1
D-vitamin receptor aktiváció a peritoneálisan dializált betegek kezelésében
Zakar Gábor dr.Szent György Kórház I. Belgyógyászat és
B/Braun Avitum 9. Dialízisközpont
Székesfehérvár
2
A D-vitamin anyagcsere sajátosságai a PD-ben
1. Aloni Y et al.: Miner Electrolyte Metab 9:82-86, 1983. 2. Taskapan H et al.: Clin Nephrol 66:247-255, 2006., 3. Shah N et al.: Perit Dial Int 25:362-366, 2005.
• a keringő D-vitamin kötő fehérje (DBP) szintje alacsony1
• jelentős 25-OH és DBP vesztés a PD oldattal1 • gyakori, jelentős 25-OH deficiencia a PD-ben1,2,3
• a 25-OH szintek átlaga is alacsonyabb, mint a HD-ben1
A natív D-vitamin pótlás jelentősége kiemelt
3
A parikalcitol indikációja
Bommer, J.: ASN Annual Meeting 2007.
„…very useful at switching off hyperparathyroidism without leading to an elevation in serum calcium levels.”
A szekunder HPT csökkentése, hiperkalcémia (és hiperfoszfatémia)
veszélye nélkül.
Miért fontos ?
4
A kalcium terhelés tényezői PD betegekben
• a legtöbb oldat jelenleg is 1.5 – 1.75 mmol/L kalciumot tartalmaz (nettó Ca-beáramlás a kezelés alatt)
• általános a kalcium-tartalmú foszfátkötők (főként Ca-karbonát) használata
• általános a kalcitriol használata, mely a bélben a Ca- és foszfor felszívódást is fokozza
• gyakori a lassú csontanyagcsere-helyzet (LTB), ezért elégtelen a Ca-beépülés, fokozott a kalcifikáció hajlam
• a kalcium terhelésről a se-Ca szint nem sokat mond
5
Nem tükrözi az ECF Ca-terhelését, a csont Ca-tartalmát, a beépülés ütemét, a változások irányát
Mit mond nekünk a se-Ca (és mit nem..)
6
Kalcium kinetika a dialízis alatt
ECF Ca-tartalomDializátum-Ca
1.5 mmol/L(3.0 mEq/L)
„PD4 oldat”1.25 mmol/L(2.5 mEq/L)
1.0 mmol/L(2.0 mEq/L)
„semleges”
növekszik
csökken
7Bender et al, 1992
PD4 oldattal mérsékelten negatív Ca-egyenlegKlinikai vizsgálat adatai
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5 2.5 4.25
Dializátum glükóz koncentráció (g/dL)
Std Ca (1.75 mmol/L)
Fiziol. Ca (1.25 mmol/L)
Ca
Mas
s Tr
ansf
er (m
mol
/cse
re)
P-kötőből származó Ca „helye”
8
A hasi aorta kalcifikáció 3 év alatti progressziója a dialízis alatti Ca-beáramlás mértékével (ΔCa) korrelált
jelentős
mérsékelt
Aorta kalcifikáció és Ca-influx a dialízis alatt
9Zangeneh F.: AACE - Endocrinology Express Report, CME 2007.
Szelektív D-vitamin receptor (VDR) aktivátorok : a bél VD receptorait alig érintik, nem okoznak hiperfoszfatémiát és hiperkalcémiát
(Rocaltrol)
(Zemplar)
VDRA készítmények hiperkalcemizáló hatása
10
Parikalcitol alkalmazás a PD-ben
• A korszerű, low-Ca (1.25 mmol/L) PD oldatok mellett gyakori a 2.1 mmol/L körüli se-Ca szint, a szóló cinakalcet kezelés nem ajánlott *
• a sHPT ugyanakkor jelentős lehet (5-600 pg/ml-es iPTH szintek)
• a calcitriol szükséges adagjainak hatására ( napi 0.5-1.0 ug ) gyorsan hiperkalcémia alakul ki
• A megoldás a parikalcitol kezelés. A szelektív VDRA hatásosságát a cinakalcet indukálta VDR expresszió fokozza – szinergista hatás
* Bover J és mts. Blood Purif 27:369-386, 2009.
Hogyan ?
11
Parikalcitol alkalmazás a dialízisben
• Hemodialízisben a heti 3x iv. adagolás (Zemplar injekció 5-10 ug amp.) a kezelésekkel „automatikusan” megoldható
• Peritoneálisan dializált betegek számára ez eddig gyakorlatilag elérhetetlen volt, bár nem-orvosi indokkal heroikus iv. alkalmazási kísérletek is előfordultak…
Hamad A et al.: Perit Dial Int 27(3)S16, 2007. Abstract – NAC of ISPD
Öt CAPD kezelt betegnek 5 hónapon át adtak heti 1-3 alkalommal iv. parikalcitolt. 3 beteg előzetesen napi átlag 90 mg cinacalcet-et is szedett, kiinduló iPTH átlag 852 pg/ml. Az alkalmazás indoka 2 esetben non-compliance, 3 esetben anyagi nehézség volt. 3/5 beteg került céltartományba, a legmagasabb iPTH a kezelés végén 643 pg/ml volt. A se-Ca / P szintek érdemben nem változak.
Talán mégsem ez a követendő eljárás..
12
A parikalcitol per os alkalmazása predialízisben
Coyne D et al. : Amer J Kidney Dis 47(2):263-276, 2006.
Randomizált, placebo kontrollált, fázis III. vizsgálat
n=113
n=107
GFR átlag 23 ml/min
heti PCT adag (ug)
13
Se-Ca és P szintek a 24 hetes kezelés során
Coyne D et al. : Amer J Kidney Dis 47(2):263-276, 2006.
A hiperkalcémia (2.62 mmol/L) aránya 2% volt
GFR átlag 23 ml/min
14
Per os parikalcitol hatása PD és HD betegekben
Ross EA és mts., Amer J Nephrol 28:97-106, 2008.
A két, egymást követő 30%-os iPTH csökkenés aránya 100% volt
n= 18 / 6
15
A VDRA kezelés sajátos előnye PD kezeltekben
Rudnicki R et al.: Perit Dial Int 30:541-548, 2010.
Hosszabb PTIS-mentes intervallum
n=41
n=17
1291 beteg-hónap, 55 PTIS epizóddal
16
Az albuminuria csökkenése a VITAL Study-ban
de Zeeuw, Dick et al .: The Lancet, Published online November 4, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61032-X
Parikalcitol hatására a T2DM betegek albuminuriája szignifikánsan csökkent – reno- és CV protektív hatás indikátora.
281 beteg kettősvak, placebo kontrollált nemzetközi vizsgálata
A védő hatás a RAAS rendszeren keresztül érvényesül
17
A RAAS szerepe a peritoneum működésében
Kidney Int. 2010 Jul;78(1):23-8. Epub 2010 Mar 24
A membrán (transzport) konzerválásának lehetősége..?
The renin-angiotensin-aldosterone system in peritoneal dialysis: is what is good for the kidney also good for the peritoneum?
Nessim SJ, Perl J, Bargman JMDivision of Nephrology, Department of Medicine, Jewish General Hospital, McGill University, Montreal, Quebec, Canada.
• a RAAS elemei a peritoneális mezotél sejtekben is jelen vannak
• gyulladás és a krónikus PD oldat-expozició hatására képződésük fokozódik
• a RAAS aktiváció szerepel a TGFbéta fokozott képzésében is, mely
• a hashártya „öregedésének” (Epitelo-Mesenchymal-Transition) tényezője
• a RAAS aktivációt fékező kezelés a mezotél alatti réteg fibrózisát gátolhatja
18
Összefoglaló
• A peritoneálisan dializált betegek Ca-egyenlege még az 1.25-ös oldatokkal is pozitív lehet
• PD kezelt betegekben gyakori a low-turnower BD, a vaszkuláris kalcifikáció veszélye fokozott
• A szekunder HPT kalcitriol kezelése jelentős hiperkalcémia-kockázatot hordoz, eddig azonban ennek alternatívája a PD-ben nem volt
• A per os parikalcitol kezelés a PD betegek sHPT kezelésének eddigi dilemmáját megoldja, a RAAS aktivitás csökkentése plusz előny lehet a peritonitisz prevencióban és a peritoneum konzerválásában
19
Köszönöm a figyelmet !