Boala Parkinson Si Receptorii DOPA

  • View
    321

  • Download
    2

Embed Size (px)

Text of Boala Parkinson Si Receptorii DOPA

Boala Parkinson si receptorii DOPA Dopamina Dopamina este un compus chimic ce apartine familiei catecolaminelor si este un neurotransmitator monoamin, ce joaca un rol important in procesele biologice ale organismului. Numele sau deriva din structura sa chimica, acest compus avand o grupare amino (NH2) legata de o structura catecol, numindu-se dihidroxifenilalamina, care este forma decarboxilata a dihidroxifenilalanina (care la randul ei provine din aminoacidul fenilalanina). Astfel, din dihidroxifenilalanina s-a format acronimul DOPA. In creier, dopamina functioneaza drept un neurotransmitator, (fiind produsa in mai multe zone ale creierului, in special in substanta neagra din mezencefal) insa nu este implicata direct in transmisia sinaptica. Se pare ca interactiunea acestuia cu receptorii specifici permite sa moduleze excitabilitatea, metabolismul, mobilitatea, sau diferentierea celulelor. Creierul uman poseda 5 tipuri de receptori pentru dopamina, numerotati D1, D2, D3, D4 si D5. Dopamina este un neurotransmitator foarte important, intrucat disfunctii in producerea de dopamina sunt asociate cu maladii ale sistemului nervos. Una dintre cele mai importante este boala Parkinson , o boala degenerativa a sistemului nervos ce cauzeaza tremuraturi si deficit motor, fiind cauzata de pierderea neuronilor secretori de dopamina din substanta neagra a mezencefalului. De asemenea s-au gasit legaturi intre schizofrenie si nivele scazute de dopamina in cortexul prefrontal ( partea anterioara a lobilor frontali, in fata ariilor motoriii). De asemenea, hiposecretia de dopamina mai este asociata si cu ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) si RLS (Restless Leg Syndrome). Dopamina este sintetizata in organism in majoritar de catre neuroni sau de catre zona medulara a glandelor suprarenale (lucru explicat prin faptul ca dopamina este un precursor al adrenalinei si noradrenalinei, care sunt neurotransmitatori ai sistemului nervos simpatic) si poate fi creata din urmatorii trei aminoacizi: L-fenilalanina, L-tirozina (4 hidroxifenilalanina) si L-dopa (3,4 hidroxifenilalanina)

Toti acesti 3 aminoacizi provin din surse naturale precum ingestia de diverse alimente. De asemenea, dopamina deja formata se gaseste in diverse alimente. In ciuda acestui fapt insa, spre deosebire de aminoacizii care o formeaza, dopamina este incapabila de a traversa bariera hematoencefalica si din acest motiv o crestere indusa a nivelului de dopamina in organism (prin alimentatie, injectii etc.) induce doar o crestere a actiunii sale periferice (stimuland sistemul nervos simpatic), in timp ce la nivel cerebral nu se produce nici o schimbare. Pentru o intelegere mai buna : Barier hematoencefalic este numit la animale , inclusiv om, bariera fiziologic care exist intre sistemul sanguin i sistemul nervos central (creier). Aceast barier servete la meninerea unei homeostaze constante in creier, care este complet separat de circulaia sanguin. Aceast barier are rolul de filtru pentru a impiedica ptrunderea in creier a unor substane toxice, germeni patogeni, care se pot afla in sange. In acelai timp bariera permite ptrunderea din sange a substanelor nutritive necesare creierului, aceast filtrare selectiv a unor substane este realizat de1

piamater. Piamater este o membran conjunctiv-vascularizat, care ader intim la formaiunile sistemului nervos central (SNC), ptrunzand i anuri i fisuri. In grosimea ei se gsesc vase arteriale. Prelungirile piamaterului, impreun cu ramurile arteriale i celulele gliale formeaz bariera hematoencefalic. Bariera hematoencefalic, produce ins greuti la administrarea unor medicamente, la tratarea unor boli neurologice, medicamente care vor fi impiedicate de barier s ajung in creier. Receptori dopaminergici Dopamina se leaga si activeaza un grup de receptori numiti receptori dopaminergici, care mediaza efectul fiziologic al dopaminei in organism. Receptorii dopaminergici sunt o serie de 5 receptori cuplati cu o proteina G si functioneaza prin modularea ciclic AMP-ului ( cyclic adenosine monophosphate), care este un mesager secundar, pentru a produce un raspuns celular. Cei 5 receptori pot fi impartiti in 2 clase distincte, in functie de efectele lor, si anume clasa de receptori D1 si clasa de receptori D2. Astfel, D1 este definit ca fiind capabil sa activeze cAMP si sa permita acumularea de AMPc in timp ce clasa D2 inhiba activitatea sa. In prezent, familia receptorilor dopaminei este compusa din 5 reprezentanti, patru din clasa D1(D1, D5) si trei in clasa D2(D2,D3,D4). In mod final, acesti receptori lucreaza prin activarea sau inhibarea cAMP, care la randul sa moduleaza deschiderea/inchiderea canalelor ionice care permit sarcinilor pozitive (sub forma ionilor de Na+ si K+) sa intre in celula, astfel generand un potential de actiune. Pe scurt, receptorii din clasa D1 au tendinta de a genera potentiale de actiune, avand un efect stimulator, cei din clasa D2 au un efect invers, oprind generarea unui potential de actiune, fiind inhibitori. Distributia receptorilor este variata in teritoriul cerebral. Receptorul D1 este cel mai imprastiat receptor in sistemul nervos central. Receptorii D3, D4, D5 sunt prezenti in cantitate semnificativ mai mica si pe arii mai restranse decat receptorii D1 si D2. De fapt, receptorii D1 sunt de 100 de ori mai numerosi decat receptorii D5, insa afinitatea dopaminei pentru fiecare receptor este diferita, ceea ce duce la o activare mai mult sau mai putin echilibrata a intregului sistem dopaminergic. Drept exemplu, dopamina are o afinitate de 20 de ori mai mare pentru receptorul D3, in comparatie cu receptorul D2 si de 10 ori mai mare pentru receptorul D5, fata de receptorul D1.

Ca distributie, receptorii D1 sunt cei mai abudenti in ariile corticale ce primesc inervatie dopaminergica (corpii striati, sistemul limbic, talamus, hipotalamus), D2 sunt prezenti in2

aceleasi arii precum si in glanda pituitara(hipofiza), receptorii D3 si D4 sunt prezenti in sistemul limbic.

Un lucru foarte important de retinut este faptul ca functiile cunoscute ale dopaminei asupra organismului uman sunt mediate in principal de receptorii D2, cei ce sunt asociati cu inhibitia producerii de cAMP. Asadar, majoritatea medicamentelor ce trateaza disfunctii ale sistemului dopaminergic vizeaza acest tip de receptori. Receptorii dopaminergici, indiferent de clasa, fac parte din familia receptorilor cuplati cu proteina G. Acestia sunt receptori membranari ce traverseaza membrana de 7 ori, portiunea intermembranara fiind de tip -helix. Odata ce dopamina se leaga de portiunea extracelulara a receptorului, aceasta determina activarea proteinei G, care la randul ei are efect stimulatorsau inhibitor asupra sintezei de cAMP.

P. Agonisti si antagonisti pentru receptorii dopaminergici Clasa D1 Receptorii din clasa D1 sunt gasiti peste tot in creier, in vasele de sange si in muschii netezi. Acesti receptori sunt cuplati cu proteine Gs(stimulatorii) si au un efect stimulator asupra neurotransmisiei cand sunt cuplati cu un agonist si un efect inhibitor asupra neurotransmisiei, in momentul cuplarii cu un antagonist.

3

In imagine se poate observa modul de functionare a unui antagonist pentru receptorii clasei D1. Sub actiunea antagonistului, proteina Gs nu mai stimuleaza activitatea adenilat ciclazei (proteina care catalizeaza sinteza de cAMP din ATP), nu se mai produce cAMP, astfel nu mai este activata proteinkinaza C (PKC) care in mod normal ar fi deschis canalele ionice(pompa Na-K), ducand la generarea unui potential de actiune. Clasa D2 Receptorii din clasa D2 se gasesc in tesutul creierului, in muschii netezi si in terminalele nervoase presinaptice. Acesti receptori sunt cuplati cu proteina Gi (inhibitoare) si au un efect inhibitor asupra neurotransmisiei atunci cand sunt cuplati cu un agonist si respectiv unul stimulator, la cuplarea cu un antagonist. Acest efect al antagonistilor este folosit pentru tratarea diferitelor afectiuni psihice, printre cele mai cunoscute fiind schizofrenia.

In imagine se poate observa modul de functionare a unui antagonist pentru receptorii clasei D2. Sub actiunea antagonistului, proteina Gi nu mai inhiba activitatea adenilat ciclazei (proteina care catalizeaza sinteza de cAMP din ATP), se produce cAMP, astfel este activata proteinkinaza C (PKC) care deschide canalele ionice(pompa Na-K), ducand la generarea unui potential de actiune. Functii neuronale ale dopaminei Dopamina are diferite functii in creieri, incluzand roluri importante in comportament, cognitie, control motor, motivatie, productie de prolactica, somn, concentrare, memorie, procesul de invatare etc. Neuronii dopaminergici(neuroni ai caror neurotransmitator principal este dopamina) se afla preponderent prezenti in partea anterioara a mezencefalului, in substanta neagra si in nucleul arcuat al hipotalamusului.4

Neuronii dopaminergici formeaza un vast sistem neurotransmitator, care are originea in ariile enumerate anterior, insa axonii neuronilor prezenti in aceste zone se proiecteaza in afara, creand 4 mari cai: Calea mezocorticala care conecteaza aria ventrala a mezencefalului cu lobul prefrontal Calea mezolimbica care conecteaza aria ventrala a mezencefalului cu nucleul accumbens (parte din sistemul ventral al ganglionilor bazali) Calea nigrostriata care conecteaza substanta neagra cu corpii striati (functia motorie a dopaminei este legata de aceasta cale) Calea tuberoinfundibulara care conecteaza nucleul arcuat al hipotalamusului cu glanda pituitara (hipofiza) In cazul sistemului nigrostiat, exista o situatie mai speciala, si anume, la aces nivel dopamina se afla in echilibru cu acetilcolina, atfel incat blocarea receptorilor dopaminergici din aceasta zona determina cresterea ponderii relative a acetilcolinei, determinand boala Parkinson. Acest efecte pot fi, deci, contracarate prin blocarea receptorilor colinergici. Din acest motiv in tratamentul bolii Parkinson se folo