FARMAKOLOGIJA SIMPATIKUSNOG NERVNOG SISTEMA.pdf

8/10/2019 FARMAKOLOGIJA SIMPATIKUSNOG NERVNOG SISTEMA.pdf

1/20

FARMAKOLOGIJA SIMPATIKUSNOGNERVNOG SISTEMA

Doc. dr Miroslav SaviInstitut za farmakologiju

Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

Autonomni sistem

NA ili R+ / -

ACh M R

+ / -

ACh N R+

ACh N R+

simpatikus

parasimpatikus

Fiziki

stres

NoradrenalinAdrenalin

Sr

nadb.

Prvi neuronPrvi neuron

...ili: psihiki stres

Drugi

neuron


2/20

Akcioni potencijal

Na+

Ca2+

ACh

Acetiholinesteraza

Na+

Simpatikusna ganglijska (centralna) sinapsa

Preganglijski neuron Postganglijski neuron

Nikotinski

receptor

Akcioni potencijal

Ca2+

Na+

NE

Periferna simpatikusna sinapsa

G

Efektorni

organ

Postganglijski neuron

Adrenergiki

receptor

Znojne lezde: Postganglijski neuroni

ukljueni u znojenjepovezano sa stresomoslobaaju noradrenalin(znojavi dlanovi, apokrineznojne lezde)

Postganglijski neuroniukljueni u termoregulacijuoslobaaju acetilholin(ekkrine znojne lezde)

Izuzeci u simpatikusnom nervnom sistemu:


3/20

Bubrezi: Postgangliijski neuroni koji inerviu

glatke miie krvnih sudova bubregaoslobaaju delom - dopamin

Nadbubrene lezde: Preganglijski neuroni ne formiraju

sinapse u paravertebralnimsimpatikusnim ganglijama

Preganglijski neuroni formirajusinapse direktno u sri nadbubrenelezde, oslobaaju acetilholin iaktiviraju nikotinske receptore

Hromafine elije sri nadbubrenelezde oslobaaju u cirkulacijuhormone: adrenalin, noradrenalin idopamin

Izuzeci u simpatikusnom nervnom sistemu:

Adrenergiki neuroni

Na+

Tirozin

Ca++

Receptor

MAO

Dopamin

Dopa

Dopamin se

prevodi u

noradrenalin

Transmiteri: ATP,noradrenalin, supstancaY

Kotransmisija: pravilo, a ne izuzetak

Razliiti medijatorikoji se uporedo/sukcesivno oslobaajuomoguuju da se u odreenom organu izazovu brzi, srednjebrzi i spori odgovori


4/20

Metabolizam ukljuuje dva kljunaenzima: MAO i COMT

HO

HO

NH2

OH

Norepinephrine(Noradrenaline)

Monoamine Oxidase

(MAO)

HO

HO

NH

OH

Unstable Imine

H2OHO

HO

O

OH

HO

HO

O

OH

OH

CH3O

HO

O

OH

OH

Catechol-O-MethylTransferase

(COMT)

NoradrenalinNoradrenalin(norepinefrin)

Nestabilni imin

Monoamino oksidaza

katehol-O-metil-transferaza

ipak, relativno vei znaaj mehanizama preuzimanja: preuzimanje1 (noradrenalinski transporter na nervnom zavretku), vezikularnimonoaminski transporter unutar nervnog zavretka i preuzimanje

2 (postsinaptike i okolne elije)

CH2

CH2 NH21

5

6

3 2

4HO

HO

Endogeni ligandi za adrenergike receptore su kateholamini:

noradrenalin (neurotransmiter u CNS i simpatikusnom delu

autonomnog nervnog sistema) i adrenalin, koji se sekretuje iz

nadbubrenih lezda. Koncentracija noradrenalina u plazmi

premauje nivo adrenalina.

ENDOGENI LIGANDI

Adrenergiki receptori

GPCR

1 Gq fosfolipaza C IP3 i DAG - Ca i PK C

2 Gi inhibicija adenilil ciklaze smanjenje

cAMP

1, 2, 3 - Gs- aktivacija adenilil ciklaze poveanje cAMP


5/20

AR, 2AR 1AR

Gi GS

AC

cAMP

PKA

(-) (+)

Gq

PLC

IP3

PKC

DAG

Ca

Efekti stimulacije adrenergikih receptoraOrgan Efekat

Oko m. dilatatorpupillae Kontrakcijamidirijaza1

m. ciliaris Relaksacija-blaga (nisu inervisani)

Srce SA vor frekvence (poz. hronotropniefekat)1, 2

Pretkomore kontraktilnosti (poz. inotropni efekat) 1, 2

AV nodus brzina sprovoenja(poz. dromotropniefekat)1,2

Komore kontraktilnosti (poz. inotropni efekat)1, 2

Krvni sudovi Konstrikcija1 i 2

Dilatacija 2 (skeletni miii, vene)

GIT Motilitet Smanjenje 1, 2, 2Sfinkteri Konstrikcija2, 2 (relaksakcija radijalnih miia?)

Uterus Kontrakcija , relaksacija 2

Sekrecija renina

Pilosebacealna jed. (m. arrector pili) Piloerekcija

Znojne .(dlanovi, apokrine)

lezde: pljuvane Sekrecija ,

Sekrecija 1

Vazduni putevi Bronhodilatacija2

Jukstaglomerularni aparat

Dominantni endogeni ligandi adrenergikih receptora

Recept or Pretena lokacija Preteni efekat Preteni agonist

1 Srce -sinapsa Porast sranefrekvencePoveanjekontraktilnosti

Noradrenalin

2 Krvni sudovi; bronhije ekstrasinaptiki ipresinaptiki

VazodilatacijaBronhodilatacija

Adrenalin

1 Sinaptiki Vazokonstrikcija Noradrenalin

2 ekstrasinaptiki ipresinaptiki

Vazokonstrikcija/vazodilatacija

Adrenalin


6/20

Vreme (min)

Periferni

otpor

Krvni

pritisak

(mm Hg)

Frekvenca

(otk/min)

IzoprenalinAdrenalinNoradrenalin

SIMPATOMIMETICI: Lekovi koji olakavaju

ili oponaaju neka ili sva dejstva simpatikusnog

nervnog sistema

Direktno-

delujui

Indirektno

-delujui

Lekovi koji olakavajuoslobaanje NA

Lekovi koji inhibiraju

preuzimanje NA

beta-adrenergiki

agonisti

alfa-adrenergikiagonisti

Simpatomimetici:

Kateholamini (uglavnom meovita aktivnost)Adrenalin

alfa1, alfa2, beta1, beta2Noradrenalin

alfa1, alfa2, beta1Izoproterenol

beta1, beta2Dobutamin

beta1 (alfa1)

Dopamin

D1 (beta1 i alfa1 pri viim dozama)

Indirektni simpatomimetici

Efedrin / pseudoefedrin (i direktno na receptore)

Kokain

Tiramin

Amfetamin

Metamfetamin

Metilfenidat, atomoksetin

Direktni adrenoceptorni agonisti

Alfa1-selektivni agonisti

FenilefrinMetoksamin

Oksimetazolin

Alfa2-selektivni agonisti

Klonidin

Metidopa

Gvanfacin

Gvanabenz

Beta1-selektivni agonisti

Dobutamin

Prenalterol (parcijalni)

Beta2-selektivni agonisti

Albuterol

Salmeterol

Terbutalin

Ritodrin


7/20

Epinefrin (adrenalin)

Rastvor koncentracije 1 mg/ml (1:1000) kao lek: retko, za

brzo podizanje krvnog pritiska kod akutne hipotenzije

Norepinefrin (noradrenalin)

Rastvor koncentracije 1mg/ml (1:1000) kao lek: simptomatskitretman akutnih reakcija preosetljivosti, ukljuujui anafilaktikiok

Doza za odrasle 0.3 do 0.5 mg i.m. ili s.c. Ukoliko je neophodno, doza se moe ponoviti nekoliko puta u

intervalima od 5 min, u zavisnosti od pritiska, pulsa i disajnefunkcije

Za postizanje trenutnog dejstva, moe se primeniti i.v. (do 0.25mg), ali rastvor 1:10 000

Druge primene: i.v. (1 mg rastvora 1:10 000, odnosno 10 ml) iliintrakardijalno kod sranog zastoja; topikalni hemostatik;produenje dejstva lokalnih anestetika

Dopamintrifazni odgovor u zavisnosti od doze

Dominantno dopaminski receptori---< 2 g/kg/min:poveanje protoka krvi u bubrezima, brzineglomerularne filtracije i izluivanja Na

2-10 g/kg/min- receptori: poveanje snage i brzinesranog rada

> 10 g/kg/min- receptori: vazokonstrikcija

Primena: kod oka povezanog sa infarktommiokarda, endotoksinom septikemijom, traumom ilibubrenom insuficijencijom

Agonisti alfa adrenergikih receptora

Fenilefrin, nafazolin, oksimetazolin, ksilometazolin su alfa1 selektivniagonisti, koriste se kao vazokonstriktori kod nazalne i okularnekongestije

Alfa2 selektivni agonisti: klonidin (antihipertenziv, opsolentnaprimena; ublaava sindrom obustave kod zavisnosti od alkohola,duvana i opioida)

Apraklonidin i brimonidin kod glaukoma Klonidin je razvijen kao vazokonstriktorni nazalni dekongestiv, i

direktnim dejstvom na alfa2 receptore na krvnim sudovimapoveava otpor proticanju krvi; antihipertenzivni efekat je posledicacentralnog dejstva i smanjenja aktivnosti simpatikusnog sistema

Smanjena koncentracija noradrenalina u plazmi, emu moedoprineti aktivacija presinaptikih alfa2 receptora

Znaaj vezivanja za tzv. imidazolinske receptore nije jasan


8/20

Agonisti beta2 adrenergikih receptora

Ovi receptori su ekstrasinaptiki, fizioloki ih aktivira adrenalin,dovode do relaksacije glatkih miia, poveanja tenzije stezanjabrzo-kontrahujuih skeletnih miia (beli miii), aktivacije radasrca, i smanjuju aktivnost limfocita i drugih elija imunskog sistema

Beta2 agonistise koriste kao bronhodilatatori i tokolitici Kao neeljena dejstva, izazivaju tremor miia, tahikardiju i

palpitacije Kao doping sredstva: salbutamol i drugi sa standardnim profilom

farmakolokih desjtva psoredovanih beta 2 receptorima suzabranjeni, kao i klenbuterol, koji ispoljava i dodatno anabolikodejstvo (izaziva dugotrajne promene ekspresije gena koji kontroliukinetiku kontrakcije skeletnih miia, koja postaje bra i snanija)

Poreenje beta adrenergikih agonista

Izoprenalin

Salbutamol

Formoterol

Salmeterol

1

2

0.24

0.5

++++

+

+

+

++++

++++

++++

++++

0.5-2

4-8

> 12

> 12

0.5-1

2-4

6-12

6->12

Lek

2Potentnost* 1 2

Bronhodilatacija

(h)

Zatita

(h)

Trajanje dejstva**Selektivnost

*Relativna molarna potentnost u odnosu na izoprenalin, potentnost = 1

** Zatita se odnosi na prevenciju bronhoknstrikcije izazvane vebanjem ili

nespecifinom stimulacijom bronhija

Kelly HW and Sorkness CA. Asthma. In: PharmacotherapyA

PathophysiologicApproach, Sixth Edition, McGraw Hill 2005.

OCH2CH2CH2CH2CHCH2NHCH2CH2CH2CH2CH2CH2

OHHOH2C

HO

CHCH2NH-C

OHHOH2C

HO CH3CH3

CH3Salbutamol

Salmeterol

HN

HO

OCH3

CHO

OH

NH(RS)

(RS)

H3C

2

OH

OO

2H2O

OH

Formoterol

Razlika kratko: dugo-delujui beta

agonisti


9/20

elijska

membrana

sa2-receptorom

Salmeterollipofilan

Dugo trajanjeSpor nastup

Formoterolamfifilan

Dugo trajanjeBrz nastup

Salbutamolhidrofilan

Kratko trajanjeBrz nastup

Indirektno delujui simpatomimetici

Deluju samo na tkiva koja su inervisana simpatikusnim nervima Deluju ili tako to oslobaaju noradrenalin iz nervnog zavretka

(amfetamin, efedrin, tiramin) ili inhibiu preuzimanjeneurotransmitera (kokain)

Amfetamin izaziva poveanje perifernog otpora, refleksnubradikardiju, au CNS-u oslobaa noradrenalin i dopamin

Efedrin ima efekte sline amfetaminu, koristi se kao dekongestiv

Kokain izaziva vazokonstrikciju, u CNS-u inhibira preuzimanjenoradrenalina, dopamina i serotonina

Tiramin je prisutan u pojedinim namirnicama i piima, u visokimkoncentracijama oslobaa noradrenalin iz nervnih zavretaka, neulazi u CNS, ali moe da izazove hipertenzivnu krizu ako su prisutniinhibitori monoamino oksidaze (MAO), enzima koji normalnometabolie tiramin u crevima i jetri

Terapijska primena simpatomimetskih lekova ok Hipotenzija: retko (ne postoji idealni lek koji bi poveavao vensku

konstrikciju, a relativno malo uticao na arterijski konstrikicju, kako bi seizbegla hipertenzija u leeem poloaju)

Aritmije: adrenalin kod sranog zastoja - aktivacija beta1 receptorarepolarie oteeni ili hipoksiki miokard stimulacijom Na/K pumpe;izoprenalin kod sranog bloka

Akutna srana insuficijencija: inotropni lekovi koji aktiviraju betareceptore (dobutamin)

Lokalna vazokonstrikcija kod hirurkih procedura Nazalna dekongestija: topikalno (bezbednije) i peroralno (povratna

hiperemija i kongestija) Astma: selektivni agonist beta2 receptora Alergijske reakcije U oftalmologiji: fenilefrin za izazivanje midrijaze, alfa2 agonisti

(apraklonidin, brimonidin) i adrenalin (i njegov prolek dipivefrin) zaglaukom

Narkolepsija: amfetamini, modafinil Poremeaj deficita panje i hiperaktivnosti: metilfenidat,

dekstroamfetamin, amfetamin Gojaznost: psihostimulantan efekat se ispoljava anoreksigeno (kao

smanjenje apetita) amfetaminu slini lekovi i, eksperimentalno, agonistibeta3 receptora


10/20

Tipovi reakcija preosetljivosti

Tip I - anafilaktika reakcija / alergija (IgE):anafilaktiki ok, urtikarija, rinitis, konjunktivitis,bronhospazam

Tip II citotoksine reakcije (IgG i IgM, zavisne odkomplementa): agranulocitoza, trombopenija,hemolitika anemija, sistemski lupuserythematosus

Tip III imunokompleksne reakcije (IgG):serumska bolest, imunski vaskulitis, erythemamultiforme, Stevens-Johnsonov sindrom

Tip IV elijska preosetljivost (T limfociti):kontaktni dermatitis

Za razmiljanje

Za koji od navedenih lekova je najmanjeverovatno da moe da dovede do tahikardijekod pacijenta sa transplantiranim srcem?

A. amfetamin

B. dobutaminC. adrenalinD. izoprenalin

E. noradrenalin

Za razmiljanje Kardiovaskularni efekti novog leka (X) koji je agonist na adrenergikim

receptorima prikazani su u tabeli:

Najverovatnije, lek X ima visok afinitet za sledee receptore:

A. 1, 2, 1B. 1, 2

C. 1, 2D. 1E. 1

Parametar Kontrola Lek X

Sistolni KP 120 mm Hg 110 mm Hg

Dijastolni KP 85 mm Hg 55 mm Hg

Srana frekvenca 60/min 120/min


11/20

Mortalitet kod srane insuficijencije u zavisnostiod koncentracije endogenog noradrenalina u plazmi

Francis G et al. Circulation. 1993;87(suppl VI):VI-40-48.

100

80

60

40

20

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Meseci

Kumulativnimortalitet(%) PNA > 900 pg/mL

PNA> 600, < 900 pg/mL

PNA< 600 pg/mL

2 godineP < .0001

UkupnoP < .0001

0

Alfa-adrenoceptorni antagonisti

Neselektivni alfa-antagonisti

Fentolamin

Fenoksibenzamin

Tolazoline

Alfa1-selektivni antagonisti

Prazosin

Terazosin

Doksazosin

Tamsulosin

Labetalol

Alfa2-selektivni antagonisti

Johimbin

Idazoksan

Beta-adrenoceptorni antagonisti

Neselektivni beta antagonisti

Propranolol

Nadolol

Timolol

Pindolol (ISA)

Kartelolol (ISA)

Penbutolol (ISA)

Labetalol

Karvedilol

Beta1-selektivni antagonisti

Metoprolol

EsmololAtenolol

Acebutolol (ISA)

Betaksolol

Bisoprolol

Nebivolol

Beta2-selekti vni antagonisti

Butoksamin

Blokatori adrenergikog neurona

Rezerpin

Gvanetidin

Debrisokvin

Antagonisti beta adrenergikih receptora Kolokvijalno, farmakoloki manje precizno: beta blokatori Kriterijumi za klasifikaciju:

1. Selektivnost za 1 u odnosu na 2 receptore: relativnost selektivnosti2. Intrinzina simpatomimetska aktivnost: pojedini su parcijalni

agonisti (pindolol najizrazitije), ali veina su inverzni agonisti

3. Lokalna anestetika, ili aktivnost stabilizacije elijske membrane:pojedini imaju sposobnost da blokiraju voltano zavisne Na kanale(propranolol i acebutolol najizrazitije), ali kliniki znaaj ovog efektaje verovatno mali

4. Vazodilatacija: pojedini, razliitim mehanizmima, dovode dorelaksacije krvnih sudova, to je efekat suprotan njihovomosnovnom mehanizmu dejstva

5. Hidrofilnost/lipofilnost, to u velikoj meri odreuje u kojoj meri suprisutni efekti koji su posledica dejstva na CNS

6. Kinetiki parametri, pre svega stepen presistemskog metabolizma


12/20

Lek 1-selekt.

ISA Lipofilan/hidrofilan

Perifernavazodilatacija

Prviprolaz

%

t (h)

Bisoprolol ++ 0 L 0 10 10-12

Metoprolol + 0 L 0 60 3-4

Karvedilol - 0 L+ 1- antagonist 60-70 6-7

+ 0 H 0 00 6-10

Nebivolol ++ 0 L oslobaanjeNO

80-90 17-31

Celiprolol ++ + L 2-agonist 10 5

Betaksolol ++ 0 L 0 10 14-22

Propranolol - 0 L+ 0 60 2-5

Atenolol

1- selektivan =kardioselektivan?

Kod nekih ivotinjskih vrsta: da! U zdravom srcu oveka, odnos1:2

receptori iznosi 82%:18%. U sranojinsuficijenciji, sadraj 1 receptoraopada, tako da uee 2 moe dabude i vee od 35%: Port JD, Bristow MR(2001) Altered beta-adrenergic receptor generegulation and signaling in chronic heart failure. JMol Cell Cardiol33: 887-905.

MEHANIZAM

DELOVANJA

Antagonizovanje efekata aktivacije-adrenergikih receptora

Aktivacija-adrenergikihreceptora imazaposledicuporast cAMP i aktivaciju proteinkinaze A (PKA)

U glatkim miiima, PKA fosforilie iinaktivirakinazu lakoglanca miozina i takosmanjuje kontraktilnuaktivnost

U srcu, PKA fosforilie voltano-zavisneCa2+ kanale, imepoveava ulazakCa2+ ueliju, i time razdraljivost i snagukontrakcije miokarda (pozitivnobatmotropno i inotropno dejstvo)

U elijama provodnog sistema, ostvaruje se pozitivno dromotropno ihronotropno dejstvo (provodljivost i frekvenca generisanja impulsa)

Fosforilisan je i tima aktiviran i protein koji aktivira transportni protein Ca pumpu - na membrani sarkoplazmatskog retikuluma (SR) kojakontrolie brzinu preuzimanja Ca u SR: ubrzana je relaksacija (pozitivnoluzitropno dejstvo)

Dodatno, aktivacija -adrenergikih receptora smanjuje efikasnost srcakao pumpe: u veoj meri se poveava potronja kiseonika negoostvareni rad

akcioni potencijal SA vora


13/20

Farmakoloki efekti

Kod zdravih ljudi u mirovanju efekti su ogranieni U srcu, negativno hronotropno, dromotropno, batmotropno,

inotropno i luzitropno dejstvo i poveana efikasnost rada

Poveanje ukupnog perifernog otpora (antagonizam na 2), semukoliko su prisutni drugi, vazodilatatorni uticaji (karvedilol,nebivolol)

Suzbijanje anginoznih tegoba kod ishemijske bolesti srca usledsmanjenja metabolikih zahteva srca (uglavnom ne utiu nadopremanje krvi u koronarne sudove srca teorijski, mogu dasmanje snabdevanje krvlju!)

Protektivno dejstvo kod insuficijencije srca, kod kojekompenzatorni neurohumoralni sistemi (simpatikusni, renin-angiotenzin-aldosteron) doprinose pogoranju stanja

Farmakoloki efekti

Antihipertenzivniefekat je posledica smanjenja minutnogvolumena, oslobaanja reninaiz bubrega, smanjenja oslobaanjanoradrenalina usled inhibicije pozitivne povratne sprege i suzbijanjacentralnih mehanizama aktivacije simpatikusa

Antiaritmijski efekat Poveanje otpora u vazdunim putevima

Metaboliki efekti: mogui uticaji na kontrolu glikemije ( receptorisu ukljueni u ispoljavanje simptoma hipoglikemije ikontraregulatorne metabolike odgovore koji reverzirajuhipoglikemiju) i lipidemije

Tendencija za porastom kalijemije, usled a) antagonizovanja2-zavisnog mehanizma vraanja K koji se oslobodi tokom napora izskeletnih miinih elija i b) smanjenja aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron

Akutni efekti na kardiovaskularne parametre

Uticaj karvedilola (kruii) i propranolola (kvadratii) na srednji krvni pritisak(BPm), ukupni periferni otpor (TPR), minutni volumen (CO) i koronarni otpor(CR) neanestetisanih pasa (srednje vrednosti SEM). C su kontrolnevrednosti


14/20

Terapijska primena: nemaju svi isti spektar indikacija Hipertenzija: nisu vie lekovi prvog izbora ukoliko nije prisutno i drugo

kardiovaskularno oboljenje kod koga su indikovani - nema dovoljnosistematskih dokaza da smanjuju kardiovaskularni morbiditet i mortalitet kodnekomplikovane hipertenzije

Angina pektoris (ne i varijantna vazospastina)

Infarkt miokarda (akutni tretman i sekundarna profilaksa: propranolol, timolol,metoprolol i karvedilol)

Hronina srana insuficijencija (karvedilol, bisoprolol, metoprolol saproduenim oslobaanjem metoprolol sukcinat, ne tartarat): pacijent mora dabude u kompenzovanom stanju, kree se sa malim dozama koje sepostepeno poveavaju tokom nedelja i meseci

Srane aritmije (supraventrikularne aritmije, ventrikularna tahikardija kodpacijenata bez strukturnih oteenja srca i hronina terapija polimorfneventrikularne aritmije)

Hipertiroidizam Profilaksa migrene Glaukom otvorenog ugla ...Anksiozni poremeaji; benigni esencijalni tremor; feohromocitom; portalna

hipertenzija...

Klasifikacija antiaritmijskih lekovaTip Lekovi Brzina

sprovoenjaRefraktarniperiod

Automatizam Blok jona

Ia DizopiramidProkainamid

Na (umerenadisocijacija)K

Ib Lidokain 0/ Na (brza dis.)

Ic FlekainidPropafenona

Moricizinb

0 Na (spora dis.)

II antagonisti Ca (indirektno)

III AmjodaroncBretilijuma

DofetilidSotalola

0 0 K

IV VerapamilDiltiazem

Ca

a ima i antagonistiko dejstvo; b kontroverzna klasifikacija; c takoe i blokadaNa, Ca i antagonistiko dejstvo

DOZIRANJE Sa aspekta poluvremena eliminacije, -antagonisti se esto primenjuju sa

neoekivano dugim intervalom doziranja. Po pravilu, t1/2 farmakodinamskogefekta je due od t1/2 eliminacije leka iz organizma (npr. 4 h nakon 20 mgpropranolo la i.v. koncentracija u plazmi opadne za 50%, a efekat zatite odtahikardije u naporu se smanji za 35%).

Ipak, dok za atenolol npr. adekvatna kontrola hipertenzije moe da sepostigne primenom jedanput, najvie dvaput dnevno, za optimalnu kontroluangine ili aritmije moe biti neophodno i doziranje 4 puta dnevno: neophodno

je konsultovati aktuelne preporuke za svaku indikaciju pojedinano.

Postoje velike interindividualne varijacije u presistemskom metabolizmu -blokatora koji podleu intenzivnom metabolizmu prvog prolaza kroz jetru posledino, i razlike u optimalnom doziranju

Kod obustave treba biti veoma oprezan, zbog ushodne regulacije receptora

Tipina poetna doza kod starijih pacijenata: polovina doze za mlae, zatimprilagoavanje prema klinikim parametrima i podnoljivosti

Kao orijentacija, ali ne i preporuka, postoji sledea ekvivalentnost razliitihpredstavnika -antagonista: 40 mg propranola/dan =50 mg metoprolola =50mg atenola =12.5 mg karvedilola


15/20

Kontraindikacije:

manifestna srana insuficijencija;ok;AV blok drugog ili treeg stepena;sindrom bolesnog sinusnogvora;bradikardija (srana frekvencija u mirovanju manja od 50

otkucaja u minutu pre primene leka);hipotenzija (sistolni pritisak manji od 90 mm Hg);hiperreaktivnost bronha (npr. u bronhijalnoj astmi);teki poremeaji periferne arterijske cirkulacije;istovremeno leenje inhibitorima MAO (izuzev inhibitora

MAO-B);reakcije preosetljivosti na bilo koji atagonist beta receptora u

anamnezi

NEELJENI EFEKTI

Hipotenzija Vrtoglavica, glavobolja Bradikardija Precipitacija srane insuficijencije ili bloka sprovoenja

impulsa Bronhokonstrikcija (1 selektivni blokatori bezbedniji) Hipoglikemija (1 selektivni blokatori bezbedniji - teoretski) Pogoranje intermitentne klaudikacije ili Raynaudov fenomen Uticaj na lipidni status (HDL, VLDL) Umor Hladni ekstremiteti (1 selektivni blokatori bezbedniji - teoretski) Centralni efekti: mogu uticaj na raspoloenje, kognitivne

funkcije, kvalitet sna (hidrofilniji bezbedniji teoretski) Eksperimentalni i kliniki izvetaji o uticaju na seksulanu

funkciju (impotencija) Precipitacija koronarne ishemije pri obustavi

Antagonisti alfa adrenergikih receptora

Neselektivni: fenoksibenzamin u pripremi pacijenta safeohromocitomom za hirurgiju (zajedno sa antagonistombetareceptora); nisu zadovoljavajui kod hipertenzije, jer izazivajutahikardiju, aritmije i poveanu gastrointestinalnu aktivnost

Selektivni: prazosin, doksazosin, terazosin: manja refleksnatahikardija, zato to ne poveavaju oslobaanje noradrenalina sasimpatikusnih zavretaka u srcu (2); indikacije: hipertenzija slabokontrolisana lekovima prvog i drugog izbora i benigna hipertrofijaprostate (BHP)

Za razliku od veine drugih antihipertenziva, uglavnom nemajuneeljena metabolika dejstva

Tamsulozin je selektivan za 1A i indikovan je iskljuivo kod BHP


16/20

ADR

ADR + fenoksibenzamin

Fenoksibenzamin

Receptori

nisu

dostupni

[Agonist], mg/kg

%m

aksimalnogefe

kta

Smanjenje

maksimalne

efikasnosti

adrenalina usled

smanjenja broja

dostupnih receptora

ADR

(g/Kg)

1 10 100 5000.1

1 10 100 500

+PRAZOSIN

KP

SF

Efekti adrenalina (ADR) na krvni pritisak i

sranu frekvencu pre i posle prazosina

Neeljena dejstva antagonistaalfa receptora hipotenzija, posebno posturalna hipotenzija vrtoglavica sinkopa pospanost depresija tahikardija, palpitacije poveana gastrointestinalna aktivnost abnormalna ejakulacija erektilni poremeaji (ukljuujui prijapizam) sindrom intraoperativne mlitave duice


17/20

prostata

normalna prostata uveana prostata

BHP

Do pedesete godine ivota, 30% mukaracaponedaprimeuje potekoe pri uriniranju povezane sabenignom hiperplazijom prostate (BHP), a u dobiod 60do 69 godina, preko 50 % mukaraca kliniki evidentnoboluje od BHP. S obzirom da su dvaosnovnafaktorarizika za razvoj BHP starenje i funkcionalni testisi, smatrase da je u osnovi bolesti, na molekularnom nivou,promena metabolizma androgena u prostati. Naime,tokom vremena se poveava brzina konverzije

testosterona u dihidrotestosteron (DHT) u prostati,aktivnou enzima5 -reduktaze. Budui da vremenom,normalno, opada nivo testosterona, smatra se da upravorelativni porast sadraja estrogena u tkivuprostatefacilituje dejstvo androgena, uprkos smanjenoj sekrecijiiz testisa. Prematome, i androgeni i estrogeni doprinoserazvoju BHP

BHP Kliniki znaaj BHP bazira na tendenciji kompresije uretre i

izazivanja parcijalne ili kompletne opstrukcije pranjenjamokrane beike, sa simptomima od strane donjih delovaurinarnog trakta: uestalim uriniranjem, hitnim nagonom,slabim i isprekidanim mlazom, napinjanjem, oseajemnepotpunosti pranjenja, nokturijom.

Pored statike (mehanike) komponente, koju ini fizikaopstrukcija protoka urina usled konstrikcije uretre,simptomatologiji doprinosi dinamika komponenta,odnosno varijacije u tonusu glatke muskulature strome ikapsule prostate i vrata mokrane beike


18/20

Komplikacije benignehiperplazijeprostate

Hidronefroza

Dilatacijabubrene

karlice

Ureter Bubreg

Normalno

Hidroureter

Hiperiritabilnost,hipertrofija i razvojdivertikula

Urinarna retencija irefluks

Oteano oticanje urina

Mokrana beika

Prostata

BHP

Farmakoterapija BHP je usmerena premasmanjenju veliine lezde primenom agenasa kojismanjuju proliferaciju stromalnih i epitelnih elijauticajem na aktivnost seksualnih hormona i/ilismanjenju tonusa glatke muskulature u regijiprostate koja okruuje uretru. Prvenstveno sekoriste finasterid, inhibitor enzima 5-reduktaze,koji smanjuje nivo cirkuliueg DHT do vrednostikod kastriranih mukaraca i postepeno vodeinvoluciji prostate, i selektivni antagonisti1receptora, koji dovode do relaksacije glatkemuskulature periuretralne prostate i brzogpoboljanja simptomatologije

Za razmiljanje Podaci u tabeli pokazuju dejstva 4 leka bez, odnosno, posle prazosina.

Strelice oznaavaju pravac i intenzitet dejstva leka na krvni pritisak:

Opisu dejstva lekova najbolje odgovara niz:A. adrenalin-tiramin-izoprenalin-noradrenalinB. tiramin-izoprenalin-noradrenalin-adrenalinC. noradrenalin-izoprenalin-adrenalin-tiraminD. izoprenalin-adrenalin-tiramin-noradrenalinE. noradrenalin-tiramin-izoprenalin-adrenalin

Stanje Lek 1 Lek 2 Lek 3 Lek 4

Bez prazosina

Posle prazosina


19/20

Simpatolitici lekovi koji utiu na sintezu,deponovanje ili oslobaanje noradrenalina

Metildopa, rezerpin, gvanetidin, debrisokvin... meovitimehanizmi smanjenja periferne simpatikusne transmisije

Uglavnom imaju eksperimentalni (i istorijski) znaaj; jedinojo metildopa ima ulogu kao po plod bezbedanantihipertenziv u trudnoi

Metildopu preuzimaju noradrenergiki neuroni, u kojima seprevodi u lani transmiter -metilnoradrenalin, koji jemanje aktivan od noradrenalina kao vazokonstriktor (1receptor), a aktivira presinaptike autoinhibitorne 2receptore

Veina ima i centralne efekte, koji doprinoseantihipertenzivnom dejstvu, ali i izraenim neeljenimdejstvima (rezerpin se i koristi eksperimentalno zaizazivanje depresije)

Psihostimulansi

Obuhvataju: amfetamin i analoge (metilamfetamin, metilfenidat,fenfluramin, metiledioksimetamfetamin MDMA, ekstazi, koji imai psihotomimetska dejstva), kokain i metilksantine; nikotin imaslina dejstva

Amfetamini i kokain izazivaju euforiju, (subjektivno) poboljanjekoncentracije, supresiju apetita, stereotipno ponaanje,inhibiciju REM sna, simpatomimetske efekte

I amfetamini i kokain utiu, u razliitoj meri, na noradrenergiku,dopaminergiku i serotoninergiku transmisiju u CNS-u; kokain

je inhibitor transportera za preuzimanje monoamina, ali nije isupstrat i ne utie na oslobaanje transmitera, za razliku odamfetamina

Izazivaju psihiku zavisnost, a simptomi apstinencije nisuizraeni; dodatno: anksioznost, agresivnost, hipertenzija,disritmije, hiperpireksija, halucinacije, psihoza

CNS stimulansi i psihotomimeticiTip Primeri Mehanizmi Dejstva Klinikaprimena Neeljenadejstva

Metilksantini Kofein,teofilin

Inhibicijafosfo-diesterazeAntagonizamadenozinskihreceptora

Bronho-dilatacija,diureza,stimulacijasrca;pobuenost

Astma(aminofilin)

Sranearitmije,tremor,agitacija,anksioznost,insomnija

Analep tici Doksapram,niketamid

Stimulacijaneurona urespiratornomcentru

Apneja kodprematurusa,respiratornadepresije(primena vrloretko)

Konvulzije

Halucinogeni(psihotomi-metici)

Fenciklidin,ketamin

LSD,meskalin,psilocibin,meskalin,MDMA

AntagonistiNMDAreceptoraPoveanjesinaptikog 5-HT, aktivacija5-HTreceptora

Stereotipnoponaanje

Izmenjenapercepcija,deluzije

Disocijativnaanestezija

Nema Nauzeja ipovraanje,dugotrajnipsihopatolo-ki efekti


20/20

Zloupotreba lekova i zavisnost

Zavisnost od lekova

Fizika zavisnost:

Obustava leka izaziva fizike apstinencijalne - simptome.Organizmu je potrebno prisustvo leka za normalnofunkcionisanje

Psiholoka zavisnost:

udnja za lekom kompulzivno traganje za lekom

Tolerancija:Smanjenje odgovora na lek tokom ponavljane primene:potrebna je vea doza za postizanje istog efekta

Lekovi koji izazivaju zavisnost

Opioidni analgetici Depresori CNS-a: etanol, barbiturati,

anestetici, rastvarai Anksiolitici: benzodiazepini Psihomotorni stimulansi: amfetamin,

kokain, nikotin, kofein Psihotomimetici: LSD, fenciklidin,

meskalin, kanabis

Documents

FARMAKOLOGIJA SIMPATIKUSNOG NERVNOG SISTEMA.pdf