OBAT HISTAMIN & ANTIHISTAMIN

By Warsi, M.Sc., Apt

Hampir semua organ dan jaringan mengandung histamin,terutama dalam sel mast (terikat & inaktif)

Histamin: senyawa normal dlm jaringan tubuh Sel mast & basofil Selain di sel mast, histamin cepat mengalami perubahan dan tidak disimpan

Hidung Selaput lendir mata

Saluran nafasBibir

Kulit Leukosit darah

Otak (bebas aktif)

T-cel & B-cel dibentuk di sumsum tulang

Memperkuat

IgE

Mendatangkan

Histamin dikeluarkan dari sel mast : rangsangan alergenAlergen: spora, debu, sinar UV, cuaca, racun, deterjen, enzim proteolitik (tripsin), zat warna, obat, makanan.

Memusnahkan zat asing

migrasi

R. Hastie, 1971, Clin. Exp. Immunol, 8, 45

Sel efektorOtot polos

Rx alergi

Memicu aktivasi fosfokinase C

Akumulasi : - inositol fosfat - diasilgliserol - Ca2+

Granul

Peran histamin dalam tubuh :

Kontraksi dari otot–otot polos bronchus dan usus.Memperbesar permeabilitas kapiler udem & pengembangan

mukosa.Stimulasi ujung–ujung saraf nyeri & gatal–gatal.Vasodilatasi pembuluh kemerahan & rasa panas di wajah,

menurunnya resistensi perifer & tekanan darah.Memperkuat sekresi asam lambung, kelenjar ludah dan air

mata.

Keadaan normal jumlah histamin dalam darah 50 mcg/L, sehingga efek tersebut tidak nyata

Histamin: ≠ digunakan dlm pengobatanGaram fosfatnya (Histamin fosfat)

digunakan :Mengetahui berkurangnya sekresi asam

lambung Diagnosis karsinoma lambungKontrol positif pada uji alergi kulit

HN N+-H

CH2 CH2

Histamin fosfat

NH3

2 H2PO4

NH

N

CH2 CH2

Betazol.2HCl

NH2

2 HClBetazol.2HCl :Isomer histamin (agonis histamin)Penggunaan = histamin fosfat

HN N

CH2 CH2 NH2

Histamin[2-(4-imidazol)etilamin]

Biosintesis Histamin• Histamin: produk dari pertukaran zat asam amino histidin berlangsung dalam jaringan tubuh secara enzimatis.• Dalam usus halus: histidin berasal dari makanan yang masuk terutama daging.• Histamin (manusia) diekskresikan sebagai metabolit polar

Histidin

Histidin dekarboksilase

HN N

CH2 CH COOHNH2 HN N

CH2 CH2 NH2

Histamin

CO2

NHN

CH2

NH2

O

O

H

-H2O

NH

CH2O-PO3

CO

H3C

M+O

H

Histidin

NHN

CH2O

O

NH

CH2O-PO3O

H3C

MN NHN

CH2

NH

CH2O-PO3O

H3C

MN

CH2

CO2

NaOHHidrolisis enzimatis

NHN

CH2

NH

CH2O-PO3O

H3C

MN

CH2

NHN

CH2

NH2

CH2

NH

CH2O-PO3

CHO

H3C

OH

Histamin

Piridoksal fosfat(Piridoksin)

Piridoksal fosfat

Metabolisme Histamin

HN N

CH2 CH2

Histamin

NH2Metilasi

N N

CH2 CH2 NH2

H3C

Deaminasi oksidatif

N N

CH2 CH2 COOH

H3C

KonjugasiEliminasi

Nŧ-notrogen cincin imidazol

Asp CH

NH3

COO-

Aspartat 107

Transduksi sinyal reseptor H1 melibatkan aktivasi PLC akumulasi inositol fosfat & mobilisasi kalsium dalam jaringan

Reseptor H1Reseptor Histamin

Reseptor H1 : Otak mamalia Saluran pernafasan Saluran GI Sistem urinogenital Sistem kardivaskuler Medula adrenal Sel endotelial Limfosit

Reseptor H2Tempat pengikatan histamin : Aspartat TM3 (Aspartat)

& treonin pd TM5. Efek fisiologis & farmakologis ligan reseptor H2 :

diperantarai reseptor terkopel-protein Gs stimulatori Mengaktivasi adenilat seklase cAMP

Reseptor H2 : Berbagai jaringan Sel miokardial Membran sel parietal

mukosa lambung

Penelitian tahun 1999Berfungsi : autoreseptor neural (prasinapsis)

untuk memodulasi sintesis & pelepasan histamin di SSP

Reseptor : superfamili reseptor terkopel-protein G

Reseptor H3

Reseptor H3 :Jaringan syaraf - Sentral - PeriferLambung, paru2,

jantung (hewan)

Wilson & Gisvold, 2013, Buku Ajar Kimia Medisinal Organik dan Kimia Farmasi, Edisi 11

Antihistamin : obat yang mengantagonis kerja histamin pada reseptornya.

Efek merugikan dari histamin memacu penelitianAntihistamin yang poten di alam belum ada yang dapat

digunakan sebagai model untuk pengembangan obat antihistamin sintetik.

HN N

CH2 CH2 NH2

Histamin

XAr (CH2)n N R

Struktur umum antihistamin

Antagonis histamin

Antagonis H1

Antagonis H2

Antagonis H3Antihistamin

Penghambat pelepas histamin (penstabil sel mast)

I. Antagonis H1

XAr

(CH2)n NR

Struktur umumAr' R'

Antagonis H1 generasi pertama (klasik) generasi kedua (non sedasi)

Ar : aril (fenil, fenil tersubstitusi, hetero aril (2-piridil)Ar’ : aril metilX : atom penghubung (O, C / N)(CH2)n : mewakili rantai karbon (etil) NRR’ : mewakili basa suatu fungsi amin terminal

Mekanisme kerja Antagonis H1 obat yang secara kompetitif

menghambat kerja histamin pd jaringan yg mengandung reseptor H1.

Beberapa antagonis H1 memblok pelepasan histamin Membutuhkan konsentrasi lebih tinggi

Antagonis H1 ≠ memblok produksi antibodi (interaksi antigen-antibodi)

Hubungan struktur dan aktivitas

XAr

(CH2)n NR

Ar' R'

Penting : afinitas reseptor H1

Substituen : mempengaruhi potensinya

Gugus dimetilamino sederhana /struktur heterosiklik

2/3 atom karbon

Percabangan : aktivitas antihistaminkecuali pd prometazin : aktivitas >>

Gugus pemberi jarak untuk gugus farmakofor utama

Antihistamin dg C kiral : pengikatan reseptor stereoselektif

a. Golongan Aminoalkil Eter (Etanolamin)

Aktivitas antikolinergik signifikan (dapat memperbesar pemblokan H1 pd sekresi eksokrin)

ESO : kantuk kemampuan penetrasi ke sawar darah otak & menduduki reseptor H1 sentral

A. Antagonis H1 Generasi Pertama

Sebagai prototipe golongan ini

CH-O-CH2-CH2-NCH3

CH3

HCl

Difenhidramin HCl

O CH2 NR

R'CH2

CHOAr

Ar' R'' 2-3 atom C

Gugus amino tersier

CH-O-CH2-CH2-NCH3

CH3

Difenhidramin HCl

NO-CH2-CH2-N

CH3 CH3

CH3

Doksilamin suksinat (oral : >> 40 x)obat hipnotik malam yg baik

CH2COOH

CH2COOHgugus 2-piridil

N

CH-O-CH2-CH2-NCH3

CH3

Cl

Karbinoksamin maleat (>> 2 x)

CHCOOH

CHCOOH

Aktivitas antihistamin meningkat

para: CH3, OCH3, Cl, Br

Efek terapetik

Penggunaan : Antihistamin: urtikaria, rinitis musiman (hay fever), dermatosis Antispasmodik

Difenhidramin Hidroklorida, USP (Benadryl)

CH-O-CH2-CH2-NCH3

CH3

HCl

Efek :- Antihistamin- Antiemetik- Antitusif- Sedatif

Efek samping : kantuk, penggunaan bersama dg minuman beralkohol & depresan SSP harus dihindariDosis • Dosis lazim dewasa oral: 25–50 mg; I.M/ I.V : 10–50 mg• Bentuk Sediaan : kapsul, eliksir, sirup, tablet, injeksi

Penggunaan : Mual mabuk perjalanan ½ jam sebelum

perjalananHiperemesis gravidarum (mual kehamilan)

Dimenhidrinat, USP (Dramamine)

Dosis lazim : Dosis dewasa oral: 50–100 mg/ 4 jam; I.M/ I.V : 50 mg/

4 jam; rektal : 100 mg q.d / b.i.dBentuk Sediaan : eliksir, sirup, tablet, injeksi, supositoria

CH-O-CH2-CH2-NCH3

CH3

H

N

NCH3N

N

CH3

ClO

O

b. Golongan Etilendiamin

Ciri : N (X) : atom penghubungRantai 2 atom C : penghubung gugus diaril inti

dengan gugus amino tersierAntagonis H1 yg sangat efektifDepresan SSP & efek samping GI yang relatif tinggi ESO : kantuk

(sebagai prototipe)

NAr

CH2 NR

Struktur umum

Ar' R'CH2

Etilendiamin

N-CH2-CH2-NCH2

CH3

CH3

Fenbenzamin

N-CH2-CH2-NCH2

CH3

CH3

Fenbenzamin

N-CH2-CH2-NHCH2

CH3

CH3

Tripelenamin Sitrat>> efektif

NCH2CO2H

HOC

CH2CO2-

CO2H

2-piridil

N-CH2-CH2-NHCH2

CH3

CH3

Pirilamin Maleataktivitas meningkat

N CHCO2H

CHCO2-

H3COpara : Cl, Br

Bentuk garam(N-amino terminal)

Mempunyai daya anestesi lokal : ≠ dikunyah, diminum bersama makan

{toksik, potensi <<}

c. Golongan Piperazin (Siklizin)

Ciri : X : gugus CHNGugus piperazin

CH

X

N N R

piperazin

Mrp antihistamin berpotensi sedang, kantuk <<Golongan obat ini : awal kerja lambat & durasi kerja lama Menunjukkan aktivitas antimuskarinik periferal &

sentralAntiemetik & antivertigo

Penggunaan: antiemetik & antimual (antinausea)

Obat profilaksis & mabuk perjalanan

Garam laktatnya : injeksi I.M Dosis lazim: oral 50 mg/4-6

jam I.M : 50 mg/4-6 jam

CH N N CH3

Siklizin HCl

HCl

CH N N CH3

Klorsiklizin HCl

HCl

Cl

Potensi <<

Penggunaan • Urtikaria• Hay fever• Alergi lainnya

d. Golongan Propilamin

• Feniramin : gugus fenil, gugus 2-piridil aril & gugus dimetilamino terminal• Mrpk antihistamin H1 paling aktif, efek sedasi <<• Memiliki sedikit kerja antiemetik• Aktivitas antikolinergik signifikan (< aminoalkil eter)

CH2 NR

R'CH2CH

Ar'

Ar

sp2 / sp3

feniramin

CH

Feniramin Maleat

CH2 CH2 NCH3

CH3

CHCOOH

CHCOOH

N

• Waktu paruh : 12–15 jam• Dosis lazim oral : 4 mg/4-6 jam

Lepas lambat: 8-12 mg/8-12 jam I.M, I.V/S.K : 5-40 mg

CH

Klorfeniramin MaleatDeksklorfeniramin Maleat

CH2 CH2 NCH3

CH3

CHCOOH

CHCOOH

N

Cl potensi 10 xBr : waktu paruh 25 jam

Enantiomer dextro

e. Golongan Fenotiazin

ESO : kantukPenggunaan bersama

minuman beralkohol & depressan SSP harus dihindariN

S

CH2-CH-CH2-N

R"R'

R

Bercabang

tdk tersubstitusi

N

S

CH2N

CH3

HCl

(1) Metdilazin, USP• Digunakan sebagai tablet kunyah (kelarutan dlm air rendah)• Terjadi anestesi lokal, jika tablet dikunyah & tidak segera ditelan

N

S

CH2-CH-N

CH3CH3

CH3HCl

(2) Prometazin HCl

• Kerja: antihistamin, antiemetik, antikolinergik & sedatif yg poten• Signifikan: memperkuat kerja obat analgesik & sedatif

• Dosis lazim, Oral : 12,5 mg/4-6 jam atau 35 mg q.d.d I.M/ I.V : 12,5-25 mg/4-6 jam

• Bentuk sediaan : sirup, tablet, injeksi, suppositoria

f. Golongan Dibenzosikloheptan

HClNCH3

X

NR

Struktur umum Siproheptadin HCl

N

NCH3

CHCOOH

CHCOOH

Azatadin Maleat

• Antihistamin • Antiserotonin: nafsu makan• ESO: sedasi, hilang setelah 3-4 hari pengobatan

Agen antipruritik • Antihistamin lama yg poten • Aktivitas : antiserotonin• Potensi : 3 x CTM• Dosis lazim, oral: 1-2 mg b.i.d

Analog Fenotiazin Vinil isosterik

B. Antagonis H1 Generasi Kedua

C

OH

N CH2CH2CH2CH

OH CH3

CH3

CH3

Terfenadin

Antagonis H1 kerja lama (> 12 jam) selektif krn disosiasi lambat pd reseptornya.

Sedikit afinitas thd reseptor muskarinik, serotonik / adrenergik (gugus difenilmetilpiperidin).

Interaksi : antifungi imidazol (ketokonazol, itrakonazol, flukonazol) & AB makrolida (Eritromisin, Klaritromisin)

Menghambat metabolisme: kadar obat proaritmia

≠ efek sedasi pd dosis tx penetrasi SSP buruk & afinitas thd reseptor histamin pusat, kolinergik & adrenergik rendah

Pertama di Amerika

Blocker reseptor H1 selektif (antihistamin ≈ terfenadin)

Efek antikolinergik ≠ signifikan.Interaksi : ≠ abnormalitas ritme jantung Hanya 5 % dari total dosis yg dimetabolisme

sisanya diekskresi dalam empedu & urin T ½ 14 jamDosis lazim, Oral : 60 mg b.i.d

C

OH

N CH2CH2CH2CH

OH CH3

COOH

CH3

Feksofenadin HClHCl

Metabolit oksidatif primer terfenadin

Antagonis H1 periferal selektif.

Aktivitas serotonergik >> Efek SSP/otonom <<

T ½ 8–15 jamDosis lazim : oral, 10–40

mg sehari

Loratadin

N

NCOOCH2CH3

Cl

Mempertahankan kerja antihistamin & mengurangi efek SSP

CHCl N NO

O

OH

Cetirizine

Sangat poten (>> terfenadin) Kelebihan : dosis 1 x sehari, onzet

cepat (20–60 menit), efek SSP << & efek aritmia jantung < (bersama antifungi imidazol & AB makrolida).

ESO : sifat tidur ≈ dosis, lelah, mulut kering, faringitis, pusing, px insufisiensi ginjal (eliminasi lewat ginjal).

Makanan memperlambat laju absorpsinya

Dosis, Oral : 5-10 mg q.d

II. Antagonis H2

Seluler3 Agonis

Darah

Syaraf

Penggunaan : tx GI- Nyeri ulu hati- Tukak peptik (erosi oleh asam/pepsin)- Refluks gastroesofageal- Tukak stres akut & erosi

2

2

2 Aktivitas1

Dikelurkan

Ambilan

HN N

NH2

HN N

NH2H3C

HistaminAgonisme H1=H2

5-MetilhistaminAgonisme H2 > H1

HN N

NH C NH2

NHN-GuanilhistaminAgonis parsial H2 (antagonis lemah) N NH

CH2CH2 NH C NHCH3

S

HN N

SCH2CH2 NH C NHCH3

SH3C

HN N

SCH2CH2 NH C NHCH3

NH3C

NC

Burimamida

MetiamidaCimetidine

Antagonis penuh H2: potensi ketersediaan hayati oral buruk

Antagonis penuh H2: potensi > ketersediaan hayati oral , toksik

Antagonis penuh H2: potensi > ketersediaan hayati oral , toksik

1

23

4

5

N N

H3C CH2SCH2CH2NH

H

C NHCH3

NCN

Cimetidine

Benzodiazepin Propranolol Kuinin

Kofein Labetalol Sulfonilurea

Bloker kanal Ca2+ Metoprolol Teofilin

Karbamazepin Metronidazol Triamteren

Kloroquin Fenitoin Antidepresan trisiklik

Lidokain Kuinidin Warfarin

Mengurangi metabolisme obat2 yg dibiotransformasi enzim citokrom P-450

• Antasida: mengganggu absorpsi pemberian 1 jam sebelum/ sesudahnya• Ketersediaan hayati oral tinggi (60-70 %); t1/2 2 jam• 30-40 % dosis cimetidine dimetabolisme (S-oksidasi, hidroksilasi 5-CH3)• Obat induk & metabolitnya dieliminasi melalui ginjal• ESO : antiandrogenik lemah, ginekomastia (pemberian 1 bulan/ lebih)

S

NCH2SCH2CH2NH

N

C NH2

NSO2NH2

H2N

NH2

Famotidin

• Inhibitor kompetitif reseptor histamin H2 & menghambat sekresi gastrik• Penggunaan : tukak duodenum, tukak gastrik ringan, hipersekresi patologi & nyeri ulu hati.• ESO : ≠ timbul efek seperti Cimetidine • Diabsorpsi tak sempurna (ketersediaan hayati 40-45 %), ekskresi (ginjal)• Famotidin sulfoksida satu2nya metabolit yg diidentifikasi pd manusia

O

CH2SCH2CH2NH C NHCH3

CHNO2NH3C

CH3

Ranitidin • Seperti Cimetidin << lemah• t ½ 2–3 jam• Sediaan: garam HCl & bismut sitrat• Kombinasi dg AB makrolida (klaritromisin) : tx tukak duodenal aktif (infeksi H. Pylori)

Antagonis H2 (Inhibitor Pompa Proton)

Omeprazol

• Sediaan kapsul (lepas-lambat/salut enterik) ≠ tahan asam• Mekanisme kerja: inhibitor pompa proton• Kerja antisekretori : 24–72 jam, t ½ 1 jam• Penggunaan: tx resiko kambuhan tukak duodenal, refluks gastroesofageal, tukak lambung, hipersekretori patologis• Dosis, lazim dewasa : oral 20 mg q.d

N

H3CO

H3C

CH3

S N

OCH3

HO

N

F3CH2COCH3

S N

OCH3

HO

Lanzoprazol

• Seperti Omeprazol • Prodrug dlm biofase sel parietal (asam) metabolit aktif yg berinteraksi dg secara permanen dg ATPase pompa.• Formulasi : sbg granul salut-enterik per oral (terlindungi oleh asam lambung) • Dosis, tukak duodenum : 15 mg sekali sehari Esofagitis erosif : 30 mg

III. Antagonis H3• Reseptor histamin H3 pelepasan neurotransmitter neuron peptidergik • Hisitaminergik• Noradrenergik• Dopaminergik• Kolinergik • Serotonin

• Peran tx antagonis reseptor histamin H3 - Gangguan ingatan - Gangguna hiperaktivitas - Obesitas - Epilepsi

N

HNN C NH

S

Tioperamida

Herosiklik Rantai AGugus polar Rantai B Gugus

lipofilik

Imidazol4-monosubstitusi

Bervariasi Fenil terhalogenasi, sikoalkil, heteroaril

• Antagonis H3 pertama yg poten• Efek : membangunkan (hewan)• Tx kemungkinan: tidur berlebihan (narkolepsi)

N

HN(CH2)2NHCCCH2

O

NHO Br

OCH3

Verongamin

Produk alami (bunga karang laut)

IV. Penghambat Pelepas Histamin (Penstabil Sel Mast)

1–4 : tipe sel inflamatori yg berhubungan dg alergi & asma

O

OCH2CHCH2O

OOC

O

OH

O

O

Na+ COONa+

Natrium Kromolin

Natrium Nedokromil, USP

NOOC

O

Na+

H3CH2C

O

O

COO Na+

CH2CH2CH3

• Sediaan nebulizer & aerosol Tx profilaksis asma bronkial & bronkospasme krn latihan fisik• Larutan nasal: tx rinitis alergi• Oral: gejala histaminik diare urtikaria, nyeri abdomen & mual • Lebih efektif sbg penstabil sel mast jaringan penghubung

• Tx asma bronkial ringan s.d. sedang • Keterbatasan: pasien asma lansia & pasien asma intrinsik.• Lebih efektif sbg penstabil sel mast mukosal

SEKIANTERIMA KASIH