HISTAMIN & ANTIHISTAMIN

DEVINISI HISTAMIN

Histamin adalah senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basofil, yang berperan terhadap berbagai proses fisiologis .

Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin-heparin dalam sel mast sebagai hasil reaksi antigen-antibodi bila ada rangsangan senyawa allergen

Senyawa allergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar UV, cuaca, racun, tripsin, dan enzim proteolitik lain, deterjen, zat warna, obat makanan .

TERJADINYA PELEPASAN HISTAMIN

Rusaknya sel Senyawa kimia Reaksi hipersensitivitas Sebab lain

Rusaknya sel Histamine banyak dibentuk di jaringan yang sedang berkembang dengan cepat atau sedang dalam proses perbaikan, misalnya luka

Senyawa kimia Banyak obat atau zat kimia bersifat antigenic,sehingga akan  melepaskan histamine dari sel mast dan basofil. Contohnya adalah enzim kemotripsin, fosfolipase, dan tripsin.

Reaksi hipersensitivitas

Pada orang normal, histamine yang keluar dirusak oleh enzim histamin dan diamin oksidase sehingga histamine tidak mencapai reseptor Histamin.

Sebab lain Proses fisik seperti mekanik, thermal, atau radiasi cukup untuk merusak sel terutama sel mast yang akan melepaskan histamin

Histamin berinteraksi dengan reseptor yang spesifik pada berbagai jaringan target.

Reseptor histamine dibagi menjadi histamine 1 (H-1) dan histamine 2 (H-2)tergantung pada fungsi sel dan rasio reseptor .

STIMULASI RESEPTOR H-1 MENIMBULKAN

Vasokonstriksi pembuluh-pembuluh yang lebih besar

Kontraksi otot bronkus, otot usus dan otot uterus

Kontraksi sel-sel otot polos Kenaikan aliran limfe

STIMULASI RESEPTOR H-2 MENIMBULKAN :

Dilatasi pembuluh paru-paru Meningkatkan frekuensi jantung dan

kenaikan kontraktilitas jantung Kenaikan sekresi kelenjar terutama dalam

mukosa lambung

ANTIHISTAMIN

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada reseptor H-1, H-2 dan H-3.

Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi.

Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin.

Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor khas

Antihistamin sebagai penghambat dapat mengurangi degranulasi sel mast yang dihasilkan dari pemicuan imunologis oleh interaksi antigen

ANTAGONIS RESEPTOS H-1

Antagonis reseptor H-1 adalah senyawa yang secara kompetitif menghambat histamin pada reseptor H-1

ANTAGONIS RESEPTOS H-1

Antagonis H-1 sering disebut antihistamin klasik atau antihistamin H-1.

antagonis H-1 menghambat efek histamin dengan cara antagonisme kompetitif yang reversibel pada reseptor H-1.

Mereka mempunyai kemampuan yang diabaikan pada reseptor H-2 dan kecil pada reseptor H-3

contohnya : induksi kontraksi yang disebabkan histamin pada otot polos bronkioler ataupun saluran cerna dapat dihambat secara lengkap oleh agen-agen tersebut, tetapi efek pada sekresi asam lambung dan jantung tidak termodifikasi.

Antagonis H-1 dibagi menjadi agen generasi pertama dan generasi kedua

Antagonis H-1 generasi pertama mempunyai efek sedatif yang relatif kuat, karena agen generasi pertama lebih mempunyai sifat menghambat reseptor autonom.

antagonis H-1 generasi kedua kurang bersifat sedatif disebabkan distribusinya yang tidak lengkap dalam sistem saraf pusat.

ANTAGONIS HISTAMIN 1 GENERASI 2

Pada reaksi alergi, alergen (semacam antigen) berinteraksi dan membentuk ikatan silang dengan permukaan dari antibodi IgE pada sel mast dan basofil.

Ketika terjadi kompleks sel mast antibodi-antigen, akan memacu terjadinya degranulasi dan pelepasan histamin (dan mediator lainnya) dari dalam sel mast maupun basofil.

Setelah dilepaskan,histamin dapat bereaksi (menimbulkan efek) pada jaringan yang terdapat reseptor histamin.

PROSES RELEASE HISTAMIN tidak terjadi secara langsung, melainkan

diawali dengan transduksi signal.

Proses transduksi signal adalah proses masuknya signal ke dalam sel sehingga membuat sel bereaksi dan menimbulkan efek.

Ketika alergen masuk pertama kali ke dalam tubuh, TH-2 limfosit akan mengeluarkan IL-4, IL-4 menghasilkan signal yang merangsang B-sel (suatu sel limfosit) untuk menghasilkan antibodi IgE

Ketika alergen menyerang untuk yang kedua kalinya, IgE berikatan dengan alergen dan dibawa menuju sel mast.

Pada sel mast kompleks IgE-alergen akan terikat pada reseptor

Ikatan ini akan menghasilkan signal ke dalam sel yang akan mengaktifkan enzim fosfolipase.

Fosfolipase akan mengubah phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) menjadi inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) yang akan memobilisasi Ca2+ dari organel penyimpan dalam sel mast. Ca2+ merupakan second messenger bagi terjadinya kontraksi otot atau sel.

Second messenger inilah yang memacu proses degranulasi sel mast sehingga histamin akan terlepas.

HAMBATAN PADA RESEPTOR KHAS ANTIHISTAMIN

Antagonis H-1, terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejalal akibat reaksi alergi

Antagonis H-2, digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita pada tukak lambung

Antagonis H-3, sampai sekarang belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam penelitian lebih lanjut

PELEPASAN HISTAMIN

ANTAGONIS HISTAMIN

Antagonis H1 atau antihistaminDibagi 3 yaitu: - Generasi I: etanolamin alkilamin, piperazin, etilendiamin fenotiazin

@ menembus sawar darah-otak @ Bersifat sedatif dan antimuskarinik (+)

- Generasi II: piperidin, alkilamin, piperazin

@ tidak menembus sawar darah otak @ non-sedatif dan antimuskarinik (-)

- Generasi III: Desloratadin, feksofenadin, levocetirizin

@ turunan generasi II ESO

MEKANISME KERJA: Mengantagonis H1 secara kompetitif

dan reversibel, tetapi tidak memblok pelepasan histamin

ANTAGONIS H1

FARMAKOKINETIK: Absorpsinya baik, kadar puncak plasma 2-

3jam

Efeknya 4-6 jam (Aztemizol > 24 jam)

Difenhidramin (G1): distribusinya luas, dijumpai di urin dalam bentuk metabolit. Eliminasinya cepat pada anak-anak dan menginduksi enzim mikrosomal hati

Aztemizol, terfenadin, loratadin dan feksofenadin (G2): absorpsinya cepat dan dimetabolisme di hati melalui sitokrom P-450

ANTAGONIS H1

INDIKASI:1. Reaksi alergi Generasi 1: alergi akut utk rinitis,

urtikaria dan konjungtivitis Anafilaktik syok: tetap epinefrin

(adrenalin) Rinitis alergika: - Akut : Alkilamin (Klorfeniramin) - Kronis : Piperidin (terfenadin/fekso)

INDIKASI

Asma: Antihistamin kurang bermanfaat terutama pada anak-anak

Konjungtivitis alergika: - Levokabastin dan antazolin Dermatitis alergika: - mengurangi rasa gatal, edema,

eritema terfenadin > klorfeniramin thd urtikaria kronik idiofatik

- urtikaria fisik (misal: dingin): cetirizin

ANTAGONIS H1

PEMILIHAN H1 berdasarkan: Efektivitas Efek sedasi minimal Aktivitas penderita

Efek sedasi kadang-kadang tidak terjadi pada anak-anak

Pada dosis tinggi dapat terjadi agitasi, kejang, koma dan bahkan kematian

INDIKASI

2. Antiemetik: Fenotiazin (prometazin) dng cara

menghambat reseptor D2 di saluran cerna Etanolamin (doksilamin): hiperemesis

gravidarum

3. Motion sickness: Skopolamin merupakan drug of choice Prometazin: motion sickness dng mual-

muntah Dimenhidrinat & meklizin: gangguan

vestibuler

4. Anestesi lokal: prometazin dan difenhidramin dlm dosis besar

ANTAGONIS H1

KONTRAINDIKASI1. Wanita hamil dan menyusui kecuali

prometazin, doksilamin dan terfenadin

2. Asma terutama anak-anak3. Pengemudi atau orang yang

menjalankan mesin terutama generasi1

4. Glaukoma dan hipertrofi prostat5. Gangguan kardiovaskuler dan

hepatik terutama terfenadin dan aztemizol

ANTAGONIS H1

EFEK SAMPING1. Generasi 1 yang sering terjadi yaitu sedasi Gejala SSP lain: pusing, lesu, insomnia,

tremor Saluran cerna: hilangnya nafsu makan,

mual-muntah, nyeri epigastrium dan diare Efek muskarinik: kering mulut dan jalan

nafas, retensi urin dan disuria, gangguan penglihatan

2. Generasi 2 dapat menyebabkan perpanjangan QT interval (terfenadin &

aztemizol) mungkin dikarenakan dosis besar atau adanya gangguan hepatik

ANTAGONIS H1

3. Generasi III: minimal, yg menonjol drowsiness

ANTAGONIS H2

Mengontrol asam lambung secara fisiologis Simetidin (ETINIDIN)mempunyai cincin

imidazol Ranitidin mempunyai senyawa furan Famotidin, nizatidin, dan roksatidin

mempunyai senyawa tiazol Lebih hidrofilik dari H1 dan mencapai SSP

ANTAGONIS H2

MEKANISME KERJA: Menghambat interaksi histamin dng

reseptor H2 Mengurangi sekresi asam lambung,

histamin, gastrin, rangsangan vagal, makanan terutama asam, insulin dan kopi

Mengurangi sekresi asam nokturnal dan basal

Mengurangi volume cairan lambung dan ion H+

Simetidin, ranitidin, dan famotidin: efek pd otot polos lambung dan spinkter esofagus menurun

Nizatidin: menekan kontraksi otot lambung dng cara menghambat asetilkolinesterase

ANTAGONIS H2

FARMAKOKINETIK Absorpsi cepat di saluran cerna puncak plasma dicapai 1-2 jam W/P eliminasi simetidin, ranitidin, dan

famotidin 2-3 jam, sedangkan Nizatidin lebih kurang 1,5 jam dan roxatidin 5-6jam (eliminasi)

Mengalami metabolisme hepatik Ekskresi terutama melalui urin

INDIKASI

1. Syndrome Zollinger Ellison: dibutuhkan dosis besar untuk menekan sekresi asam yang disebabkan oleh gastrin

2. Penyakit Refluks Esofagal: dibutuhkan 2 X dosis harian

3. Stress Ulcers: syndrome short bowel, hipersekresi oleh karena mastositosis, leukimia basofilik dan pre-anestetik

ANTAGONIS H2

EFEK SAMPING ESO Simetidin: pusing/sakit kepala,

lesu, nyeri otot, gangguan seksual, ginekomastia, diare sedangkan somnolens dan bingung banyak terjadi pada lansia. Gangguan seksual, penurunan libido dan ginekomastia terjadi krn obat ini meningkatkan prolaktin dan mengikat reseptor androgen. Obat ini juga menghambat sitokrom P-450 dan menimbulkan gangguan darah

ESO

ESO Ranitidin: kejadian bingung, ginekomastia, gangguan seksual dan darah lebih rendah dari simetidin

ESO Famotidin dan nizatidin: sakit kepala, konstipasi dan diare

ESO Roksatidin:sakit kepala, mual-muntah, gangguan tidur

KONTRAINDIKASI1. Hati-hati penggunaan simetidin pada

lansia dan gangguan hati2. Hati-hati penggunaan ranitidin,

famotidin, nizatidin & roksatidin pada wanita hamil

3. Roksatidin: anak < 14 tahun