INFEKCIJE URINARNOG TRAKTA I PROSTATITIS Jovana Divljakovi, Nenad Ugrei Infekcije urinarnog trakta su na drugom mestu prema uestalosti infekcija u optoj populaciji, iza infekcija respiratornog sistema. Kod ena infekcije urinarnog trakta su najee infektivno oboljenje. Infekcije urinarnog trakta mogu zahvatiti bilo koji deo urinarnog sistema: uretru (uretritis), mokranu beiku (cistitis) ili bubrege (pijelonefritis). Vrlo retko zahvataju ureter (mokraovod). Podela infekcija urinarnog trakta moe se izvriti prema prisustvu odn. odsustvu funkcionalnih i strukturnih oteenja urinarnog sistema na komplikovane infekcije odn. nekomplikovane infekcije. Pacijenti koji su posebno izloeni riziku za nastanak komplikovanih infekcija su oni ija istorija bolesti ukazuje na policistinu renalnu bolest, nefrolitijazu, neurogenu beiku, imunosupresiju, zatim trudnice i pacijenti koji imaju ugraen kateter ili drugi uroloki instrument. Terapija pacijenata sa rizikom za nastanak komplikovanih infekcija se znaajno razlikuje od terapije pacijenata sa nekomplikovanom infekcijom koji vrlo dobro odgovaraju na jednostavnu terapiju antibakterijskim lekovima. Vrlo je uobiajena podela infekcija urinarnog trakta na infekcije donjih delova urinarnog trakta (uretritis, cistitis) i infekcije gornjih delova (pijelonefritis). Vano je uoiti da ovakva podela nema direktne veze sa stepenom ozbiljnosti infekcije (pr. blag pijelonefritis). Podela infekcija urinarnog trakta prikazana je na Slici 1.

pijeloneritis

infekcije gornjih delova urinarnog trakta infekcije donjih delova urinarnog trakta

cistitis uretritis

Slika 1: Urinarni trakt mukarca i ene sa mestima infekcija Infekcije urinarnog trakta se javljaju u svim ivotnim dobima. Podaci pokazuju da je Incidenca ovog poremaaja vea je 5-8 puta kod muke novoroenadi nego kod devojica do jedne godine starosti. Nakon prve godine ivota procenat se znatno poveava kod devojica, pa u periodu izmeu prve i pete godine, procenat devojica koje e imati infekciju urinarnog trakta je 9 puta vei nego deaka. Ovakav trend se zadrava i tokom ivota, s tim to se razlika u procentima poveava. Na godinjem nivou zabeleeno je da 11% ena ima simptome infekcije urinarnog trakta, dok se samo 3% javlja lekaru zbog ovih tegoba. ak 50% ena e u toku ivota barem jednom imati infekciju urinarnog trakta. Incidenca ovog poremeaja kod ena je trideset puta vea nego kod mukaraca. Za ovakvu razliku u odnosu izmeu polova objanjenje se nalazi u anatomskim predispozicijama ene. Genitoanalno rastojanje je krae kod ena nego kod mukaraca, pa bakterije poput E.coli, koje predstavljaju normalnu mikrofloru digestivnog trakta, lake dospevaju i inficiraju urogenitalni put. Uretra ene je takoe kraa nego kod mukaraca (to se vidi na slici 1), stoga bakterije koje se kreu ascedentnim (uzlaznim) putem, lake stiu do mokrane beike, kolonizuju je i inficiraju. S druge strane, pokazano je da sekrecija tenosti iz prostate inhibira rast bakterija.

Etiopatologija, fenomenologija i dijagnoza Nekomplikovane infekcije urinarnog trakta u 95% sluajeva uzrokuje jedan patogeni mikroorganizam. U 70-95% sluajeva mikroorganizam koji dovodi do infekcije je Escherichia coli, u 5-10% sluajeva uzronik je Staphilococcus saprophyticus, a retko to mogu biti druge enterobakterije poput Proteus mirabilis, ili Klebsiella spp. Kako su ene populacija koja najee oboljeva od urinarnih infekcija, prevashodno akutnog nekomplikovanog cisitisa, utvreni su faktori rizika za nastanak ovog poremeaja i oni ukljuuju: seksualni odnos 24 do 48 sati pre pojave simptoma, predstavlja jedan od najeih uzroka akutnog nekomplikovanog cistitisa (sinonim cistitis medenog meseca, eng. honeymoon cystitis)

izostanak mokrenja nakon seksualnog odnosa istorija predhodne epizode cistitisa upotreba spermicidnih agenasa, bilo prisustvo dijafragme ili upotreba prezervativa obloenih spermicidnim supstancama deficijencija estrogena se povezuje sa nastankom cisititisa trudnoa dijabetes kod starijih ena (i kod starijih mukaraca) neuroloki poremeaji ili ugradnja urolokih instrumenata

Simptomi koji sa velikom verovatnoom ukazuju na infekciju niih delova urinarnog trakta su: oseaj arenja ili bol pri mokrenju (disurija), uestalo mokrenje malih koliina urina (frekventnost), potreba za vrlo brzim mokrenjem (urgentnost) i prisustvo krvi u urinu (hematurija). Ukoliko je prisutna kombinacija navedenih simptoma uz odsustvo simptoma koji bi ukazali na genitalnu infekciju (kao to su vaginalna iritacija i promene u vaginalnom sekretu), sa preko 90% verovatnoe moe se rei da je u pitanju infekcija donjih delova urinarnog trakta. Diferencijacija infekcija donjih delova urinarnog trakta i genitalnih infekcija je vana jer razliiti mikroorganizmi izazivaju ova dva tipa infekcija i osetljivost uzronika na antibakterijsku terapiju je razliita.

Simptomi infekcije gornjih delova urinarnog trakta su: poviena telesna temperatura (iznad 38.3 oC), nauzeja, povraanje i jak boni bol. Za postavljanje dijagnoze infekcija urinarnog trakta nije dovoljno samo prisustvo simptoma, ve je neophodno da se pri analizi urina utvrdi znaajan broj bakterija. Broj bakterija u urinu koji se smatra znaajnim je vie od 105 kolonija bakterija/ml urina (c.f.u./ml), ili vie od 102 kolonija bakterija/ml urina kada su prisutni simptomi za E.coli i druge Enterobacteriaceae, ili vie od 103 kolonija bakterija/ml urina za infekcije izazvane Staph. saprophyticus, ili Candida spp. Analiza urina podrazumeva i odreivanje sledeih parametara poput piurije (prisustvo vie od 10 leukocita/mm3 urina), test na nitrite (pozitivan test ukazuje na prisustvo bakterija koje redukuju nitrate, poput E.coli), i detekcija leukocitne esteraze. Dalja analiza ukljuuje urinokulturu, koja se radi u sluajevima rekurentnih (povratnih) infekcija ili komplikovanih infekcija. Rezultati urinokulture, detekcija i kvantifikacija bakterija u urinu i antibiogram izolovanog soja, dobijaju se nakon 7 dana. Terapiju treba zapoeti empirijski pre nego to stignu rezultati urinokulture. Ukoliko je potrebno urinokulturu treba ponoviti 2 sedmice nakon zavretka tretmana.

Terapija infekcija urinarnog trakta U donoenju odluke o primeni terapije korisno je infekciju urinarnog trakta klasifikovati u jednu od sledeih kategorija: akutni nekomplikovani cistitis, simptomatska abakteriurija, asimptomatska bakteriurija, komplikovana infekcija urinarnog trakta, ponovna infekcija, prostatitis. Uestalost poremaaja klasifikovanih na ovaj nain je razliita u odreenim grupama pacijenata. Akutni nekomplikovani cistitis i simptomatska abakteriurija se najee javljaju kod mladih, seksualno aktivnih ena. Asimptomatska bakteriurija je est poremeaj kod starijih pacijenata kod kojih izostaju uobiajeni simptomi poput uestalosti mokrenja, urgentnosti ili bola pri mokrenju, a javljaju se nespecifini simptomi kao to su promene u mentalnom statusu ili gubitak apetita. Asimptomatska bakteriurija javlja se i u oko 7 do 8% trudnica. Infekcije urinarnog trakta u trudnoi povezuju se sa smru fetusa, mentalnom retardacijom i oteenim razvojem ploda. Stoga poseban znaaj se pridaje terapiji infekcija urinarnog trakta u trudnoi. Komplikovana infekcija urinarnog trakta podrazumeva prisustvo funkcionalnih i strukturnih oteenja urinarnog trakta (ozbiljan pijelonefritis). Ponovnu ili rekurentnu infekciju moe izazvati isti

uzronik/uzronici kao prethodni put (relaps), ili neki drugi patogeni mikroorganizam (reinfekcija). Terapija rekurentnih infekcija zavisi od uestalosti (2-3 puta godinje, ili vie od 3 puta godinje). Prostatitis predstavlja inflamaciju prostate i okolnog tkiva, nastalu usled infekcije. Ovakva kategorizacija infekcija urinarnog trakta olakava izbor odgovarajueg antibakterijskog leka i duine terapije, to je prikazano u tabeli 1.

Tabela 1: Tipovi urinarnih infekcija, preporueni tretman i klasifikacija lekova koji se koriste u trudnoi

Tip urinarne infekcije

Antibakterijski lek

FDA klasifikacija lekova koji se koriste u trudnoi# C

Napomene

Trimetoprimsulfametoksazol (160/800 mg) Trimetoprim Akutni nekomplikovani cistitis Fluorohinoloni (norfloksacin, ciprofloksacin, levofloksacin) Nitrofurantoin Fosfomicin- trometamin Simptomatska abakteriurija Asimptomatska bakteriurija kod trudnica* Komplikovana infekcija urinarnog trakta (umeren do ozbiljan pijelonefritis) Trimetoprimsulfametoksazol Amoksicilin Amoksicilin klavulanat Cefaleksin Nitrofurantoin Trimetoprimsulfametoksazol (per os) Fluorohinoloni (per os, i.v.) Ampicilin

Terapija prvog izbora, Najefikasnija trodnevna terapija, 2 puta dnevno Efikasan kao i kombinacija sa sulfametaksazolom, kod pacijenata osetljivih na sumporne komponente Lekovi druge linije zbog rezistencije bakterija i cene

C

C B B

C B B B B C C B

Za sada najmanja rezistencija Jednodnevna terapija pojedinanom dozom od 3g Ukoilko pacijentkinja izvetava da je imala skore seksualne odnose, primeniti i terapiju za Chlamidia trachomatis Monitoring pacijentkinje na 2 sedmice Ukoliko stanje pacijenta ne zahteva hospitalizaciju, sprovodi se terapija u trajanju od 10 do 14 dana ovim lekovima Ako je infekcija izazvana

Gram (+) kokama

Aminoglikozidi (i.v.) Cefalosporini irokog spektra dejstva (i.v.) Ceftazidim Piperacilin Aztreonam Meropenem Imipenem Trimetoprimsulfametoksazol Trimetoprim Nitrofurantoin Norfloksacin B B B B C C C B C

Kod ozbiljnih stanja koja zahtevaju i.v. terapiju Ukoliko je pacijent bio hospitalizovan u poslednjih 6 meseci, ili ima kateter postoji verovatnoa da je dolo do razvoja multi-rezistentnih organizama ili da je uzonik infekcije P. aeruginosa Navedenu profilaktiku terapiju zapoeti nakon eradikacije uzronika; Duina profilaktike terapije je 6 meseci

Rekurentna infekcija (ea od 3 puta godinje)**

#

B- studije na ivotinjam su pokazale da ne postoji rizik za plod, ali ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije na trudnicama ILI studije na ivotinjam su pokazale da postoje tetni efekti za plod, ali adekvatne i dobro kontrolisane studije na trudnicama nisu pokazale rizik za plod u bilo kom trimestru primene C- studije na ivotinjam su pokazale postoji rizik za fetus i nema adekvatnih dobro kontrolisanih studija na trudnicama, lek moe biti upotrebljen jedino ako potencijalna korist od terapije prevazilazi mogui rizik za plod *asimptomatska bakteriurija esto ne zahteva antibakterijski tretman, osim kod trudnica i dece **rekurentne infekcije koje je javljaju manje od 3 puta godinje lee se kao pojedinane infekcije

S obzirom da se terapija nekomplikovanih infekcija urinarnog trakta zapoinje empirijski, izbor odgovarajueg antibakterijskog leka i duinu terapije treba bazirati na sledeim injenicama: Osetljivost najeih uzronika infekcije na antibakterijske lekove na osnovu podataka za odreeno geografsko podruje Epidemioloka studija ARESC sprovedena na enama sa akutnim nekomplikovanim cistitisom u 9 Evropskih zemalja i Brazilu pokazala je da je dominantni uzronik E.coli (76,4%). Osetljivost E.coli na antibakterijske lekove bila je najvia prema fosfomicinu (98,1%), mecilinamu (95,8%), nitrofurantoinu (91,8%). Najnia osetljivost ove bakterije

pokazana je prema ampicilinu (45,1%), a zatim prema trimetoprim- sulfametoksazolu (70,5%). Farmakokinetike osobine leka

Treba favorizovati antibakterijske lekove koji se u velikom procentu izluuju putem mokrae Duina terapije

Trodnevna terapija je pokazala najvie koristi za pacijenta. Efikasnost trodnevne terapije je komparabilna sa sedmodnevnom terapijom, komplijansa je bolja, a pojava neeljenih efekata manja kod trodnevnog reima. Jednodnevna terapija pokazuje manju efikasnost u odnosu na trodnevnu terapiju, ali je manja mogunost za pojavu neeljenih efekata. Prednost jednodnevnoj terapiji treba dati kod postkoitalnih infekcija (infekcije nakon seksualnog odnosa) i simptomatske bakteriurije. Neeljeni efekti antibiotika

Neeljeni efekti antibiotika su obino blagi do umereni i ukljuuju gastrointestinalne smetnje i vaginalnu kandidijazu. Sporedni efekat antibiotika moe da bude stvaranje rezistentnih sojeva bakterija. Stoga bi terapiju trebalo prilagoditi pojedinanom pacijentu. U skladu sa gore navedenim preporuke za otpoinjanje terapije nekomplikovanih infekcija urinarnog trakta bile bi sledee: Fosfomicin trometamol i nitrofurantoin se preporuuju kao terapija prvog izbora

Trimetoprim-sulfametoksazol (kotrimoksazol) ili trimetoprim sam mogu biti lekovi prve linije u zajednicama gde je poznato da je rezistencija E.coli nia od 20% Alternativni antibiotici su ciprofloksacin, norfloksacin, levofloksacin i ofloksacin. Njihova efikasnost je komparabilna sa gore navedenim antibioticima, ali tolerancija i rezistencija bakterija su ograniavajui faktori

Cefalosporini prve i druge generacije i aminopenicilini nisu pogodni za empirijsku terapiju

Terapija akutnog pijelonefritisa Stepen ozbiljnosti akutnog pijelonefritisa (blag, umeren ili ozbiljan) odreuje potrebu za hospitalizacijom pacijenta i nain primene antibiotika. Kod blagih i umerenih oblika pacijent se lei van bolnikih uslova peroralnim antibioticima, dok ako je u pitanju ozbiljan oblik akutnog pijelonefritisa, pacijent se podvrgava i.v. antibiotskoj terapiji i hospitalizuje se. Terapija akutnog pijelonefritisa se zapoinje empirijski prema sledeim preporukama: Terapiju blagog do umerenog akutnog nekomplikovanog pijelonefritisa treba sprovesti u trajanju od 10 do 14 dana oralnim antibioticima

Fluorohinoloni u toku 7 do 10 dana predstavljaju lekove prve linije, meutim sve ea rezistencija na ove lekove ograniava njihovu primenu u pojedinim zajednicama Cefalosporini tree generacije (cefpodoksim proksetil, ceftibuten) su alternativa fluorohinolonima Trimetoprim- sulfametoksazol (kotrimopksazol) nije odgovarajui izbor za empirijski tretman zbog uestale rezistencije sojeva E.coli na ove antibiotike. Meutim, ako je pokazana osetljivost patogena na kotrimoksazol, upotreba je opravdana (ovakav pristup trebalo bi zadrati vezano i za primenu amoksiklava) U zajednicama u kojima je zabeleena visoka rezistencija E.coli mogu se primeniti i aminoglikozidi ili karbapenem Terapiju ozbiljnog akutnog pijelonefritisa kod pacijenata kod kojih se per os terapija ne moe primenjivati zbog nauzeje i povraanja treba primeniti i.v. prema preporukama navedenim u tabeli 1.

Biljni preparati u terapiji i prevenciji infekcija urinarnog trakta Upotreba biljnih preparata kod problema sa urinarnim traktom je vrlo esta u tradicionalnoj medicini. U oblasti fitofarmacije obino nedostaju dobro kontrolisane klinike studije, pa su navedene preporuke zasnovane na dosadanjim dokazima. Arctostaphylos uva-ursi (medvee uvo) je bun iji se listovi koriste u terapiji infekcija niih delova urinarnog trakta. Za antimikrobnu aktivnost odgovoran je glikozid arbutozid, odnosno njegov aglikon hidrohinon. Pretpostavlja se da i druge komponente iz lista imaju sinergistiko dejstvo sa arbutozidom, pa je upotreba pripravaka od celog lista efikasnija od primene izolovanog arbutozida. Preporuene doze uva-ursi su 3g listova ekstrahovanih u 150 ml hladne ili kljuale vode, i ovakav infuz uzimati do etiri puta dnevno. Pripremom u hladnoj vodi izbegava se ekstrakcija tanina, zbog ega je ukus manje opor i nema neeljenih efekata na digestivni trakt. Da bi se ispoljio efekat arbutozida (odn. njegovog aglikona hidrohinona), potrebno je da pH urina bude iznad 7, to se postie primenom Na- ili K- bikarbonata i smanjenim unosom namirnica ivotinjskog porekla. Primena uvae-ursi u prevenciji urinarnih infekcija se ne preporuuje zbog mogueg kancerogenog potencijala aktivnih principa. Danas se dosta spekulie o primeni Vaccinium macrocarpon (brusnice) u terapiji i prevenciji infekcija urinarnog trakta. Ekstrakti brusnice su pokazali efikasnost u in vitro i in vivo ispitivanjima na ivotinjama, meutim podataka o efikasnosti u terapiji infekcija urinarnog trakta kod ljudi nema. Preparati brusnice se preporuuju u prevenciji rekurentnih infekcija urinarnog trakta, meutim meta analizom pokazana je efikasnost u prevenciji jedino kod mladih ena, dok nema dokaza o efikasnosti u drugim populacionim grupama ( dece, starijih pacijenata). Dugotrajnu primenu preparata brusnice ograniavaju neeljeni efekti poput dobijanja na teini ( zbog prekomernog unosa eera), inhibicija mikrozomalnih enzima (interakcija sa lekovima), problemi sa digestivnim traktom. U skladu sa trenutno dostupnim podacima, primenu preparata brusnice u profilaksi rekurentnih urinarnih infekcija ne treba preporuivati.

Uroloki ajevi se esto koriste kod infekcija urinarnog trakta. U njihov sastav pored komponenti sa antimikrobnim dejstvom (poput uvae ursi) ulaze i komponente sa diuretikim efektom kao to su Betulae folium (list breze), Urticae folium ( list koprive). Diuretiki efekat imaju i koren i plod peruna (Petroselinum crispum). Prostatitis Inflamatorno oboljenje prostate i okolnog tkiva uzrokovano infekcijom naziva se prostatitis. Nacionalni institut za zdravlje (NIH) uspostavio je internacionalno prihvaenu klasifikaciju prostatitisa, prikazanu u Tabeli 2.

Tabela 2. NIH klasifikacija i definicija prostatitisa NIH definicija i klasifikacija prostatitisa Kategorija I - akutni bakterijski prostatitis Kategorija II - hronini bakterijski prostatitis Kategorija III - sindrom hroninog karlinog bola Definicija i simptomi Akutna infekcija prostate koja se manifestuje simptomima kao to su: esto i bolno mokrenje, bol u karlici, visoka temperatura, lokalni karlini bol i mijalgije Rekurentna infekcija prostate koja se manifestuje epizodama bakterijske infekcije urinarnog trakta Moe biti inflamatorni (IIIA) ili neinflamatorni (IIIB) u zavisnosti od prisustva, odn. odsustva leukocita u sekretu prostate. Osnovna manifestacija je karlini bol koji nije nekog drugog porekla (aktivan uretritis, urogenitalni kancer, neuroloki poremeaji koji zahvataju mokranu beiku) Pacijent bez simptoma, utvren je povean broj leukocita mikroskopskim pregledom sekreta iz prostate.

Kategorija IV - asimptomatski inflamatorni prostatitis

Na prvom mestu terapija prostatitisa zasnovana je na primeni antibakterijskih lekova. U sluajevima sindroma hroninog karlinog bola pored primene antibiotika opravdana je i farmakoterapija antagonistima adrenergikih receptora ili inhibitorima 5 reduktaze. Izbor odgovarajueg antibakterijskog leka zavisi od osetljivosti uzronika infekcije i farmakokinetikih osobina leka (postizanje visokih koncentracija na mestu infekcije, pre

svega u prostati). Terapija traje 4 nedelje, a ako je potrebno produava se i 6 do 12 sedmica. Fluorohinoloni (levofloksacin, norfloksacin i drugi) u najveem broju sluajeva predstavljaju lekove prvog izbora.

U ozbiljnim sluajevima akutnog prostatitisa (kategorija I) antibiotici se mogu primeniti parenteralno, i to derivati penicilina irokog spektra dejstva, cefalosporini tree generacije sa ili bez aminoglikozida Trimetoprim- sulfametoksazol moe biti terapija izbora ako je poznata osetljivost patogena

Sluaj 1: Pacijentkinja A.T. (28 godina) javlja se lekaru zbog problema pri mokrenju kao to su bol, uestalo mokrenje malih koliina u urina i urgentnost. Pacijentkinja saoptava da ovi simpromi traju 3 dana. U predhodnih godinu dana pacijentkinja A.T. imala je tri epizode infekcije donjeg dela urinarnog trakta. Pacijentkinja nema temperaturu. Na pitanje lekara da li je primetila neke genitalne promene, pacijentkinja odgovara da nema promena u vaginalnom sekretu niti je prisutna vaginalna iritacija. Ima redovne seksualne odnose uz primenu prezervativa obloenih spermicidnim sredstvom, kao vid kontracepcije. Osim navedenog problema, pacijentkinja se osea dobro i nema hroninih bolesti. Koji bi bio pristup ovoj pacijentkinji?

Literatura: 1. Bent S, Nallamothu BK, Simel DI, Fihn SD. Does This Woman Have an Acute Uncomplicated Urinary Tract Infection. JAMA, 2002; 287: 2701-10

2. Brown PD. Antimicrobial Selection in the Treatment of Pyelonephritis. Curr Inf Dis Rep 2004; 6: 457-61

3. DiPiro, J.T., Talbert, R.L., Yee, G.C., Matzke, G.R., Posez, M.L., eds. Pharmacotherapy: A Patophysiologic Approach. 6.th ed. New York: McGraw-Hill Companies 2005

4. Fihn SD. Acute Uncomplicated Urinary Tract Infection in Women. N Engl J Med 2003; 349: 259-66

5. Murphy AB, Macejko A, Taylor A, Nadler RB. Chronic Prostatitis Menagment Strategies. Drugs 2009; 69: 71-84

6. Wagenlehner FME, Weidner W, Naber KG. An update on uncompicated urinary tract infections in women. Curr Opin Urol 2009; 19: 368-74

7. Yarnell E. Botanical medicines for the urinary tract. World J Urol 2002; 20: 285-93