cercetƒri pentru optimizarea diagnosticului, managementului ™i

  • View
    223

  • Download
    2

Embed Size (px)

Text of cercetƒri pentru optimizarea diagnosticului, managementului ™i

  • UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE GRIGORE T. POPA IAI

    FACULTATEA DE MEDICIN

    CERCETRI PENTRU OPTIMIZAREA

    DIAGNOSTICULUI, MANAGEMENTULUI I PROFILAXIEI BOLILOR CROMOZOMIALE

    - Tez de doctorat (Rezumat)

    Conductor tiinific Prof. univ. dr. COVIC Mircea

    Doctorand ZANET (CABA) Lavinia

    Iai 2013

  • Cuprins

    INTRODUCERE: MOTIVATIA STUDIULUI DOCTORAL SI OBIECTIVE 3

    1. BOLILE CROMOZOMIALE 5

    1.1. Tipurile anomaliilor cromozomiale 5 1.2. Frecvena i cauzele anomaliilor cromozomiale 5 1.2.1. Frecvena anomaliilor cromozomiale 5 1.2.2. Cauzele i mecanismele de producere ale

    aneuploidiilor 6 1.2.3. Cauzele anomaliilor cromozomiale de structur 7 1.3. Consecinele fenotipice ale anomaliilor cromozomiale 9

    2. DIAGNOSTICUL CLINIC I CITOGENETIC AL BOLILOR CROMOZOMIALE 11

    2.1. Diagnostic clinic 11 2.1.1. Semne comune bolilor cromozomiale 11 2.1.2. Scoruri de diagnostic n sindroamele cu

    microdeleii 11 2.1.3. Dismorfia facial n sindroamele cu microdeleii 14 2.2. Diagnostic citogenetic 18 2.2.1. Tehnici de analiz cromozomial 18 2.2.2. Indicaii i strategii de diagnostic citogenetic 20

    3. MANAGEMENTUL BOLILOR CROMOZOMIALE 25

    3.1. Profilaxia bolilor cromozomiale 25 3.2. Sfatul genetic n bolile cromozomiale 25 3.2.1. Sfatul genetic n anomaliile cromozomiale

    numerice 25 3.2.2. Sfatul genetic n anomaliile cromozomiale

    structurale 26 3.3. Screening-ul prenatal n sindromul Down 27 3.4. Diagnostic prenatal 27 3.4.1. Indicaiile diagnosticului prenatal n bolile

    cromozomiale 27 3.4.2. Tehnici curente de diagnostic prenatal 27 3.4.3. Tehnici speciale de diagnostic prenatal 33

  • 4. LOTURI I METODE DE STUDIU 39

    4.1. Loturi de studiu 39 4.2. Metode de studiu 40

    5. DIAGNOSTICUL POSTNATAL AL BOLILOR CROMOZOMIALE 43

    5.1. Analiza global a lotului investigat citogenetic postnat 43 5.1.1. Rezultate 43 5.1.2. Discuii 46 5.1.3. Concluzii 47 5.2. Studii citogenetice i epidemiologice n sindromul

    Down 48 5.2.1. Loturi i metode de studiu 48 5.2.2. Rezultate 49 5.2.3. Discuii 57 5.2.4. Concluzii 62 5.3. Optimizarea diagnosticului clinic 63 5.3.1. Corelaii genotip-fenotip n cazurile de cromozomi

    inelari autozomali 63 5.3.2. Variabilitatea fenotipic n sindromul Patau

    (trisomia 13) 79 5.4. Optimizarea diagnosticului citogenetic 84 5.4.1. Optimizarea diagnosticului citogenetic prin

    hibridizare fluorescent in situ n sindroamele cu microdeleii 84

    5.4.2.. Optimizarea diagnosticului citogenetic prin hibridizare fluorescent in situ n cazuri cu anomalii cromozomiale incerte 88

    5.5. Optimizarea profilaxiei n bolile cromozomiale 101 5.5.1. Sfatul genetic n aneuploidii autosomale 101 5.5.2. Sfatul genetic n aneuploidiile gonozomale 103 5.5.3. Sfatul genetic n anomaliile structurale echilibrate 105

    6. DIAGNOSTICUL PRENATAL AL BOLILOR CROMOZOMIALE 124

    6.1. Diagnostic prenatal invaziv 124 6.1.1. Loturi i metode de studiu 124 6.1.2. Rezultate 124

  • 6.1.3. Discuii 131 6.1.4. Concluzii 133 6.2. Diagnostic prenatal neinvaziv 133 6.2.1. Lot i metode de studiu 134 6.2.2. Rezultate 139 6.2.3.Discuii 146 6.2.4. Concluzii 147 6.3. Dileme i controverse etice n diagnosticul prenatal

    invaziv versus noninvaziv 147

    7. DISCUII FINALE 151

    CONCLUZII GENERALE 157

    BIBLIOGRAFIE 159

    ANEXA 1 LISTA LUCRARILOR PUBLICATE 173 Teza de doctorat cuprinde - 177 de pagini (partea general 35 pagini, partea personal 119 pagini); - 60 tabele - 57 figuri - 314 referine bibliografice - 1 anex - 3 articole tiinifice ISI i 1 articol B+ Not: prezentul rezumat red selectiv bibliografia i iconografia n text, respectnd numerotarea i cuprinsul din tez.

  • INTRODUCERE:

    MOTIVAIA STUDIULUI DOCTORAL I OBIECTIVE Bolile cromozomiale sunt afeciuni produse prin anomalii

    cromozomiale (de numr i de structur) neechilibrate (monosomii/trisomii, complete sau pariale) vizibile la microscopul optic (prin tehnici speciale), deci 4 Mb (Covic, 2011).

    Frecvena global a anomaliilor cromozomiale este de aproximativ 1% nn vii (Covic, 2011); frecvena real la om este foarte probabil mai mare deoarece: (1) evaluarea actual se bazeaz pe tehnici clasice, iar cercetrile din ultimii ani au identificat (prin tehnici de citogenetic molecular) numeroase sindroame noi cu microdeleii/microduplicaii; (2) numeroi fetui cu anomalii cromozomiale neechilibrate sunt eliminai nainte de natere (50% din avorturile spontane; 10% din nou-nscuii mori) (Covic, 2011, Gorduza, 2007, Meza- Espinoza et al., 2008). Se poate conchide c anomaliile i bolile cromozomiale sunt relative frecvente.

    Anomaliile cromozomiale produc modificri fenotipice diverse i deseori grave cu efecte majore (morbiditate i mortalitate ridicate; handicap cronic), ntr-o arie larg de specialiti medicale (pediatrie, psihiatrie, endocrinologie, obstetric i ginecologie etc). Aceasta justific interesul major pentru identificarea i optimizarea diagnosticului clinic i citogenetic.

    Toate aceste date justific alegerea temei tezei de doctorat bolile cromozomiale sunt o problem de sntate public i justific principalele direcii de aciune: optimizarea diagnosticului clinic (pentru identificarea unor posibile afeciuni i orientarea spre utilizarea anumitor teste), perfecionarea mijloacelor de diagnostic citogenetic (n special prin tehnici moleculare) i mbuntirea managementului pacienilor diagnosticai cu boli cromozomiale i a familiilor lor (prin sfat genetic i diagnostic prenatal). Exist premize ca prin realizarea acestor obiective s se obin un spor de cunoatere n acest domeniu i o ameliorare a practicii medicale (n diferite specialiti).

    1

  • Capitolul 5 DIAGNOSTICUL POSTNATAL AL BOLILOR

    CROMOZOMIALE

    5.1. Analiza global a lotului investigat citogenetic postnatal Analiza global a lotului de pacieni investigai postnatal are ca obiective stabilirea proporiilor diverselor anomalii decelate n lotul A i eventuale corelaii cu mecanismele de formare a anomaliilor.

    5.1.1. Rezultate Analiza global a lotului A a artat c n categoria anomaliilor

    cromozomiale identificate prin analiza cromozomial cea mai mare frecven au avut-o aneuploidiile 849 de cazuri (85,58%), restul fiind anomalii structurale echilibrate/neechilibrate.

    Aneuploidiile autozomale au fost cele mai frecvente - 711 cazuri - 83,74% din totalul aneuploidiilor, iar dac ne raportm la numrul total de cazuri din lotul A acestea au reprezentat 71,67%. n cadrul aneuploidiilor autozomale procentele au fost direct proporionale cu sperana de via diferit n funcie de gravitatea anomaliilor congenitale: 672 cazuri de trisomie 21 (94,52%), trisomie 13 i 18 (cte 2,53% fiecare) i trisomie 8, 9, 22 - cte un caz (0,14%). Trisomiile omogene au fost mai frecvent observate dect trisomiile n mozaic: 644 cazuri (90,57%) versus 39 de cazuri (5,49%). De remarcat este i faptul c au fost trisomii evideniate doar n forma omogen (trisomia 18 i 22), sau doar n mozaic (trisomia 8, trisomia 9).

    Aneuploidiile gonozomale reprezint doar 16,26% (138 de cazuri). Forma omogen este prioritar - 88 de cazuri (63,77%), mozaicurile reprezentnd restul de 36,23%. Mozaicurile de numr s-au ntlnit n 29 cazuri (21,01% din totalul aneuploidiilor gonozomale), iar mozaicurile de structur la 21 de pacieni (15,21%). Ca i fenotip, monosomia X (Sindromul Turner) a fost cea mai frecvent (63,04%), urmat de sindromul Klinefelter (28,98%), iar sindroamele cu poli X/poli Y au fost diagnosticate citogenetic n 11 cazuri (7,97%).

    Anomaliile str