HISTAMIN DAN ANTIHISTAMIN

I. HISTAMIN

1. PENDAHULUAN• Histamin (2-4 imidazol etilamin), angiotensin,

vasopresin, bradikinin, serotonin, leukotren “autakoid” atau “self remedy”

• Histos: oleh Best 1927• H1 • H2 • H3• H4

Sir Henry DaleDiscovered histamine

G Protein Coupled Receptors

History

Histamine receptors, expression, coupled G proteins and activated intracellular

signals Histamine Expression Activated intracellular receptors signals

G protein

HR1 Nerve cells, airway and vascular, smoth Ca², cGMP, phpspholipase Gq/11 muscle, hepatocytes endothelial cells, D, phospholipase A

epithelial cells neurophils, eosinophils,, NFB monocytes, DC, T, and B cellsHR2 Nerve cells, airway and vascular smoth, adenylate cyclase, cAMP Gs muscle,hepatocytes chondrocytes, c-Fos,c-Jun,PKC endothelial cells epithelial cells,neutrophils, p 70S6K eosinophils,monocytes,DC,Tand B cellsHR3 histaminergic neurons,eosinophils DC, enhanced Ca², Gi/o monocytes low expression in peripheral MAP kinase, inhibition tissues of cAMPHR4 high expression on bone marrow and enhanced Ca², Gi/o peripheral hematopoietic cells, eosinophils, inhibition of cAMP neutrophils,DC,T cells, basophils,mast cells ,low expression in nerve cells,hepatocytes peripheral tissues,spleen,thymus,lung,small intestine,colon and heart

Pendahuluan

• Aktivasi H1: Penurunan tahanan vaskuler perifer Peningkatan venula pasca kapilerVasokonstriksi A. Koroner dan A. BasilerBronkospasmeKontraksi otot polos ileumRasa sakit, gatal di ujung saraf kulit

Pendahuluan

• Aktivasi H2: Penurunan tahanan vaskuler perifer Vasodilatasi kulit muka Dilatasi A. Karotis dan A. Pulmonalis Peningkatan otomatisitas artrium dan ventrikel Efek krono dan inotrofik Bronkodilatasi Sekresi asam lambung dan pepsin Relaksasi uterus dan ileum Menghambat “Ig=E dependent degranulation”

Pendahuluan

• Aktivasi H3: Menghambat saraf eksitasi kolinergik dan non-

kolinergik Menghambat “feedback”• Aktivasi H4: reaksi imun

Histamin:• Amin endogen BM rendah• Sel mas dan basofil

Pelepasan histamin

MEKANISME KERJA

• Aktivasi H1: - Peningkatan Ca intrasel - Fosfolipase - EDRF NO Vasodilatasi c GMP - Fosfoinositol + me Ca intrasel vasokonstrisi • Aktivasi H2: - peningkatan c AMP lambung, jantung dan sel imun• Aktivasi H3: - menurunkan histamin me influks Ca • Aktivasi H4: - meningkatkan Ca

INDIKASI

1. Uji sekresi asam lambung

2. Diagnosis feokromositoma

3. Uji faal paru

4. Uji pembedaan Anemia pernisiosa dengan anemia lain

II. ANTAGONIS HISTAMIN

1. PENDAHULUAN• Antagonis histamin dibagi 3 yaitu H1, H2 dan H3• Antagonis H1 disebut antihistamin

a. Antagonis H1 atau antihistamin• Dibagi 3 yaitu: - Generasi I: etanolamin, alkilamin, piperazin,

etilendiamin dan fenotiazin @ menembus sawar darah-otak @ Bersifat sedatif dan antimuskarinik (+)

Antagonis H1

- Generasi II: piperidin, alkilamin, piperazin @ tidak menembus sawar darah otak @ non-sedatif dan antimuskarinik (-) - Generasi III: Desloratadin, feksofenadin,

levocetirizin @ turunan generasi II ESO• MEKANISME KERJA: Mengantagonis H1 secara kompetitif dan reversibel,

tetapi tidak memblok pelepasan histamin

Antagonis H1

FARMAKOKINETIK:• Absorpsinya baik, kadar puncak plasma 2-3jam• Efeknya 4-6 jam (Aztemizol > 24 jam)• Difenhidramin (G1): distribusinya luas, dijumpai

di urin dalam bentuk metabolit. Eliminasinya cepat pada anak-anak dan menginduksi enzim mikrosomal hati

• Aztemizol, terfenadin, loratadin dan feksofenadin (G2): absorpsinya cepat dan dimetabolisme di hati melalui sitokrom P-450

Antagonis H1

INDIKASI:

1. Reaksi alergi• Generasi 1: alergi akut utk rinitis, urtikaria dan

konjungtivitis• Anafilaktik syok: tetap epinefrin (adrenalin)• Rinitis alergika:

- Akut : Alkilamin (Klorfeniramin)

- Kronis : Piperidin (terfenadin/fekso)

Indikasi

• Asma: Antihistamin kurang bermanfaat terutama pada anak-anak

• Konjungtivitis alergika: - Levokabastin dan antazolin• Dermatitis alergika: - mengurangi rasa gatal, edema, eritema

terfenadin > klorfeniramin thd urtikaria kronik idiofatik

- urtikaria fisik (misal: dingin): cetirizin

Antagonis H1

PEMILIHAN H1 berdasarkan:• Efektivitas• Efek sedasi minimal• Aktivitas penderita

Efek sedasi kadang-kadang tidak terjadi pada anak-anak, justru eksitasi yg terjadi

Pada dosis tinggi dapat terjadi agitasi, kejang, koma dan bahkan kematian

Indikasi

2. Antiemetik:• Fenotiazin (prometazin) dng cara menghambat

reseptor D2 di saluran cerna• Etanolamin (doksilamin): hiperemesis gravidarum3. Motion sickness:• Skopolamin merupakan drug of choice• Prometazin: motion sickness dng mual-muntah• Dimenhidrinat & meklizin: gangguan vestibuler4. Anestesi lokal: prometazin dan difenhidramin dlm

dosis besar

Antagonis H1

KONTRAINDIKASI1. Wanita hamil dan menyusui kecuali prometazin,

doksilamin dan terfenadin2. Asma terutama anak-anak3. Pengemudi atau orang yang menjalankan mesin

terutama generasi 14. Glaukoma dan hipertrofi prostat5. Gangguan kardiovaskuler dan hepatik terutama

terfenadin dan aztemizol

Antagonis H1EFEK SAMPING

1. Generasi 1 yang sering terjadi yaitu sedasi• Gejala SSP lain: pusing, lesu, insomnia, tremor• Saluran cerna: hilangnya nafsu makan, mual-

muntah, nyeri epigastrium dan diare• Efek muskarinik: kering mulut dan jalan nafas,

retensi urin dan disuria, gangguan penglihatan2. Generasi 2 dapat menyebabkan “TORSADES DE

POINTES”, perpanjangan QT interval (terfenadin & aztemizol) mungkin dikarenakan dosis besar atau adanya gangguan hepatik

Antagonis H1

3. Generasi III: minimal, yg menonjol drowsiness

INTERAKSI OBAT:• Terfenadin, dan aztemizol ditambah antijamur

(itrakonazol, flukonazol dan mikonazol) perpanjangan QT interval

• Efek sedasi meningkat bila generasi 1 diberikan bersama alkohol dan diazepam

b. ANTAGONIS H2

• Mengontrol asam lambung secara fisiologis

• Simetidin (ETINIDIN)mempunyai cincin imidazol

• Ranitidin mempunyai senyawa furan

• Famotidin, nizatidin, dan roksatidin mempunyai senyawa tiazol

• Lebih hidrofilik dari H1 dan mencapai SSP

Antagonis H2

MEKANISME KERJA:• Menghambat interaksi histamin dng reseptor H2• Mengurangi sekresi asam lambung, histamin,

gastrin, kolinomimetik (AINS), rangsangan vagal, makanan terutama asam, insulin dan kopi

• Mengurangi sekresi asam nokturnal dan basal• Mengurangi volume cairan lambung dan ion H+• Simetidin, ranitidin, dan famotidin: efek pd otot

polos lambung dan spinkter esofagus menurun• Nizatidin: menekan kontraksi otot lambung dng

cara menghambat asetilkolinesterase

Antagonis H2

FARMAKOKINETIK• Absorpsi cepat di saluran cerna • [ ] puncak plasma dicapai 1-2 jam• W/P eliminasi simetidin, ranitidin, dan famotidin

2-3 jam, sedangkan Nizatidin lebih kurang 1,5 jam dan roxatidin 5-6jam (eliminasi)

• Mengalami metabolisme hepatik• Ekskresi terutama melalui urin

Antagonis H2

INDIKASI1. Ulkus lambung dan duodenal• Kemampuan menurunkan asam lambung yg

terbaik yaitu Famotidin dan nizatidin diikuti oleh ranitidin dan simetidin dosis harian atau dosis harian dibagi 2

• Ulkus duodenal responnya 4-8 minggu• Ulkus lambung: responnya 8 minggu 50-75%

penderita membaik

Indikasi

2. Syndrome Zollinger Ellison: dibutuhkan dosis besar untuk menekan sekresi asam yang disebabkan oleh gastrin

3. Penyakit Refluks Esofagal: dibutuhkan 2 X dosis harian

4. Stress Ulcers: syndrome short bowel, hipersekresi oleh karena mastositosis, leukimia basofilik dan pre-anestetik

Antagonis H2

EFEK SAMPING• ESO Simetidin: pusing/sakit kepala, lesu, nyeri

otot, gangguan seksual, ginekomastia, diare sedangkan somnolens dan bingung banyak terjadi pada lansia. Gangguan seksual, penurunan libido dan ginekomastia terjadi krn obat ini meningkatkan prolaktin dan mengikat reseptor androgen. Obat ini juga menghambat sitokrom P-450 dan menimbulkan gangguan darah

ESO• ESO Ranitidin: kejadian bingung,

ginekomastia, gangguan seksual dan darah lebih rendah dari simetidin

• ESO Famotidin dan nizatidin: sakit kepala, konstipasi dan diare

• ESO Roksatidin:sakit kepala, mual-muntah, gangguan tidur

KONTRAINDIKASI1. Hati-hati penggunaan simetidin pada lansia dan

gangguan hati2. Hati-hati penggunaan ranitidin, famotidin,

nizatidin & roksatidin pada wanita hamil3. Roksatidin: anak < 14 tahun

Antagonis H2INTERAKSI OBAT

1. Karena menghambat sitokrom P-450, simetidin dapat menghambat metabolisme fenitoin, teofilin, siklosporin, metopranolol, Ca antagonis, warfarin, antidepresan trisiklik dan imipramin

2. Simetidin juga menghambat sekresi tubular prokainamid, dan meningkatkan metabolisme etanol

3. Ranitidin menurunkan absorpsi diazepam dan juga berinteraksi dengan teofilin dan metoprolol

4. Nizatidin menghambat dehidrogenase dengan alkohol

5. Roksatidin: belum diketahui

Terima kasih