Upload
others
View
8
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Histamin a antihistaminika
Receptory, farmakologické účinky,
H1 a H2 antagonisté
Histamin...
• neurotransmiter
• autakoid
• hydrofilní amin s imidazolovým jádrem
• funkce:
– regulace fyziologických pochodů
– mediátor patofyziologických stavů
Histamin...
• syntéza: L-histidin → histamin + CO2
• biodegradace:
1) histamin → N-metylhistamin →
→ kys. N-metyl-imidazoloctová
2) histamin → kys. Imidazoloctová
• výskyt a vliv na:
– kardiovaskulární systém
– extravaskulární hladké svaly - plíce, střevo
– žlázovou sekreci - žaludek
– nervová zakončení - kůže
• depo: žírné buňky (spolu s heparinem a eikosanoidy), bazofily, periferní nervová zakončení, bky žaludeční sliznice, CNS, rychle rostoucí regenerující tkáně
Histamin...
• uvolňování:
– po ↑ koncentrace cytoplazmatického Ca2+
vylití obsahu granul exocytózou
– podněty – chlad, ozáření, mechanické poškození
– farmaka
• zvýš. uvolňování navozují bazická lč – alkaloidy, periferní
myorelaxancia, polymyxin B, rtg kontrastní látky…
• uvolňování potlačují lč zvyš. cAMP – beta-mimetika
– interakce antigenu s IgE (časná alergická reakce)
Receptory pro histamin
• H1 receptory – spřaženy s Gq/11→fosfolipáza C→IP3 a
DAG→↑Ca2+
– objeveny v roce 1966
– endotel cév, povrch hladké svaloviny - např. střev a bronchů, zakončení sensitivních nervových vláken
• H2 receptory - spřaženy s Gs→↑cAMP – objeveny v roce 1972
– žaludeční sliznice, srdce, hladký cévní sval
• H3 receptory
– objeveny v 90. letech
– presynaptické neurony CNS – význam dosud plně neobjasněn
• H4 receptory
– objeveny v roce 2000
– eosinofily, kostní dřeň, plíce
Farmakologie histaminu
• účinky na KVS – vazodilatace
rychle nastupující s krátkým trváním (H1)
pomaleji se rozvíjející s delším trváním (H2)
– zvýšení cévní permeability (H1)
– změny Tk (stimulace srdeční činnosti, vazodilatační účinky na malé cévy, ovlivnění baroreceptorů)
• účinky na hladké svaly: – kontrakce (H1) (bronchy, uterus, ileum, myometrium)
– relaxace (H2)
• účinky na žlázovou sekreci: – ↑ HCl sekrece (H2), ale i všech ost. trávicích šťav
• účinky na nervová zakončení: – dráždění nervových zakončení (pruritus, bolest, kýchání) (H1)
• účinky na CNS: přes H1 a H3 – vliv na sekreci ostatních mediátorů, dále např. iritace labyrinthu - motání se, nauzea, vomitus, vertigo...
CRC závislost
• koncentrace a účinek histaminu:
– < 9 nmol/l - fyziologie
– 9 – 18 nmol/l → ↑ žaludeční sekrece
– 18 – 36 nmol/l → tachykardie
– > 50 nmol/l → ↓ Tk
– > 100 nmol/l → bronchokonstrikce
– ~ 900 nmol/l → zástava srdeční činnosti
Léčiva používaná v souvislosti s
histaminem
• Syntetické analogy histaminu -betahistin
• Inhibitory degranulace mastocytů – stabilizátory membrány – kromoglykát, nedokromil, ketotifen (dvojí účinek)
• H1 – antihistaminika
– dělení dle struktury
– dělení na sedativní a nesedativní
– dělení na 3. generace
• H2 – antihistaminika
Antihistaminika
• mechanismus účinku:
– reverzibilní blokáda H receptorů
– antagonizují působení histaminu na
specifických receptorech
– ne změna syntézy, uvolňování či degradace
histaminu
H1 antihistaminika
H1 antihistaminika
Charakteristika:
• blok účinků histaminu na H1 receptorech
mechanismem reverzibilního
kompetitivního antagonismu
• velmi nízká afinita H2 receptorům
• aminy rozpustné v tucích s různými
substituenty (dle chemické struktury – 6
tříd s velmi podobnými vlastnostmi)
Použití H1 antihistaminik
• indikace (léky 1. volby):
– terapie anafylaktických
reakcí
– alergická sezónní i celoroční rýma
– konjunktivitida
– kopřivka
– pruritus
– angioedém
– alergický exantém
– kinetózy, závratě
– antidota při otravě histaminem
• indikace (doplněk jiné léčby):
– atopický a kontaktní
ekzém
– alergické astma (!)
– sinusitida
– migréna
H1 antihistaminika – 1.generace Léčivé látky a přípravky pro systémové podání
bisulepin Dithiaden tbl, inj
dimetinden Fenistil gtt, tbl
promethazin Prothazin drg, sir
moxastin Kinedryl tbl.
dimenhydrinát Travel-Gum 20 por gum
Léčivé látky a přípravky pro lokální podání
azelastin Allergodil gtt opth, aer
emedastin Emadine gtt opth
ketotifen Zaditen gtt opht
dimetinden Fenistil drm gel
diphenhydramin Psilo-balsam drm gel
levocabastin Livostin susp nas, gtt opth
antazolin Spersallerg gtt opth, Sanorin–analergin gtt
nas et opth
olopatadin Opatanol gtt opth
Výhody použití
• nižší cena
• dobrá biodostupnost
• sedativní účinek (malé děti, zklidnění pacienta na noc)
• možná parenterální aplikace
• LF:
– p.o.
– par.
– lok.
Nevýhody použití
• malá receptorová specifita – možné ovlivnění Ach, M, D receptorů
– kombinace NÚ
– vysoká variabilita individuálních manifestací
• snadný průnik HEB – sedativní, anticholinergní NÚ
• antimuskarinové účinky – sucho v ústech, retence moči, zácpa, změny srdeční
frekvence…
• kratší doba účinku, nutnost častějšího dávkování
H1 antihistaminika – 2.generace
účinná látka HVLP
cetirizin Zyrtec, Zodac, Analergin,
Letizen, Cetirizin-SL, Cerex…
tbl, gtt, sir
loratadin Claritine, Flonidan, Loratadin
10-SL, Loranol…
tbl, sol, susp
Clarinase repetabs٭ tbl
Výhody použití
• vysoká selektivita k H1 receptorům
• malý průnik HEB, malý sedativní účinek
• rychlý nástup, prodloužená doba účinku (dávkování 1x denně)
• možný protizánětlivý efekt
• širší antialergický účinek nezávislý na H1 receptorech – potlačení mediátorů zánětlivé reakce
– potlačení exprese adhezivních molekul
– potlačení migrace eosinofilů do místa zánětu…
Nevýhody použití
• NÚ:
– Velmi vzácná kardiotoxicita (riziko
prodloužení QT intervalu, komorových
tachyarytmií)
• IT:
– terfenadin se nesmí podávat s azolovými
antimykotiky či makrolidovými antibiotiky –
zvyšuje se riziko arytmií
H1 antihistaminika – 3.generace
účinná látka HVLP
Fexofenadin
(aktivní metabolit terfenadinu)
Fexigra tbl
Desloratadin
(aktivní metabolit loratadinu)
Aerius tbl, lyo, sir
Levocetirizin (levotočivý
enantiomer cetirizinu)
Xyzal tbl
Bilastin (nemá žádný průnik
přes HEB, minimum NÚ) Xados tbl
Výhody použití
– vysoký protizánětlivý efekt
– minimalizace NÚ, hlavně prodl. QT intervalu
– vysoká biologická dostupnost
– vyšší selektivita i afinita k H1 receptorům
– rychlý nástup účinku, delší poločas
H1 antihistaminika - obecné
zásady použití 1. u alergií
– kopřivka – cetirizin, terfenadin, bilastin
– atopická dermatitida – cetrizin, loratadin, ketotifen
– alergická rýma – přípravky rovnocenné
– výběr vhodného preparátu se řídí mnoha faktory
2. u anafylaxí
– inj forma - nejčastěji bisulepin (Dithiaden inj)
– společně s vasopresory a kortikosteroidy
3. preventivní podávání u pacientů s kožní alergózou
– cetirizin, levocetirizin, bilastin
H1 antihistaminika - obecné
zásady použití 4. sedativní účinek
– ne vždy nevýhoda (zklidnění na noc, malé děti)
5. interakce s jinými léky
– metabolizace v játrech (kromě cetirizinu)
– pozor na kombinace s léky inhibujícími systém cytochromu P450 (erytromycin, ketokonazol, makrolidová ATB…)
H1 antihistaminika - obecné
zásady použití 6. kombinace s alkoholem
– absolutní KI u 1. generace
– relativní KI u 2. generace
7. Ne všechny lze podávat těhotným a kojícím matkám
– s výjimkou lokální aplikace a vybraných syst. látek
– nedostatek informací
8. použití u malých dětí (nad 1 rok)
– gtt, sir
– 3.generace - nad 6 let (desloratadin nad 12 let)
H1 antihistaminika - obecné
zásady použití 9. zahušťování sekretu
– antihistaminika 1. generace (promethazin)
– pouze krátkodobé použití
10. otravy
– promethazin
– útlum, hluboký spánek střídán excitací, halucinace, křeče
11. použití i v jiných oblastech medicíny
– antiemetika
– anxiolytika
– neuroleptika
– lokální anestetika….
H2 antihistaminika
H2 antihistaminika - zástupci
účinná látka HVLP
ranitidin APO-Ranitidin tbl, Histac tbl,
Arnetin inj, Ranisan tbl, inj,
Ranital tbl, Ulcosan tbl, Zantac
tbl, tbl eff….
famotidin APO-Famotidin, Famosan tbl,
Quamatel inj, tbl, Ulfamid
tbl….
cimetidin Dnes už ne, hodně IT a NÚ
Nizatidin
Roxatidin
u nás neregistrovány
H2 antihistaminika
• Mechanismus účinku: – inhibice účinků histaminu na H2 receptorech
• Farmakologické účinky – snížení acidity a množství žaludeční šťávy
– snížení sekrece pepsinu a vnitřního faktoru
– snížení vzniku ulcerací
– zlepšení podmínek pro hojení duodenálních vředů
– minimální účinky na Tk a srdce
• Indikace ke klin. použití – prevence a léčba peptických žaludečních nebo duodenálních
ulcerací včetně porfylaxe stresových vředů v intenzivní medicíně
– terapie refluxní ezofagitidy (dnes již ústup a náhrada PPI)
– Zollingerův-Ellisonův syndrom
Výhody H2 blokátorů
• H2 receptory rozmístěny jen v několika orgánech –vysoká selektivita účinku
• minimální průnik HEB
• Ovlivnění pH žaludku na duodena na kratší
dobu (6-8 hodin)
– menší vliv na absorbci látek, jejichž vstřebávání je
závislé na kyselém pH – železo, vápník, hořčík,
kyselina acetylsalicylová…)
– menší vliv na přerůstání patogenních střevních
mikroorganismů (např. Clostridium difficile) vlivem
narušeného „kyselého žaludečního filtru“
Nevýhody H2 blokátorů
– relativně rychlý rozvoj tolerance (zhruba po 14 dnech opakovaného podávání)
– pozměněná absorpce látek, prvků
– podávání v graviditě a laktaci nedoporučeno
– NÚ: velmi vzácné - cefalgie, vertigo, myalgie, vyrážky, pruritus, ztráta libida, impotence, gynekomastie
Děkuji za pozornost...