1

D-vitamin receptor aktiváció a peritoneálisan dializált betegek kezelésében

Zakar Gábor dr.Szent György Kórház I. Belgyógyászat és

B/Braun Avitum 9. Dialízisközpont

Székesfehérvár

2

A D-vitamin anyagcsere sajátosságai a PD-ben

1. Aloni Y et al.: Miner Electrolyte Metab 9:82-86, 1983. 2. Taskapan H et al.: Clin Nephrol 66:247-255, 2006., 3. Shah N et al.: Perit Dial Int 25:362-366, 2005.

• a keringő D-vitamin kötő fehérje (DBP) szintje alacsony1

• jelentős 25-OH és DBP vesztés a PD oldattal1 • gyakori, jelentős 25-OH deficiencia a PD-ben1,2,3

• a 25-OH szintek átlaga is alacsonyabb, mint a HD-ben1

A natív D-vitamin pótlás jelentősége kiemelt

3

A parikalcitol indikációja

Bommer, J.: ASN Annual Meeting 2007.

„…very useful at switching off hyperparathyroidism without leading to an elevation in serum calcium levels.”

A szekunder HPT csökkentése, hiperkalcémia (és hiperfoszfatémia)

veszélye nélkül.

Miért fontos ?

4

A kalcium terhelés tényezői PD betegekben

• a legtöbb oldat jelenleg is 1.5 – 1.75 mmol/L kalciumot tartalmaz (nettó Ca-beáramlás a kezelés alatt)

• általános a kalcium-tartalmú foszfátkötők (főként Ca-karbonát) használata

• általános a kalcitriol használata, mely a bélben a Ca- és foszfor felszívódást is fokozza

• gyakori a lassú csontanyagcsere-helyzet (LTB), ezért elégtelen a Ca-beépülés, fokozott a kalcifikáció hajlam

• a kalcium terhelésről a se-Ca szint nem sokat mond

5

Nem tükrözi az ECF Ca-terhelését, a csont Ca-tartalmát, a beépülés ütemét, a változások irányát

Mit mond nekünk a se-Ca (és mit nem..)

6

Kalcium kinetika a dialízis alatt

ECF Ca-tartalomDializátum-Ca

1.5 mmol/L(3.0 mEq/L)

„PD4 oldat”1.25 mmol/L(2.5 mEq/L)

1.0 mmol/L(2.0 mEq/L)

„semleges”

növekszik

csökken

7Bender et al, 1992

PD4 oldattal mérsékelten negatív Ca-egyenlegKlinikai vizsgálat adatai

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5 2.5 4.25

Dializátum glükóz koncentráció (g/dL)

Std Ca (1.75 mmol/L)

Fiziol. Ca (1.25 mmol/L)

Ca

Mas

s Tr

ansf

er (m

mol

/cse

re)

P-kötőből származó Ca „helye”

8

A hasi aorta kalcifikáció 3 év alatti progressziója a dialízis alatti Ca-beáramlás mértékével (ΔCa) korrelált

jelentős

mérsékelt

Aorta kalcifikáció és Ca-influx a dialízis alatt

9Zangeneh F.: AACE - Endocrinology Express Report, CME 2007.

Szelektív D-vitamin receptor (VDR) aktivátorok : a bél VD receptorait alig érintik, nem okoznak hiperfoszfatémiát és hiperkalcémiát

(Rocaltrol)

(Zemplar)

VDRA készítmények hiperkalcemizáló hatása

10

Parikalcitol alkalmazás a PD-ben

• A korszerű, low-Ca (1.25 mmol/L) PD oldatok mellett gyakori a 2.1 mmol/L körüli se-Ca szint, a szóló cinakalcet kezelés nem ajánlott *

• a sHPT ugyanakkor jelentős lehet (5-600 pg/ml-es iPTH szintek)

• a calcitriol szükséges adagjainak hatására ( napi 0.5-1.0 ug ) gyorsan hiperkalcémia alakul ki

• A megoldás a parikalcitol kezelés. A szelektív VDRA hatásosságát a cinakalcet indukálta VDR expresszió fokozza – szinergista hatás

* Bover J és mts. Blood Purif 27:369-386, 2009.

Hogyan ?

11

Parikalcitol alkalmazás a dialízisben

• Hemodialízisben a heti 3x iv. adagolás (Zemplar injekció 5-10 ug amp.) a kezelésekkel „automatikusan” megoldható

• Peritoneálisan dializált betegek számára ez eddig gyakorlatilag elérhetetlen volt, bár nem-orvosi indokkal heroikus iv. alkalmazási kísérletek is előfordultak…

Hamad A et al.: Perit Dial Int 27(3)S16, 2007. Abstract – NAC of ISPD

Öt CAPD kezelt betegnek 5 hónapon át adtak heti 1-3 alkalommal iv. parikalcitolt. 3 beteg előzetesen napi átlag 90 mg cinacalcet-et is szedett, kiinduló iPTH átlag 852 pg/ml. Az alkalmazás indoka 2 esetben non-compliance, 3 esetben anyagi nehézség volt. 3/5 beteg került céltartományba, a legmagasabb iPTH a kezelés végén 643 pg/ml volt. A se-Ca / P szintek érdemben nem változak.

Talán mégsem ez a követendő eljárás..

12

A parikalcitol per os alkalmazása predialízisben

Coyne D et al. : Amer J Kidney Dis 47(2):263-276, 2006.

Randomizált, placebo kontrollált, fázis III. vizsgálat

n=113

n=107

GFR átlag 23 ml/min

heti PCT adag (ug)

13

Se-Ca és P szintek a 24 hetes kezelés során

Coyne D et al. : Amer J Kidney Dis 47(2):263-276, 2006.

A hiperkalcémia (2.62 mmol/L) aránya 2% volt

GFR átlag 23 ml/min

14

Per os parikalcitol hatása PD és HD betegekben

Ross EA és mts., Amer J Nephrol 28:97-106, 2008.

A két, egymást követő 30%-os iPTH csökkenés aránya 100% volt

n= 18 / 6

15

A VDRA kezelés sajátos előnye PD kezeltekben

Rudnicki R et al.: Perit Dial Int 30:541-548, 2010.

Hosszabb PTIS-mentes intervallum

n=41

n=17

1291 beteg-hónap, 55 PTIS epizóddal

16

Az albuminuria csökkenése a VITAL Study-ban

de Zeeuw, Dick et al .: The Lancet, Published online November 4, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61032-X

Parikalcitol hatására a T2DM betegek albuminuriája szignifikánsan csökkent – reno- és CV protektív hatás indikátora.

281 beteg kettősvak, placebo kontrollált nemzetközi vizsgálata

A védő hatás a RAAS rendszeren keresztül érvényesül

17

A RAAS szerepe a peritoneum működésében

Kidney Int. 2010 Jul;78(1):23-8. Epub 2010 Mar 24

A membrán (transzport) konzerválásának lehetősége..?

The renin-angiotensin-aldosterone system in peritoneal dialysis: is what is good for the kidney also good for the peritoneum?

Nessim SJ, Perl J, Bargman JMDivision of Nephrology, Department of Medicine, Jewish General Hospital, McGill University, Montreal, Quebec, Canada.

• a RAAS elemei a peritoneális mezotél sejtekben is jelen vannak

• gyulladás és a krónikus PD oldat-expozició hatására képződésük fokozódik

• a RAAS aktiváció szerepel a TGFbéta fokozott képzésében is, mely

• a hashártya „öregedésének” (Epitelo-Mesenchymal-Transition) tényezője

• a RAAS aktivációt fékező kezelés a mezotél alatti réteg fibrózisát gátolhatja

18

Összefoglaló

• A peritoneálisan dializált betegek Ca-egyenlege még az 1.25-ös oldatokkal is pozitív lehet

• PD kezelt betegekben gyakori a low-turnower BD, a vaszkuláris kalcifikáció veszélye fokozott

• A szekunder HPT kalcitriol kezelése jelentős hiperkalcémia-kockázatot hordoz, eddig azonban ennek alternatívája a PD-ben nem volt

• A per os parikalcitol kezelés a PD betegek sHPT kezelésének eddigi dilemmáját megoldja, a RAAS aktivitás csökkentése plusz előny lehet a peritonitisz prevencióban és a peritoneum konzerválásában

19

Köszönöm a figyelmet !