEFINIRE LE PROCEDURE OPERATIVE MODALITA’ DI RANDOMIZZAZIONE, VISITE MEDICHE PREVISTE,

ESAMI DIAGNOSTICI DA ESEGUIRE, ….

DESCRIVERE I DETTAGLI DELL’ANALISI STATISTICA POTENZA DELLO STUDIO E METODOLOGIE

DEFINIRE LE PROCEDURE PER GLI EVENTI AVVERSI INTERRUZIONE TRATTAMENTO, ULTERIORI CONTROLLI, ...

MODELLI DI SPERIMENTAZIONE

TERAPEUTICA

1. NON CONTROLLATA

2. CONTROLLATA NON RANDOMIZZATA

2.1 CONTROLLI PARALLELI (INTERNI)

2.2 CONTROLLI STORICI

2.3 CONTROLLI DA BANCHE DATI

3. CONTROLLATA E RANDOMIZZATA RCT

4. META-ANALISI

NON CONTROLLATA

TUTTI I PAZIENTI ELEGIBILI CONSECUTIVI

RICEVONO LA TERAPIA SPERIMENTALE.

NON C’E’ UN CONFRONTO DIRETTO CON

PAZIENTI TRATTATI IN UN ALTRO MODO.

GLI EFFETTI DELLA TERAPIA

SPERIMENTALE SI VALUTANO IN

CONFRONTO AL DECORSO ABITUALE DELLA

MALATTIA CHE SI RITIENE NOTO

LE SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE

POSSONO AVERE UN RUOLO NELLA RICERCA

DI TRATTAMENTI:

• MALATTIE RARE

• MALATTIE A DECORSO PREVEDIBILE ED ESITO

INVARIABILMENTE FATALE

• EFFICACIA TERAPEUTICA DEL NUOVO

TRATTAMENTO DECISAMENTE EVIDENTE

• EFFETTI SFAVOREVOLI ACCETTABILI SE

COMMISURATI AL BENEFICIO TERAPEUTICO

• ASSENZA DI TRATTAMENTI ALTERNATIVI

IMPIEGABILI PER CONFRONTO IN UN RCT

• PRESUPPOSTI FISIOPATOLOGICI E

FARMACOLOGICI SUFFICIENTEMENTE FORTI, TALI

DA RENDERE CREDIBILI I RISULTATI

FAVOLREVOLI DELLA SPERIMENTAZIONE

CONTROLLATA NON RANDOMIZZATA

CON CONTROLLI PARALLELI

LA TERAPIA SPERIMENTALE E’ ASSEGNATA

A UNA PARTE DEI PAZIENTI ELEGIBILI

CONSECUTIVI; GLI ALTRI SONO ASSEGNATI

NON A RANDOM A UNA TERAPIA DI

CONTROLLO

(ES. GIORNI DI RICOVERO PARI O DISPARI)

CONTROLLATA NON RANDOMIZZATA

CONTROLLI STORICI O DA BANCHE DATI

TUTTI I PAZIENTI ELIGIBILI CONSCUTIVI

RICEVONO LA TERAPIA SPERIMENTALE.

SERVONO COME CONTROLLI PAZIENTI OSSERVATI

IN PRECEDENZA I CUI DATI SONO RICEVATI

RETROSPETTIVAMENTE DALLE CARTELLE

CLINICHE (Controlli storici) O RACCOLTI

PROSPETTIVAMENTE E ARCHIVIATI IN BANCHE

DATI INFORMATICHE (Controlli da Banche dati)

CONTROLLATA E RANDOMIZZATA RCT

LA TERAPIA SPERIMENTALE E’ ASSEGNATA

AD UNA PARTE DEI PAZIENTI ELIGIBILI

CONSECUTIVI.

GLI ALTRI SONO ASSEGNATI A UNA TERAPIA

DI CONTROLLO MEDIANTE UN SISTEMA DI

SORTEGGIO (Random) CHE FAVORISCE LA

COMPARABILITA’ FRA I GRUPPI

TRIAL CLINICO

IL MODELLO DI SPERIMENTAZIONE

CLINICA PIU’ UTILIZZATO E RITENUTO

MENO SOGGETTO AD ERRORI E’ IL TRIAL

CLINICO CONTROLLATO (RCT)

QUESTA CONVINZIONE E’ UNO DEI

FONDAMENTI DELLA MEDICINA BASATA

SULL’EVIDENZA

EVIDENCE - BASED MEDICINE (EBM)

LA EBM AMMETTE COME

“EVIDENZA”

SU CUI BASARE LE PRESCRIZIONI

TERAPEUTICHE

SOLO GLI RCT E LA META-ANALISI DI

PIU’ RCT PER UNO STESSO

TRATTAMENTO

BASED EVIDENCE MEDICINE EBM

META - ANALISI

E’ UNA TECNICA CLINICO-STATISTICA DI

ASSSEMBLAGGIO DI SPERIMENTAZIONI

MULTIPLE DI UNA STESSA TERAPIA

(quasi sempre RCTs)

CHE CONSENTE UNA VALUTAZIONE

QUANTITATIVA CUMULATIVA DEI LORO

RISULTATI.

META ANALISI

METODOLOGIA STATISTICA PER VALUTARE IN MODO

SISTEMATICO, ORGANIZZATO E STRUTTURATO

I RISULTATI DI RICERCHE DIFFERENTI IN CUI E’

STATO STUDIATO LO STESSO TRATTAMENTO

LA META-ANALISI HA UNA COMPONENTE:

• QUALITATIVA APPLICAZIONE DI CRITERI PER STABILIRE QUALE RICERCA

INCLUDERE NELL’ANALISI

• QUANTITATIVA INTEGRAZIONE DEI DATI DI OGNI RICERCA

LIMITI DELLA META-ANALISI

SE SONO INCLUSI STUDI NON RANDOMIZZATI PUO’

PORTARE AD ERRORI SISTEMATICI

LA SUA ATTENDIBILITA’ DERIVA DA QUELLA DI

OGNI STUDIO

L’INCLUSIONE O L’ESCLUSIONE DI UNO STUDIO

SULLA BASE DEI SUOI RISULTATI PUO’ DIPENDERE

DAI PREGIUDIZI DEI SINGOLI METANALISTI, PER

QUESTO E’ NECESSARIO DEFINIRE I CRITERI DI

INCLUSIONE/ESCLUSIONE PRIMA DI INIZIARE LA

REVISIONE DEI DATI

QUANTI PAZIENTI DEVONO ESSERE RECLUTATI PER

UNA SPECIFICA SPERIMENTAZIONE CLINICA

1. DIPENDE DALLA DIMENSIONE DEGLI EFFETTI CHE

VERRANNO OSSERVATI

2. DIPENDE DALLE CARATTERISTICHE DEGLI ERRORI

DI I° TIPO E DI II° TIPO UTILI PER LA DEFINIZIONE

DELLA DIMENSIONE E DELLA POTENZA DEL TEST

3. DIPENDE DALLA PARTICOLARE MISURA CHE SI VUOLE

EFFETTUARE

(RISPOSTA IN TERMINI DI SUCCESSO O FALLIMENTO,

RISPOSTA IN TERMINI DI TEMPO INTERCORSO FRA DUE

EVENTI CRITICI)

ERRORE ALFA O ERRORE DI I TIPO

L’ESPRESSIONE “P<“ INDICA LA PROBABILITA’

DI UNA CONCLUSIONE FALSAMENTE POSITIVA

(UN TRATTAMENTO RISULTA MIGLIORE DELL’ALTRO

QUANDO IN REALTA’ NON LO E’)

TANTO PIU’ PICCOLO E’ IL VALORE DI p

TANTO MENO PROBABILE E’ CHE I

TRATTAMENTI POSTI A CONFRONTO

ABBIANO UN EFFETTO SIMILE

ERRORE BETA O ERRORE DI II TIPO

COMMETTENDO L’ERRORE BETA SI AFFERMA

CHE I TRATTAMENTI SONO UGUALI QUANDO IN

REALTA’ ESSI SONO DIFFERENTI (FALSO NEGATIVO)

L’ERRORE BETA SI VERIFICA SOLITAMENTE IN

CASO DI CAMPIONI DI PICCOLE DIMENSIONI

NON SI EVIDENZIA UN EFFETTO

FAVOREVOLE QUANDO QUESTO E’

PRESENTE

POTENZA DI UNO STUDIO CLINICO

LA POTENZA DI UNO STUDIO CLINICO E’ LA SUA CAPACITA’ DI

FARE EMERGERE UN EFFETTO SE QUESTO ESISTE REALMENTE

UNO STUDIO CLINICO CON UNA BASSA POTENZA E’ PRIVO DI

OGNI UTILITA’ IN QUANTO AVRA’ UNA PROBABILITA’ MOLTO

SCARSA DI RAGGIUNGERE L’OBIETTIVO CHE LO SPERIMENTATORE

SI PREFIGGE

QUANDO SI PARLA DI POTENZA DI UNO STUDIO CLINICO CI SI

RIFERISCE ALLA POTENZA STATISTICA 1-ß CHE RAPPRESENTA LA

PROBABILITA’ CHE LA DIFFERENZA ATTESA POSSA ESSERE

SCOPERTA AD UN PREDEFINITO LIVELLO DI SIGNIFICATIVITA’

PIU’ ALTA E’ LA POTENZA MAGGIORE E’ LA POSSIBILITA’ CHE LA

DIFFERENZA MINIMA ATTESA TRA I GRUPPI IN TRATTAMENTO

POSSA ESSERE DIMOSTRATA

LA POTENZA DI UN TEST HA UN

IMPATTO DIRETTO SULLA DIMENSIONE

DEL CAMPIONE

PIU’ ALTO E’ IL LIVELLO E’ RAGIONEVOLE CHE NON SIA INFERIORE A 0.80

PIU’ GRANDE E’ LA DIMENSIONE DEL

CAMPIONE

VERIFICA DELLE IPOTESI

CONFRONTO

TRA GRUPPI

LEGAMI

TRA VARIABILI

METODI PARAMETRICI

Esistenza di distribuzioni

TESTS t-student

Analisi della varianza

Confronto proporzioni

Correlazione

Coefficiente di Pearson

Regressione

METODI NON

PARAMETRICI

Non esistenza

di distribuzioni

TESTS sui RANGHI

(Wilcoxon)

Analisi della varianza

non parametrica

Correlazione

Coefficiente di Spearman

Tabelle di contingenza

PRESCRIVERE IN BASE AI NUMERI

INTERPRETARE CON OBIETTIVITA’ I DATI

NUMERICI DEGLI STUDI CLINICI E I RISULTATI

CHE NE DERIVANO RICHIEDE UNA

VALUTAZIONE ATTENTA DEL LORO

SIGNIFICATO IN RELAZIONE A DIVERSI

FATTORI, QUALI IL NUMERO DI SOGGETTI

COINVOLTI, L’IMPORTANZA E LA GRAVITA’

DELLE PATOLOGIE CONSIDERATE E DEGLI

EVENTI MISURATI NONCHE’ LA RILEVANZA IN

TERMINI DI TRASFERIBILITA’ DELGLI EFFETTI

OSSERVATI

ALCUNI INDICATORI

EER (Experimental Event Rate) Numero percentuale di eventi osservato nel gruppo

randomizzato al trattamento

CER (Control Event Rate) Numero percentuale di eventi osservato nel gruppo di

controllo

IC 95% (Intervallo di confidenza al 95%) Range di valori entro cui è contenuto con una

probabilità del 95%, il valore reale, valido per l’intera

popolazione

INDICATORI DI RIDUZIONE DEL RISCHIO

DI EVENTI SFAVOREVOLI

ARR = CER – EER

(Absolute Risk Reduction)

NNT = 1/ARR

(Number Needed to Treat)

RRR = (CER – EER)/CER

(Relative Risk Reduction)

OR = [ (EER/(1-EER)] / [(CER/(1-CER)]

(Odd Ratio)

INDICATORI DI AUMENTO DELLA

PROBABILITA’ DI EVENTI FAVOREVOLI

ABI = (EER – CER)

(Absolute Benefit Increase)

NNT = 1/ABI

(Number Needed to Treat)

RBI = (EER –CER)/CER

(Relative Benefit Increase)

INDICATORI DI AUMENTO DEL RISCHIO

DI EVENTI SFAVOREVOLI

ARI = (EER- CER)

(Absolute Risk Increase)

NNH = (100/ARI)

(Number Needed to Harm)

RRI = (EER – CER) / CER

(Relative Risk Increase)