Gyakorlati szempontok a szekunder hyperparathyreosis kezelésében

Gyakorlati szempontok a szekunderGyakorlati szempontok a szekunderhyperparathyreosis kezelésébenhyperparathyreosis kezelésében

Dr. Ladányi ErzsébetDr. Ladányi Erzsébetorvosi-igazgatóorvosi-igazgató

FMC Miskolci Nephrologiai Központ, Miskolc

Dr. Ladányi Erzsébet

FMC Miskolci Nefrológiai Központ

DNN 2010.06.04.

Gyakorlati szempontok a szekunder hyperparathyreosis

kezelésében

Renális osteodystrophia spektrumaRenális osteodystrophia spektruma

NormNormááll

iPTH

OsteitisOsteitisfibrosa cysticafibrosa cystica

Adinámiás csontAdinámiás csont betegségbetegség

AD

Oszteomalácia

EnyheEnyhe

KevertKevert

HighHighturnoverturnover

LowLowturnoverturnover

Kezelés : foszfátkötők, dializátum Ca tart., D vit., calcimimetikum

Az iAz iPTH PTH szint prediktiv értéke szint prediktiv értéke a csontanyagcserérea csontanyagcserére

10 20 30 40 pmol/l

Alacsony csontturnover

Magas csontturnover

iPTHiPTH

?

?

Kor, menopausaPTH rezisztencia a csontbanDialízis típusa (CAPD / HD)Földrajzi különbségekBiokompatibilitás, pl: β2MLokális faktorok, cytokinekGenetika

iPTH iPTH együttegyütt :

• Csont eredetű ALP• TRAP, OC ?• Csontbiopszia !

ECHO vizsgálat (Evaluation of the Clinical Use of Mimpara in Haemodialysis and Perioteneal Dialysis Patients, an Observational Study)

Az első pán-európai obszervációs vizsgálat a cinacalcet kezelés a napi klinikai gyakorlati alkalmazásra a SHPT különböző stádiumaiban. 12 ország, 182 vizsgálóhely , 1865 beteg bevonása

A vizsgálat céljai:

• a cinacalcet kezelés hatékonyságának értékelése a teljes dializált betegpopulációban

• a biztonságosság és tolerálhatóság megbecsülése

• a KDOQI™ célértékek elérésének megbecsülése és legjobb kezelési gyakorlat meghatározása a célértékek eléréséhez

Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

ECHO vizsgálat alapgondolata

• SHPT adekvát kezelése, a KDOQI™ - célértékek elérése dializált betegpopulációban nehéz és csak részben eredményes a klinikai gyakorlatban1

• III. fázisú klinikai vizsgálatokba szigorú feltételek alapján beválasztott SHPT betegeknél a cinacalcet hatékony kezelésének eredményeként lényegesen könnyebb elérni és megtartani a PTH, P, Ca és Ca x P KDOQI™célértékeket2,3

1. Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

2. Block GA, Martin KJ, de Francisco AL, et al. N Engl J 2ed. 2004;350:1516-25

3. Lindberg JS, Culleton B, Wong G, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:800-7

ECHO klinikai vizsgálat

Retrospektív adatgyűjtés 6 hónappal a vizsgálat előtt és

12 hónapig a cinacalcet adását követően

- 6 hó

*Tradícionális kezelés(retrospektív)

Cinacalcet periódus(retrospektív és prospektív)

Cinacalcet 0 hó

12 hó6 hó

*D vitamin és/vagy foszfátkötő adása


Demográfiai adatok

n = 1865

Átlag életkor ( év ) 58

Férfi / Nő (%) 57/43

Dialízis típusa (HD / PD) (%) 88/12

Transzplantáció (%) 20

Parathyreoidectomia (%) 8


Cinacalcet mellett folyamatosan csökkent az iPTH szint

Cinacalcet

*átlag csökkenés a kiindulási értékhez képest

= KDOQI™ célérték

Idő (hónap)

–34%*

–45%*–50%*

szér

um

iPT

H, p

mo

l/L (

Med

ian

, Q1,

Q3)

0

20

40

60

80

100

120

szérum

iPT

H, p

g/m

L (M

edian

, Q1, Q

3)

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

1100

-6 hó

n = 1533

0 hó

n = 1838

3 hó

n = 1771

6 hó

n = 1663

12 hó

n = 1376


Cinacalcet adására csökkent a szérum P szint

szér

um

P, m

mo

l/L (

Med

ian

, Q1,

Q3)

szérum

P, m

g/d

L (M

edian

, Q1, Q

3)

Idő (hónap)

00

-6 hó

n = 1060

0 hó

n = 1843

3 hó

n = 1512

6 hó

n = 1402

12 hó

n = 1132


Cinacalcet


–9%* –9%* –9%*

0.9

1.3

1.7

2.1

4.0

5.0

6.0

7.0

3.0


Cinacalcet adására csökkent a szérum Ca szint

szérum

Ca, m

g/d

L (M

edian

, Q1, Q

3)szér

um

Ca,

mm

ol/L

(M

edia

n, Q

1, Q

3)

Idő (hónap)

1.8

2.1

2.3

2.5

2.7

7.0

8.5

9.0

10.0

10.5

-6 hó

n = 716

0 hó

n = 1505

3 hó

n = 1031

6 hó

n = 1002

12 hó

n = 757

Cinacalcet


–8%* –7%*

–6%*

00

9.5



Csökkent a szérum Ca x P szint

Cinacalcet


Idő (hónap)

szérum

Ca x P

, mg

2/dL

2 (Med

ian, Q

1, Q3)

–18%* –16%* –17%*

0

szér

um

Ca

x P

, mm

ol2 /

L2

(Med

ian

, Q1,

Q3)

30

3.5

40

4.5

5.0

5.5

40

50

60

70

-6 hó

n = 696

0 hó

n = 1501

3 hó

n = 1003

6 hó

n = 959

12 hó

n = 740

0



A SHPT súlyosságától függetlenül csökkent az iPTH szint

Idő (hónap)n = 275n = 435n = 606

n = 328n = 483n = 660

300 to 499 pg/mL 500 to 800 pg/mL>800 pg/mL

–65%*–49%*

–31%*Cinacalcet


szérum iPTH

(pg/mL)

0

200

400

600

800

1000

1200

-6 hó 0 hó 3 hó 6 hó 12 hó

0 hó iPTH [pg/mL]

300 to 499500 to 800

>800

szér

um iP

TH, p

mol

/L

0

20

40

60

80

100

120

Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9. *átlag csökkenés a kiindulási értéktől 12 hóig

A betegség súlyosságától függetlenül csökkent a Ca x P

–6%*

–17%*

–20%*

n = 84n = 149n = 242

n = 132n = 195n = 295

Cinacalcet


300 - 499 pg/mL 500 - 800 pg/mL>800 pg/mL

Idő (hónap)

0 hó iPTH [pg/mL]

Zitt et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22 (Suppl 6):SaO007

szérum

Ca x P

(mg

2/dL

2)

60

55

50

45

0-6 hó 0 hó 3 hó 6 hó 12 hó

300 - 499500 - 800

>800

szér

um

Ca

x P

, mm

ol2 /

L2

(Med

ian

, Q1,

Q3)

0

3.7

4.1

4.5

*átlag csökkenés a kiindulási értéktől 12 hóig

KDOQI™ céltartományt elérő betegek aránya 6 és 12 hónapos cinacalcet kezelés után


4

39 40

46

2

25

48

53

71

28

4851

68

18

0

10

20

30

40

50

60

70

80

iPTH P Ca Ca x P iPTH and Ca x P

KDOQI cél

be

teg

%

0 hó

6 hó

12 hó

*nincs adat

*

Bet

egar

ány

%

Cinacalcet dózisa 12 hónapos kezelésnél

180c120b9060a

12%

No dose

1%

5%

13%

28%

37%

300

10

20

30

40

50 Mean ± SD: 50 (34) mg/nap

Median (Q1, Q3): 60 (30, 60) mg/nap

3%

egyébd

dózis (mg/nap)


Foszfátkötők alkalmazása az ECHO vizsgálatban

Átlag dózis [mg/nap] (SE) - 6 hó 0 hó 6 hó 12 hó

Calcium-alapú (n = 769)1810

(1287)1794

(1268)1942 (1355)

1978 (1420)

Sevelamer (n = 1218)5010

(2645)5099

(2618)4995

(2562)4875

(2560)

Alumínium-alapú (n = 259)2499

(1607)2719

(1639)2517

(1573)2639

(1528)

Lanthanum carbonate (n = 13)

950

(577)

1692

(596)

1800

(777)

2042

(887)


Foszfátkötők alkalmazásaB

eteg

arán

y %

-6 hón = 1638

0 hón = 1637

3 hón = 1620

6 hón = 1601

12 hón = 1105

Idő (hónap)

0

10

20

30

40

60

50

Cinacalcet

70

Calcium

Sevelamer

Aluminium

Lanthanum carbonate

Fouque et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22 (Suppl 6):SaO009

Relatíve stabil D vitamin pótlásB

eteg

arán

y %

-6 hón = 1638

0 hón = 1637

3 hón = 1620

6 hón = 1601

12 hón = 1105

Idő (hónap)

Fouque et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22 (Suppl 6):SaO009

0

10

20

30

40

50

Cinacalcet

Alfacalcidol (IV + oral)

Calcitriol (IV + oral)

Cinacalcet hatékonysága az ECHO és egyéb vizsgálatokban - összehasonlítás

1. Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009, 2. Moe et al. Kidney Int 20053. Messa et al. Abstract and poster F-PO758, ASN, 2005, 4. Amgen data on file5. EPAR; http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/mimpara/mimpara.htm

Study időtartam

Observational studyECHO1

Phase III study (Moe2)

Phase IIIb OPTIMA

(Messa3,4)

12 hó 6 hó 6 hó

induló PTH (pg/mL) 721 596 483

% csökkenés -50% -57% -54%

induló P (mg/dL) 5.9 6.0 5.3

% csökkenés -9% -12% -10%

induló Ca (mg/dL) 9.6 9.9 9.6

% csökkenés -6% -8% -7%

induló Ca x P (mg2/dL2) 56 60 51

% csökkenés -17% -20% -14%

Napi dózis 50 mg 107 mg5

(fixed titration)56 mg

KDOQI™ célértéket elért betegek aránya

n = 1865 0 hó +6 hó +12 hó

iPTH (150–300 pg/mL) 4% 25% 28%

P (3.5–5.5 mg/dL) 39% 48% 48%

Ca (8.4–9.5 mg/dL) 40% 53% 51%

Ca x P (55 mg2/dL2) 46% 71% 68%

iPTH and Ca x P 2% - 18%


Mellékhatások

A betegek 11%- ban mutatkozott mellékhatás:

• hányinger (5%)

• hányás (3%)

• egyéb (<1%)

Cinacalcet kezelés felfüggesztésének okai:

• vese transzplantáció (5%)

• PTH túlzott suppressziója (4%)

• hányinger, hányás (3%)

• egyéb (≤1% )


ECHO vizsgálat összefoglalása

• A vizsgálat a cinalcalcet kezelés hatékonyságának vonatkozásában megerősítette az előző randomizált kontrollált vizsgálatok eredményeit

• Cinacalcet terápia javítja a KDOQI™-által javasolt célértékek - iPTH, P, Ca és Ca x P – elérését az SHPT bármely stádiumában

• A betegek alacsonyabb - napi átlag 50 mg – cinacalcet kezelésre szorultak

• Kevés mellékhatás mutatkozott

• A betegek 75 %-a még 12 hónapnál is cinacalcet terápián volt


A magyarországi krónikusan dializált veseelégtelen betegek kalcium-foszfor

anyagcseréjének felmérése

Beavatkozással nem járó, multicentrikus,

nyílt, retrospektív, kohort, megfigyeléses

tudományos vizsgálat.

A vizsgálat alapgondolata

A dializált betegek csontanyagcsere zavarának, parathormon háztartásának

és a magyarországi kezelési gyakorlatnak a megismerése és nemzetközi összehasonlítása

Elsődleges célok:

A magyar szakmai irányelv alapján

1. megbecsülni a beteg-gyakoriságokat a kórkép különböző stádiumaiban és 2. megbecsülni a különböző PTH, Ca és PTH + Ca értékű csoportba tartozó betegek számát a vizsgálati időszakban

Másodlagos célok:

1. Megbecsülni az összefüggést a csontanyagcsere markerek és a terápia (D vitamin, foszfátkötő, calcimimetikum) között

2. Megbecsülni az összefüggést a CV kockázat és a CaxP anyagcserezavar között

3. Eredményeink összevetése a magyar és nemzetközi szakmai irányelvekkel, tapasztalatokkal

Adatgyűjtés

Klinikai és laboratóriumi adatok összegyűjtése történika magyarországi dializált betegek populációjából

Egyszeri alkalommal , a 2010. második negyedévre vonatkozóan

Az adatok az egyébként rendelkezésre álló adatbázisokból származnak

Vizsgálati adatok

Alapadatok :

név,kód,szül.,nem, testmagasság,testsúly

Laboratórium :

iPTH,Ca,P,CaxP,albumin, dializáló oldat Ca tartalma

Alap – és társbetegségek :

KVE oka, dialízis kezelés ideje, diab.mellitus , csontelváltozás,

PTX, lágyrész kalcifikáció

Terápia :

kalcimimetikum, foszfátkötő, D vitamin ( dózis )

Beválasztási kritériumok

• 91 napja krónikusan dializált (HD vagy PD) veseelégtelenségben szenvedő beteg

• A beteg klinikai és laboratóriumi adatai szerepelnek az őt kezelő dialízis központ/hálózat adatbázisában

• A beteg klinikai és laboratóriumi adataira vonatkozóan írásban nyilatkozott arról, hogy - azonosítási lehetőség nélkül - adatait tudományos céllal feldolgozhatják

Támogatója és finanszírozási háttere

A Nefrológia és művese kezelés szakfelügyelői grémiuma (regionális szakfelügyelők és országos szakfelügyelő) és a Magyar Nefrológiai Társaság Dialízis Bizottsága

A vizsgálatot vezető tudományos bizottság

Vizsgálatvezető: Dr. habil. Kiss István, Prof. Dr. Szabó András Tagok: Prof. Dr. Túri Sándor, dr. Szegedi János, dr. Csiky Botond, dr. Árkossy Ottó, dr. Kulcsár Imre,

dr. Török Marietta, dr. Ladányi Erzsébet

Finanszírozási háttér

MANET, Magyar Vesealapítvány

TUKEB engedélyezés várhatóan 2010. júniusban

Atherosclerotikus plaque kifejlődése

Regression possible Potentionally vulnerable

I II III IV Va,b,c VIa,b,c

Vaszkuláris kalcifikáció induktorai(+) és inhibitorai(-)

Szekunder hyperparathyreosis kezelése

SHPTSHPT

P kötőkP kötők D vitaminokD vitaminok

Calcimimetikum Calcimimetikum Műtét Műtét

OPTIMALIZÁLÁSOPTIMALIZÁLÁS

KDOQI CÉLÉRTÉKEKKDOQI CÉLÉRTÉKEK

Visszafordítható a vaszkuláris kalcifikáció ? - NEM

Megelőzhető a vaszkuláris kalcifikáció ? -

IGEN

Köszönöm a figyelmet !

I. parathormon:A csoport: 300-500 pg/mlB csoport: 50-800 pg/mlC csoport: 800 pg/ml felett

II. kalcium:A csoport : 2,4 mmol/l alattB csoport : 2,4 mmol/l felett

III. parathormon + kalcium:A csoport: Ca (>2,4 mmol/l) és a PTH (>500 pg/ml)B csoport: Ca (< 2,4 mmol/l) és a PTH (>500 pg/ml)C csoport: Ca (>2,4 mmol/l) és a PTH (>300 pg/ml)D csoport: Ca (< 2,4 mmol/l) és a PTH (>300 pg/ml)

PTH, Ca és PTH + Ca csoportok

Documents

Gyakorlati szempontok a szekunder hyperparathyreosis kezelésében