ADHD etiologija, dijagnostika,

farmakoterapija

Nenad Jakušić, dr.med.

KLINIKA ZA DJEČJE BOLESTI ZAGREBKLAIĆEVA 16

TEMELJNI SIMPTOMI(core symptoms)

• nepažnja

• nemir

• impulzivnost

TEMELJNI SIMPTOMI (ADHD - kratka definicija)

Razvojno neprimjereni stupanj nepažnje i / ili

nemira - impulzivnosti prisutan prije sedme

godine starosti djeteta.

TEMELJNI SIMPTOMI

Simptomi

• moraju biti mnogo jači nego kod djece iste dobi / istog razvojnog nivoa

• moraju biti prisutni u nekoliko situacija (npr. obitelj, škola)

• moraju stvarati ozbiljne probleme u svakodnevnom životu

• mijenjat će se sa dobi i mogu biti doživotni

TEMELJNI SIMPTOMI

… ali ta djeca imaju i mnogo osobne snage:

• mogu biti otvoreni, spontani

• mogu imati puno energije

• mogu biti zabavni

• mogu biti ekstremno inteligentni

ADHD

… nije kao tuberkuloza, epilepsija ili malarija (sa jasnim simptomima za dijagnozu)

… sličnije je kao hipertenzija ili prekomjerna tjelesna težina (spektar simptoma)

Pojedinac može imati više ili manje izražene simptome.

ADHD

• prevalencija od 2 - 5 %

• istraživanja u Evropi od 1,8 do 17,8 % (zavisi o metodologiji)

• u Hrvatskoj oko 3%

ADHD (povijest)

• 1902. George Still, London, prvi opisao • 1932. Kramer i Pollnow, Berlin, opis• 1954. Panizzon sintetizirao methylphenidate• 1962. Minimal Brain Damage and Dysphunction

(MBD)• 1980. DSM-III ADD / + H• 1987. DSM-III R ADHD• 1992. ICD-10 hiperkinetički poremećaj• 1994. DSM-IV dorađeni kriteriji za ADHD / ADD

KLASIFIKACIJE

• DSM-IV

nepažnja + nemir / impulzivnost = ADHD: kombinirani podtip

dominira nepažnja = ADHD: dominantno nepažljivi podtip

dominira nemir / impulzivnost = ADHD: dominantno hiperaktivni / impulzivni podtip

KLASIFIKACIJE

• ICD-10

Hiperkinetički poremećaji (F 90)

nepažnja + nemir + impulzivnost =

Smetnje aktivnosti i pažnje (F 90.0)

nemir + poremećaj ponašanja =

Hiperkinetički poremećaj ophođenja (F 90.1)

DIJAGNOSTIČKI KRITERIJI

• DSM-IV zahtijeva barem 6 od 9 simptoma

• MKB-10 manje zahtjevna u vezi broja simptoma, veći naglasak na težini simptoma

DODATNI DIJAGNOSTIČKI KRITERIJI

Trajanje: simptomi moraju biti prisutni barem šest mjeseci

Početak simptoma: neki simptomi moraju biti prisutni i prije 6 - 7 godine

Pervazivnost: prisutna u dvije ili više situacije (npr. škola, kuća, posao …)

ETIOLOGIJA molekularna genetika

• Geni povezani s ADHD simptomma uključuju:

- gene za transport i prihvat dopamina

- gene za transport serotonina

ETIOLOGIJA genetika

Proučavanje obitelji:• visoka prevalencija kod članova obitelji

pacijenta

Proučavanje usvojene djece:• viša prevalencija kod bioloških roditelja nego

među usvojiteljima

Proučavanje blizanaca:• podudarnost za ADHD simptome: MZ > DZ

ETIOLOGIJAbiološki faktori

• intrauterina izloženost alkoholu ili nikotinu

• ekstremni prematuritet i niska porođajna težina

• encephalitis, trauma mozga

• alergije na hranu

ETIOLOGIJAneuroanatomija

• manji mozak (4%): desni frontalni lobus (8%)• smanjeni bazalni gangliji (6%) → norm. (18 g.)• smanjeni cerebellum (12%) → norm. (18 g.)

Volumetrijske razlike:

- manifestiraju se rano (6 godina) - vezane su uz intenzitet ADHD - nezavisne od medikacije - nezavisne od komorbiditeta

ETIOLOGIJAneuroanatomija

• manji volumeni mozga nego u kontrolnoj skupini, najveće razlike u cerebralnim i cerebelarnim volumenima

• najmanji volumeni sveukupne bijele tvari kod djece koja ne primaju medikaciju

• postoji korelacija između volumena mozga sa intenzitetom ADHD

ETIOLOGIJAneurofiziologija

• Smanjen metabolizam / protok krvi u: - frontalnom lobusu - parijetalnom korteksu - striatumu - cerebelumu

• Povećan protok krvi /električna aktivnost u - senzomotornom korteksu

KOMORBIDITET (prema EINAQ)

• Veoma čest (više od 50%) - opozicionalni ili poremećaj ophođenja

• Čest (do 50%) - specifične smetnje učenja; anksiozni poremećaj; razvojni poremećaj koordinacije

• Manje čest (do 20%) - tikovi; depresivni poremećaj

• Nije čest - pervazivni razvojni poremećaji; ment. retard.

KOMORBIDITET (prema EINAQ)

• Preko 85% pacijenata ima barem jedan komorbidni poremećaj, a oko 60% pacijenata ima barem dva

KOMORBIDITET

Cohen, Tannock, 2000.

• prkosljivost 35 - 50%

• poremećaj ponašanja 25%

• separacioni strahovi 25%

• depresivnost 15%

• poremećaj govora 15 - 75%

• smetnje učenja 15 - 40%

ČETIRI NAJVEĆA PROBLEMA

Dopfner, Lehmkuhlu, 2005.

• objedi (doručak, ručak, večera)

• igre s vršnjacima, egocentrici

• domaći uradak, učenje

• odlazak na spavanje

TERAPIJA

• individualna (psihoterapija, farmakoterapija)

• obiteljska

• grupna

• suradnja sa školom

PSIHOFARMAKOTERAPIJA

• Dob i razvoj - slični učinci i doziranje u djece i adolesc. - stupanj odgovora niži u predškolske djece - učinci također vidljivi u ADHD pacijenata s poremećajima učenja ili mentalnim hendikepom

• Spol - slični učinci kod dječaka i djevojčica

PSIHOFARMAKOTERAPIJA neurotransmiterski sistemi i substance

DOPAMINERGIČKI

Methylphenidate

D-amphetamine sulph.

Pemoline

~ 200 studija*

> 5500 pacijenata

NORADRENERGIČKI

Atomoxetine

Desipramine

Clonidine

~ 40 studija*

> 2000 pacijenata

*s ožujkom 2003.

PSIHOFARMAKOTERAPIJA

• Stupanj odovora (%) 75 – 90 methylphenidate 75 amphetamine 70

• Normalizacija (%) 50 – 60

• Poboljšanje simptoma (%) 30 – 50

• Učinak (SD) ponašanje 0.9 visoko pažnja 0.7 srednje IQ / testovi postignuća 0.3 nisko

PSIHOFARMAKOTERAPIJAdoziranje kratkotrajn. stimulansa

Methylphenidate 10 – 50 mg dnevno (35 mg prosječna d.d.)

60 mg maksimalna dnevna doza

2 – 3 doze dnevno

1 doza dnevno je rijetko dostatna

PSIHOFARMAKOTERAPIJAdoziranje kratkotrajn. stimulansa

Amphetamines

oko pola doze methylphenidata

oko 1 – 2 doze dnevno

Individualna titracija doze je neophodna kod methylphenidata i amphetamina!

PSIHOFARMAKOTERAPIJAdoziranje dugotrajn. stimulansa

Methylphenidate SR i Amphetamines SR• doziranje jednom dnevno

• trajanje djelovanja 7 – 12 sati

• bifazično otpuštanje tijekom vremena• usporedivi sa kratkotrajnim psihostim.

ordiniranim u više doza• početak kliničkog djelovanja sličan kao kod

kratkotrajnih psihostimulansa

PSIHOFARMAKOTERAPIJAnoradrenergici

• Stupanj odgovora (%)

Atomoxetine 70

Desipramine 70

Clonidin ?

• Učinak (SD)

Ponašanje Atomoxetine 0.7

Pažnja Clonidine 0.6

IQ / testovi postignuća ?

PSIHOFARMAKOTERAPIJAnoradrenergici

• Doza: specifična za pojedini lijek

• Trajanje djelovanja: oko 12 sati

• Početak kliničkog učinka: nakon 1 – 2 tjedna

PSIHOFARMAKOTERAPIJAnajčešće nuspojave

STIMULANSI

• Glavobolja

• Trbuhobolja

• Gubitak apetita

• Nesanica

• Vrtoglavica

NORADRENERGICI

• Gubitak apetita

• Vrtoglavica

• Dermatitis

• Dispepsija

• EKG promjene

PSIHOFARMAKOTERAPIJA

• Nije nađeno da bi terapija ADHD psihostimulansima poticala zloupotrebu droga

• Pažljivom titracijom i monitoriranjem farmakološkog tretmana postiže se veća efikasnost

stimulansi : stimulansi

• Methylphenidate, amphetamines, pemolin

nema suštinskih razlika, tj. male razlike u efikasnosti

• Isti rezultati sa standardnim (short term) i SR (sustained release, long term) oblicima

(dvije studije)

stimulansi : stimulansi

• Najučinkovitiji su kod pažnje, nemira, impulzivnosti (učinkovitost: 0.75–0.84; prosjek: 0.78)

• Ponašanje u razredu i šire (učinkovitost : 0.63–0.85; prosjek: 0.81)

• Skromni napredak u akademskom

postignuću (učinkovitost : 0.19–0.47; prosjek : 0.34).

stimulansi : psihološki postupci / /terapija ponašanja

• Stimulansi znatno efikasniji u tretmanu jezgrovnih simptoma ADHD nego sami psihol. postupci / terapija ponašanja koje su bez stimulansa neučinkovite

• Kombinacija stimulansa i psiholoških postupaka / terapije ponašanja daje najbolje rezultate

triciklički antidepresivi

• 6 studija ispituju efikasnost desipramina i pronalaze da je učinkovitiji od placeba

• 3 studije ispituju efikasnost imipramina, a rezultati su nekonzistentni kada se uspoređuje njegova učinkovitost sa placebom

ATOMOXETINE (Stratettera)

• nije psihostimulans

• odobren 2002. od FDA za terapiju ADHD kod djece i adolescenata

• selektivni inhibitor ponovne pohrane noradrenalina u CNSu

• povisuje razinu noradrenalina i dopamina osobito u prefrontalnom korteksu

atomoxetine : placebo

• Statistički značajno poboljšanje u redukciji temeljnih simptoma ADHD

• Napredak u socijalnom i obiteljskom funkcioniranju

atomoxetine : methylphenidate

• Slična učinkovitost terapije (0.71) kod oba lijeka u temeljnim simptomima ADHD kod djece (Th. 1 x dnevno ATMX : 2 x dnevno MPH)

• Nuspojave slične (smanjenje apetita, početni

gubitak težine)

• Atomoxetine ne uzrokuje ili pogoršava nesanicu

• Atomoxetine u ranoj fazi može uzrokovati pospanost

atomoxetine : methylphenidate

• Atomoxetine uzrokuje malo, ali statistički značajno povećanje sistoličkog tlaka u odraslih pacijenata i dijastoličkog tlaka u djece i adolescenata. Vrijednosti tlaka se vraćaju na normalu nakon prekida terapije

• Sporiji početak djelovanja nego stimulansi

• Nije nađeno pogoršanje motoričkih ili verbalnih tikova

FARMAKOTERAPIJA DOSTUPNA U HRVATSKOJ

• Triciklički antidepresivi (amizol, anafranil)

• SSRI (fevarin, prozac …)

• Neuroleptici (prazine, meleril, nozinan ...)

• Clonidin (catapresan)

• Karbamazepin (tegretol)

• Sulpirid (eglonyl)

• Piracetam (oikamid)

FARMAKOTERAPIJA DOSTUPNA U HRVATSKOJ

DJELOVANJE: • Slaba ili nikakva učinkovitost po pitanju

poboljšanja pažnje• Pretjerana sedacija (neuroleptici, amizol,

clonidin...)• Pojačan apetit (neuroleptici)• Razne nuspojave (EKG promjene, tlak, jetreni

nalazi, krvne diskrazije, eksfol. dermatitis ...)

FARMAKOTERAPIJA DOSTUPNA U HRVATSKOJ

DJELOVANJE:

• Korisni jer povećavaju prag tolerancije, pa smanjuju impulzivnost

• Nemir se može smanjiti, ali i povećati

• Snizuju antiepileptički prag (neuroleptici, triciklički antidepresivi)

• Smetnje koordinacije (neuroleptici)

ZAKLJUČCI

• ADHD je kronično stanje koje zahtijeva praćenje i pomoć

• Psihostimulansi su lijek izbora kod školske djece

• Triciklički antidepresivi su opravdani ako nije bilo pozitivne reakcije na dvije vrste psihostimulansa ili postoje nuspojave kod njihove primjene

ZAKLJUČCI

• Terapija psihostimulansima je značajno učinkovitija nego bilo koji drugi oblici nefarmakološke terapije

• Edukacija i savjetovanje pacijenta, obitelji i osoblja škole su neophodni pratioci medikamentozne terapije

ZAKLJUČCI

• Atomoxetine – nestimulans sa djelovanjem slično psihostimulansima. Terapija znatno skuplja nego kod psihostimulansa

• Izbor raspoloživih lijekova u Hrvatskoj nedostatan je za adekvatnu terapiju djece s ADHD.

• Neophodno je uvrstiti psihostimulanse na listu lijekova koji se mogu propisivati u Hrvatskoj.

ZAKLJUČCI

• Dijagnostika, praćenje i farmakoterapija djece sa dijagnozom ADHD isključivo je u domeni dječje psihijatrije. Neophodan je timski pristup (dj. psihijatar, psiholog, defektolog, logoped, pedagog, nastavnici škole …)