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Antipankinsonianos
Central Dopamine-Cotaining Neuronal Systems
System Cells of Origin Projections
Mesostriatal Substantia Nigra (A9), Ventral TegmentalArea (A10), Retrotuberal Nucleus (A8)
Nucleus Caudatus-Putamen, GlobusPallidus, Nucleus Accumbens
Mesolimbocortical Ventral Tegmental Area, Substantia Nigra,Retrotuberal Nucleus
Forebrain limbic and cortical areas
Mesodiencephalic Substantia Nigra, Ventral Tegmental Area Subthalamic nucleus, lateralhabenula
Mesopontine Substantia Nigra, Ventral Tegmental Area Locus Coeruleus
Diencephalospinal Dorsal and Posterior Hypothalamus, ZonaIncerta, Caudal Thalamus (A11)
Spinal cord
Periventricular Mesencephalic Periaqueductal Gray,Periventricular Gray of Caudal Thalamus(A11)
Periaqueductal Gray, medialThalamus and Hypothalamus
Incertohypothalamic Zona Incerta, PeriventricularHypothalamus (A11, A13, A14)
Zona Incerta, anterior, medialpreoptic and periventricularhypothalamus
Tuberohypophyseal Arcuate and Periventricular HypothalamicNuclei (A12, A14)
Median eminence, intermediate andposterior lobes of the pituitary
Periglomerular Olfactory Bulb (A15) Dendritic processes into olfactoryglomeruli
Retinal Inner Nuclear Layer of the Retina Local dendritic projections
Dopamine Receptor Subtypes
Receptor Subtype Amino acidsHuman Rat
Signal transductionmechanisms
Regional enrichement
D1-like family
D1 446 446 Gs / cAMP Caudate-Putamen,Nucleus Accubens,olfactory tubercules
D5 477 475 Gs / cAMP Hippocampus,hypothalamus
D2-like family
D2S 414 415
D2L 443 444
Gi / cAMP, AA,
K+, Ca2+
Caudate-Putamen,Nucleus Accubens,olfactory tubercules
D3 400 446 Gi / cAMP Islands of Calleja,olfactory tubercules,nucleus accumbens
D4 387 368 Gi / cAMP Frontal cortex,diencephalon, brain
stem
Dopamine Receptor Subtypes
Receptor Subtype Agonists Antagonists Effect of Dopamine
D1-like family
D1 SKF 38 393
SKF 81297
SKF 82526
Sch 23390
SKF 83566
NNC-112
µM
D5 - - nM
D2-like family
D2 Quinpirole
Quinerolane
Apomorphine
Bromocriptine
Pergolide
YM-09151-2
Domperidone
Haloperidol
Sulpiride
Raclopride
nM
D3 7-OH-DPAT (+)-S 1192 nM
D4 - Clozapine nM
Fármacos antiparkinsonianos
Agente Mecanismo de acção
Regimen Terapêutico
Comentários
Carbidopa / Levodopa
Inibidor da DAAA / percursor dopamina
3 a 6 x dia
Benserazida / Levodopa
Inibidor da DAAA / percursor dopamina
3 a 6 x dia
Bromocriptina Agonista D2 / Antagonista D1
2 x dia Titulação lenta
Pergolide Agonista D2 1 x dia Titulação lenta
Ropirinole Agonista D2 e D3 3 x dia
Pramipexole Agonista D2 e D3 3 x dia
Entacapone Inibidor COMT 3 a 6 x dia
Tolcapone Inibidor COMT 2 a 3 x dia Hepatotóxico
Selegilina Inibidor MAO-B 2 x dia
Amantadina Dopaminomimético indirecto
2 x dia
Trihexifenidilo Anticolinérgico 2 x dia
Circulation
3OMD
L-DOPA
COMT
L-DOPA
Intestine
3OMD
L-DOPA
AADC
COMT
BBB
Entacapone
Tolcapone
L-DOPA
AADC
Dopamine
COMT
3MT
3OMD
COMT
Antidemenciais
Acetilcolina
Mecanismos colinérgicos cerebrais
Effector Mechanisms Associated with
Specific Muscarinic Receptor Subtypes
Subtype Mechanism
m1, m3, m5 Stimulate PI hydrolysis
Increase intracellular Ca++
Increase cAMP levels
Release arachidonic acid
Inhibit M-current (K+)
Activate Ca++-dependent K+ and Cl- currents
m2, m4 Inhibit adenylyl cyclase
Stimulate inward –rectified K+ currents
Inhibit Ca++ currents
Distribution of Muscarinic Receptor Subtypes in Rat Brain
Receptor protein Receptor mRNA levels Receptor binding
Brain region m1 m2 m3 m4 m1 m2 m3 m4 M1 M2
Neocortex +++ ++ + ++ +++ ++ ++ + +++ ++
Hippocampus +++ ++ + ++ +++ + ++ ++ +++ ++
Striatum +++ ++ + +++ +++ ++ - +++ +++ +
Basal forebrain - +++ ND - - +++ + + - +++
Thalamus + +++ + + + +++ ++ + + ++
Motor neurons - +++ ND - - +++ - - - +++
- , extremely low or undetectable; + , low; ++ , moderate; +++ , high; ND , not determined
Inibidores Acetilconilesterases
Donepezil Rivastigmina Galantamina
Semivida > 50 h 2 h 6 h
Eliminação Fígado Rim / Fígado Fígado / Rim
Administração OD BID BID
Titulação Não Sim Sim
Glutamic acid
Brain glutamatergic mechanisms
Glutamate Receptor Subtypes
Receptor Subtype Agonists Antagonists Effector pathways
AMPA / Kainate AMPA, kainic acid,
Quisqualic acid,
domoic acid
CNQX,
NBQX
Ligand gatedchannel
NMDA NMDA CPP, D-AP5,
CGS 19755
Ligand gatedchannel
Metabotropic Quisqualic acid,
trans-ACPD, L-AP4
-Methyl-4-carboxyphenyl
glycine
IP3 / DAG / cAMP
Antidepressores
Antidepressores
• Inibidores da monoamino oxidase • Inibidores da captação neuronial de NA e 5-HT• Inibidores da captação neuronial de NA
• Antagonistas adrenérgicos alfa2
• Inibidores da captação neuronial de 5-HT
• Agonistas parciais 5-HT1A
• Antagonistas 5-HT2
• Agonistas adrenérgicos beta
Noradrenalina
Mecanismos noradrenérgicos cerebrais
Origin of Projections from Noradrenergic Neurons in the
Principal Locus Coeruleus
Terminal Area Origin within the nucelus
Hippocampus Intermediate-dorsal
Septum Dorsal
Cerebellum All regions
Hypothalamus Anterior-intermediate-dorsal
Thalamus Anterior-intermediate-dorsal
Neocortex Intermediate-dorsal
Amygdala/Pyriform Cortex Intermediate-dorsal
Spinal Cord Ventral
Origin of Projections from Noradrenergic Lateral Tegmental
and Dorsal Medullary Neurons
Terminal Area Origin
Spinal Cord A5, A7
Nucleus Tractus Solitarius A1, A2
Dorsal Vagal Complex A1, A2
Spinal sensory trigeminal nucleus A1, A5
Locus Coeruleus A1, A2, A7
Parabrachial Nucelus A1
Dorsal Raphe Nucleus A1
Medial Preoptic Area A1, A2
ParaventricularHypothalamic Nucleus A1, A2
Supraoptic Nucleus A1, A2
Dorsomedial Hypothalamic Nucleus A1, A2
Ventromedial Hypothalamic Nucleus A1, A2
Anterior, lateral, and posterior hypothalamus A1, A2
Median Eminence A1, A2
Arcuate Nucleus A1, A2
Septum A1, A2
Amygdala A1, A2
Metabolism of Noradrenaline
Noradrenaline
MAOCOMT
HO
C CH2 NH2HO
OH
HO
CHO CHO
OH
O
CH2HO
H3C
CHO
MHPGA
O
C CH2 NH2HO
H3C
OH
NMN
SAMMg++ FAD
O
CH CH2OHHO
H3C
OH
COMT
DHPGA
MHPG
DHMAHO
CHHO CH2OH
OH
Aldehyde dehydrogenase
MAO
SAMMg++
Aldehyde dehydrogenase
FAD
O
CH COOHHO
H3C
OH
VMA MHPGO
CH COOHHO
H3C
OH
SAMMg++
HO
CHHO CH2OH
OH
DHPG
COMT
Aldehyde reductase
DHPGA, 3,4-dihydrophenyglycolaldehyde; DHPG, 3,4-dihydrophenylglycol;DHMA, 3,4-dihydroxymandelic acid; MHPGA, 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycolaldehyde;MHPG, 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol; NMN, normetanephrine; VMA, Vanillylmandelic acid
Mechanisms Associated with Adrenoceptor Subtypes
Receptor Subtype Mechanisms
Second messenger Ionic response Major neuronal effects
1 PI system, Ca2+ IKL, IA Slow depolarization
2 cAMP IKG, Ca2+ Slow hyperpolarization
(1 and 2) cAMP IAHP, Ih, Ca2+ Spike frequency
Adrenoceptors
Receptor Subtype Structure Agonists Antagonists
1A 466aa; 7TM Phenylephrine WB-4101
1B 515aa; 7TM - Spiperone
1D 560aa; 7TM - BMY-7378
2A 450aa; 7TM Oxtmetazoline -
2B 450aa; 7TM - Prazosin
2C 461aa; 7TM - Prazosin
1 477aa; 7TM Xamoterol CGP 20712A
2 413aa; 7TM Procaterol ICI-118551
3 402aa; 7TM BRL 37344 -
5-Hidroxitriptamina
Mecanismos 5-HTérgicos cerebrais
Relationship between Anatomical Structures and Dahlström
and Fuxe’s System for Designating 5-Hydroxytryptaminergic
Cell Groups
5-HT Cell Group Anatomical Structures
B1 Raphe Pallidus Nucleus
CaudalVentrolateral Medulla
B2 Raphe Obscurus Nucleus
B3 Raphe Magnus Nucleus
Rostral Ventrolateral Medulla
Lateral Paragigantocellular Reticular Nucelus
B4 Raphe Obscurus Nucleus (dorsolateral part)
B5 Median Raphe Nucelus (caudal part)
B6 Dorsal Raphe Nucleus (caudal part)
B7 Dorsal Raphe Nucleus Principal (rostral part)
B8 Median Raphe Nucelus (rostral main part)
Caudal Linear Nucelus
Nucelus Pontis Oralis
B9 Nucelus Pontis Oralis
Supralemniscal Region
Synthesis of 5-hydroxytryptam ine
L-5-Hydroxytryptophan
Tryptophanhydroxylase
Aromatic L-amino acid decarboxylase
L-Tryptophan
5-Hydroxytryptamine
Tetrahydrobiopterin
Pyridoxal phosphate
NH
C H2 C H
C OOH
NH2HO
NH
C H2 C H
C OOH
NH2
HO
NH
C H2 C H2 NH2
M etabolism of 5-hydroxytryptam ine
5-Hydroxyindoleacetaldehyde
MAO
Aldehydedehydrogenase
5-Hydroxytryptamine
5-Hydroxyindoleacetic acid
FAD
H 2O,NAD +
+ NH 3 + H 2O 2HO
NH
C H2 C H2 NH2HO
NH
C H2 C
O
H
HO
NH
C H2 C
O
OH
I n h i b i t o r s o f 5 - H y d r o x y t r y p t a m i n e S y n t h e s i s
E n z y m e I n h i b i t o r
T H
C l
C H 2 C H
C O O H
N H 2 p - C h l o r o p h e n y l a l a n i n e
T H
F NH
C H 2 C H N H 2
C O O H
6 - F l u o r t r y p t o p h a n
A A D C
H O
C H 2 N H N H C
O
C H
N H 2
C H 2 O HH O
O H B e n s e r a z i d e
A A D C
H O
C H 2H O C
C H 3
C O O H
N H N H 2
C a r b i d o p a
A A D C C H 2 N HH O N H 2 N S D 1 0 1 5
I n h i b i t o r s o f 5 - H y d r o x y t r y p t a m i n e U p t a k e
A m i n e I n h i b i t o r
5 - H TF 3 C O C H C H 2 C H 2 N H
F l u o x e t i n e
5 - H T
O
OOC H 2
HN
F
P a r o x e t i n e
5 - H T
O
CN
( C H 2 ) 3 NC H 3
C H 3
F
C i t a l o p r a m
N A & 5 - H T N
C H 2 C H 2 C H 2 NC H 3
C H 3
I m i p r a m i n e
N A & 5 - H TC H 2 C H 2 C H 2 N
C H 3
C H 3
A m i t r i p t i l i n e
5-Hydroxytryptamine Receptor Subtypes
Receptor Subtype Agonists Antagonists Effector pathways
5-HT1A 8-OH-DPAT,
Buspirone,
Ipsapirone
SDZ 216-525
WAY 100135
WAY 100635
cAMP,
K+ channel
5-HT1B CP-93,129
Ru 24969
m-CPP
cAMP
5-HT1D Sumatriptan cAMP
5-HT1E cAMP
5-HT1F cAMP
5-Hydroxytryptamine Receptor Subtypes
Receptor Subtype Agonists Antagonists Effector pathways
5-HT2A -Methyl-5-HT Ketanserin,
Ritanserin,
LY 53857
IP3 / DAG
5-HT2B -Methyl-5-HT
MK 212
m-CPP
SB 200646A,
LY 53857
IP3 / DAG
5-HT2C m-CPP SB 200646A,
Mesulergine
LY 53857
IP3 / DAG
5-Hydroxytryptamine Receptor Subtypes
Receptor Subtype Agonists Antagonists Effector pathways
5-HT3 2-Methyl-5-HT,
m-Chlorophenylbiguanide
Ondansetron,
Granisetron,
Tropisetron
Cation channel
5-HT 4 5-Mehtpxytryptamine,
n-Butyl renzapride,
BIMU8
GR 113808,
RS 23597-10
cAMP
Antidepressores tricíclicos
Fármaco Efeito
amina
Sedação Efeitos
Anti-Ach
Hipotensão Efeitos
cardíacos
Convulsões Ganhoponderal
Aminas Terceárias
NA, 5-HT +++ +++ +++ +++ ++ ++
NA, 5-HT ++ +++ ++ +++ +++ +
NA, 5-HT +++ ++ +++ ++ ++ ++
NA, 5-HT ++ ++ ++ +++ ++ ++
Amitriptilina
Clomipramina
Doxepina
Imipramina
Trimipramina NA, 5-HT +++ +++ ++ +++ ++ ++
Aminas Secundárias
NA 0/+ + + ++ + +
NA, DA + + ++ ++ ++ +
NA ++ ++ ++ ++ +++ +
NA + + + ++ + +
Desipramina
Amoxapina
Maprotilina
Nortriptilina
Protriptilina NA 0/+ ++ + +++ ++ +
Antidepressores SSRIs
Fármaco Efeito
amina
Sedação Efeitos
Anti-Ach
Hipotensão Efeitos
cardíacos
Convulsões Ganhoponderal
5-HT 0/+ 0 0 0 0/+ 0
5-HT 0/+ 0 0 0 0 0
5-HT 0/+ 0/+ 0 0 0 0
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina 5-HT 0/+ 0 0 0 0 0
Antidepressores Atípicos
Fármaco Efeito
amina
Sedação Efeitos
Anti-Ach
Hipotensão Efeitos
cardíacos
Convulsões Ganhoponderal
DA, NA 0 0 0 0 ++++ 0
5-HT +++ 0 ++ 0/+ 0 +
5-HT +++ 0 + 0/+ 0 0/+
Bupropion
Trazodona
Nefazodona
Venlafaxina NA, 5-HT 0 0 0 0/+ ? 0
Antidepressores Atípicos
Fármaco Efeito
amina
Sedação Efeitos
Anti-Ach
Hipotensão Efeitos
cardíacos
Convulsões Ganhoponderal
Fenelzina DA, NA,5-HT
+ 0 +++ 0 0 +
Tranilcipromina DA, NA,5-HT
+ 0 ++ 0 0 +
Selegilina DA 0 0 + 0 0 0
Moclobemide NA, 5-HT 0 0 + 0 0 0
Antidepressores tricíclicos
N
N
CH3
H3C
Dibenzazepínicos
Imipramina
H3C
CH3
N
Dibenzocicloheptánicos
Amitriptilina
Dibenzoxepínicos
Doxepina
N CH3
CH3
O
Antidepressores tricíclicos
Dibenzazepínicos
• Imipramina
• Desipramina
• Trimipramina
• Clomipramina
Dibenzoxepínicos
• Doxepina
• Amoxepina
Dibenzocicloheptanícos
• Amitriptilina
• Nortriptilina
• Protriptilina
Antidepressores tricíclicos
Indicações Terapêuticas• Depressão endógena e fase depressiva da PMD• Episódios depressivos na esquizofrenia (+ antipsicótico)• Ansiedade psiconeurótica, ansiedade associada a doença orgânica e
alcoolismo• Perturbações fóbicas, agarofobias e ataques de pânico• Perturbações urinárias• “Attention deficit disorder with hyperactivity”• Anorrexia nervosa e bulimia nervosa• Abstinência à cocaína
Antidepressores tricíclicos
Outras indicações • úlcera duodenal e gástrica• doenças alérgicas• parkinsonismo• profilaxia da enxaqueca
Antidepressores tricíclicos
Efeitos adversos e toxicidade • efeitos anticolinérgicas• efeitos sobre o SNC (tonturas, fadia, agitação nervosismo, insónia, agitação, excitação,
pesadelos, confusão, desorientação, desconcentração, ansiedade, instabilidade emocional, delírios, alucinações, mania, hipomania, exacerbação da depressão, convulsões, efeitos
extrapiramidais, etc…)• efeitos cardiovasculares• efeitos hematológicos (agranulocitose, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia e
púrpura)• efeitos hepáticos ( transaminases e fosfatase alcalina, hepatite, etc...)• reacções de sensibilização• efeitos sobre tracto digestivo (anorrexia, náuseas e vómitos, dores abdominais,
epigastralgias, língua negra, alterações do paladar, etc…)
Antidepressores tricíclicos
Precauções e contra-indicações • sensibilidade excessiva aos efeitos anticolinérgicos
– hipertrofia prostática
– hipertensão intraocular
– glaucoma de ângulo fechado
– risco de reacções hipertérmicas (uso concomitante de outros anticolinérgicos)
• doentes em terapêutica com hormonas tiroideias• doentes asmáticos e bronquíticos• patologia orgânica cerebral (risco de convulsão)• doentes com enfarte do miocárdio
Antidepressores tricíclicos
Toxicidade crónica • Suspensão súbita da terapêutica
– acatísia, ansiedade, arrepios, coriza, mal estar geral, mialgias, cefaleias, tonturas, nauseas e vómitos
• Suspensão gradual da terapêutica – irritabilidade, inquetação, pesadelos e perturbações do sono
• Mania e hipomania (primeiros 2 a 7 dias)
Antidepressores tricíclicos
Toxicidade aguda • Patogenia• Manifestações • Tratamento
Interacções • Inibidores da MAO• Hipotensores• Depressores do SNC• Antipsicóticos• Anticolinérgicos• Simpaticomiméticos• Cimetidina
Antidepressores tricíclicos
Administração • Oral• Intra-muscular
– Amitriptilina
– Imipramina
• Uma ou várias (4) tomas
Dosagem • Individualização• Monitorização• Aumento gradual• Doentes geriátricos e
adolescentes
Antidepressores SSRIs
Fenilpiperidina
• Paroxetina
Naftalenamina
• Sertralina
Aralquilcetona
• Fluvoxamina
Fenilpropilamino
• Fluoxetina
Antidepressores SSRIs
Fluoxetina Fluvoxamina
Paroxetina
O
OOCH2
HN
F
F3C O CH CH2 CH2 NH C
N
F3C CH2
O
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
NH2
O CH3
NH CH3
Cl
Cl
Sertralina
Antidepressores SSRIs
Indicações Terapêuticas• Depressão endógena e fase depressiva da PMD• Perturbações Obsessivo-compulsivas• Obsedidade exógena• Anorrexia nervosa e bulimia nervosa • Ataques de pânico• “Attention deficit disorder with hyperactivity”
Antidepressores SSRIs
Efeitos adversos e toxicidade • efeitos sobre o SNC (cefaleias, nervosismo, ansiedade, insónia, fadiga, astenia,
confusão, agitação,amnésia,etc…)• efeitos gastrointestinais (náuseas, diarreia, anorrexia, vómitos, melenas,
disfagia, esofagite, gastrite, glossite, gengivite, etc…)• efeitos metabólicos (perda de peso, hipoglicemia, hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, hipopcalémia)• efeitos cardiovasculares (palpitações e flushing)• efeitos renais (hiponatremia)
Antidepressores SSRIs
Precauções e contra-indicações • perturbações cardíacas• perturbações renais
• perturbações hepáticas
• geriatria• pediatria
Antidepressores SSRIs
Toxicidade aguda • Patogenia• Manifestações • Tratamento
Interacções • Inibidores da MAO• ADE tricíclicos• Triptofano• Alcóol• Benzodiazepinas• Buspirona• Lítio• Antipsicóticos• Carbamazepina
Antidepressores SSRIs
Administração • Oral• Uma ou várias (2) tomas
Dosagem • Individualização• Monitorização• Aumento gradual• Doentes geriátricos e
adolescentes