KROMOSOMSKE ANOMALIJE

PROMJENE BROJA KROMOSOMAKROMOSOMSKE ABERACIJE

PROMJENE STRUKTURE KROMOSOMA

CITOGENETIKA

Grana genetike koja povezuje kromosomske promjene sa odreenim osobinama organizma ukljuujui i razliite bolesti ovjeka

Analiziranje broja i strukture kromosoma Morfologija kromosoma: metacentrian; submetacentrian,

akrocentrian (13,14,15,21,22 u ovjeka) i telocentrian(nema u kromosomskom komplementu ovjeka)

MetacentrianTelocentrian TelocentrianAkrocentrian

Krai krak kromosoma, p

Dui krak kromosoma, q

Kromosomske anomalije predstavljaju veliku promjenu u genomu: promjena broja kromosoma i promjena strukture kromosoma

Pojam mutacija najee se odnosi na genske ili tokaste mutacije

1/400 novoroenadi nosi neku kromosomsku anomaliju

U zdravih plodnih mukaraca je 10% spermija abnormalno zbog neke kromosomske anomalije

Od 20% spontano pobaenih plodova, nosi neku kromosomsku anomaliju

PROMJENA BROJA KROMOSOMA

1. EUPLOIDIJA promjena broja kromosoma koja zahvaa sve kromosome u setu

2. ANEUPLOIDIJA promjena broja kromosoma koja zahvaa pojedine kromosome u setu

EUPLOIDIJA

MONOPLOIDI (HAPLOIDI) organizmi koji imaju jedan set kromosoma

Nastaju iz neoploene jajne stanice (trutovi) ili iz peluda (kultura antera, kultura peluda razvijaju se haploidne biljke)

Trut

POLIPLOIDIJA

Poliploidi imaju tri ili vie setova kromosomaKod takvih organizama javlja se nekoliko problema:

1. Genska neravnotea (primjerice humani triploidnifetus ima ansu 1/106 da preivi do roenja kada obino nastupa smrt zbog mnogobrojnih fiziolokih i anatomskih defekata)

2. Ako postoji spolno-determinirajui kromosomski mehanizam bit e naruen poliploidijom

3. Mejozom poliploida nastaju nebalansirane gamete(u neparnim poliploidima npr. 3n, dva od tri kromosoma se pare i nastaju bivalent i univalent; ponekad nastaju trivalenti; neparni poliploidi su sterilni, a parni su fertilni najee!)

OBILJEAVANJE:

x = osnovni broj razliitih kromosoma u setu n = broj kromosoma u gameti 2n = broj kromosoma u zigoti U diploida vrijedi n = x, pa stoga broj kromosoma

neke vrste piemo npr. 2n = 2x = 14

Poliploidni niz ako je x = 7 2n = 3x = 21 TRIPLOID 2n = 4x = 28 TETRAPLOID 2n = 5x = 35 PENTAPLOID 2n = 6x = 42 HEKSAPLOID ......

Poliploidija je ograniena na biljno carstvo 30-80% svih cvjetnica su poliploidne: kultivirani

krumpir, Solanum tuberosum 2n = 4x = 48; u roda Triticum osnovni broj kromosoma x = 7, a javljaju se vrste koje su 2n, 4n i 6n; u krizantema s osnovnim brojem x = 9 javljaju se vrste koje su 2n, 4n, 6n, 8n i 10n

95% mahovina je poliploidno U gljiva i golosjemenjaa poliploidija je rijetka

pojava

Poliplodija je vrlo rijetka u ivotinja, stoga se broj kromosoma vrste oznaava 2n = ..

S obzirom na porijeklo poliploide dijelimo na autopoliploide i alopoliploide

AUTOPOLIPLOIDI poliploidi sa vie od dva seta kromosoma koji se javljaju unutar iste vrste

Nastaju spontanim udvostruavanjem kromosoma, najee zbog nefunkcije diobenog vretena u mejozi zbog ega nastaju nereducirane gamete

Mogu nastati i somatskim udvostruavanjem kromosoma nakon oplodnje; to se dogaa spontano ili moe biti inducirano temperaturnim ili fizikim okom, raznim kemikalijama (kolhicin!)

Somatsko udvostruavanje kromosoma

Parenje kromosoma u mejozi autopoliploida

Bivalenti

Trivalenti

Kvadrivalenti

Kvadrivalent

TrivalentiBivalenti

Vijabilnegamete

Primjeri za autopoliploide:

abnjak, Ranunculus ficaria, 2n = 4x = 322n = 5x = 402n = 6x = 48

Zumbul, Hyacinthus orientalis, 2n = 3x = 242n = 4x = 32

Jabuka, Malus pumila, 2n = 3x =51

Ako je primjerice grana neke diploidne biljne vrste tetraploidna, u njenim e cvjetovima nastati nereducirane (2n) gamete; tetraploidno tkivo u ovom je sluaju nastalo somatskim udvostruavanjem kromosoma diploidnog tkiva

ALOPOLIPLOIDI poliploidi porijeklom iz vie vrsta

Najee nastaju hibridizacijom, krianjem srodnih diploidnih ili poliploidnih vrsta

duhan, Nicotiana tabacum, 2n = 4x = 48 nastao je krianjem dviju vrsta: N. sylvestris i N.tomentosiformis

Vrsta Primula kewensis, 2n = 4x = 36 nastala je krianjem dviju vrsta: P. floribunda i P. verticillata

Penica, Triticum aestivum, 2n = 6x = 42 nastala je krianjem triju vrsta

N. tabacum P. kewensis

T. aestivum

Porijeklo kultivirane aloheksaploidne penice

SOMATSKA HIBRIDIZACIJA U BILJAKA

Fertilni hibridi izmeu razliitih biljnih vrsta mogu nastati fuzijom somatskih stanica u uvjetima in vitro i na taj se nain moe preskoiti normalni spolni ciklus

Npr. fuzija protoplasta dviju divljih vrsta duhana u kulturi Nakon izolacije hibridnih stanica, iz njih se mogu razviti

hibridne biljice s izdankom i listovima, ali bez korijena Korijen se moe nacijepiti, pa se razvijaju kompletne

hibridne biljke koje su fertilne (razvijaju sjemenke) Paraseksualna hibridizacija Ovakva hibridizacija omoguava kombiniranje genetikog

materijala razliitih vrsta koje se prirodno ne kriaju zbog reproduktivnih barijera

Na taj nain nastaju nove vrste s najpovoljnijim karakteristikama oba roditelja: otpornost na bolesti, poveani prinos itd.

Stanice lista

Selekcija hibridnih stanica pomou specijalne podloge

Kultura stanicaRegenerirani izdanak biljice

Nacjepljivanje korijena na izdanak

Odrasle biljke

POSLJEDICE I ZNAENJE POLIPLOIDIJE

Poliploidni organizmi vrlo su vani u prirodi jer utjeu na fiziologiju i razvoj, genetiku varijabilnost, mejozu i razmnoavanje

Zbog svojih su svojstava u mogunosti naseljavati nova i razliita stanita

Poliploidi imaju vei habitus: vee jezgre, stanice; sporije rastu (dulje generacijsko vrijeme), drukije reagiraju na faktore okolia (bolja i bra prilagodba na noveuvjete okolia)

1. Kod autoploiploida je vea uestalost heterozigotnostiProblemi u parenju i segregaciji kromosoma tijekom mejozeGamete su esto nebalansirane (nevijabilne) pa se te vrste razmnoavaju nespolno

2. Kod alopoliploida koji nastaju krianjem razliitih vrsta genomi nisu homologni pa je F1 generacija uvijek sterilna; tek nakon udvostruavanja kromosoma mogue je normalno parenje i segregacija kromosoma1928. Ruski genetiar Karpechenko je prvi pokazao na koji se nain iz sterilnog hibrida moe dobiti fertilni alopoliploid

Poliploidija se koristi u poljoprivredi za proizvodnju varijeteta bez sjemenki (npr. triploidne lubenice nemaju sjemenke) i varijeteta s jumbo plodovima (npr. jumbo Mcintosh jabuke su tetraploidne)

Sterilni F1 hibrid

Udvostruavanje kromosoma

Fertilni alotetraploid

POLIPLOIDIJA U IVOTINJA

Iako se javlja u nekih vrsta gutera, riba pa i nekih beskraljenjaka, ipak je poliploidija uspjena evolucijska strategija samo u biljnom carstvu

Zato? Veina ivotinja ima spolno determinirajue

kromosomske mehanizme koje poliploidija jako remeti Biljke se mogu razmnoavati i vegetativno to im ostavlja

dovoljno vremena za spontano udvostruavanje kromosoma u tjelesnim stanicama, te tako nastaju fertilni amfidiploidi

Mnoge biljke oprauju kukci ili vjetar, pa stoga imaju veu ansu za hibridizaciju to je kod ivotinja ogranieno zbog razliitih mehanizama

U ljudi je poliploidija letalna Oko 4% spontano pobaenih plodova su triploidni

to kazuje da je triploidija najea kromosomska anomalija (uz trisomiju) koja uzrokuje pobaaj

Tetraploidni embriji se najee ne mogu razviti do fetusa

Nekoliko triploidnih fetusa ivjelo je nakon roenja nekoliko sati, a poznato je i par sluajeva koji su preivjeli nekoliko godina, no kasnije je otkriveno da se radilo o mozaicizmu

Poliploidne ivotinjske vrste mogu se dobiti eksperimentalno, npr. vinska muica, dudov svilac

Triploidni kariotip

ANEUPLOIDIJA

Promjena koja zahvaa pojedine kromosome u setu: stanica moe imati viak ili manjak jednog i vie kromosoma

2n = 2x + 1 TRISOMIK2n = 2x + 2 TETRASOMIK2n = 2x 1 MONOSOMIK2n = 2x 2 NULISOMIK

PORIJEKLO ANEUPLOIDIJE

Aneuploidija moe nastati nepravilnom segregacijom kromosoma u mejozi poliploida, posebno u vrsta s neparnim brojem kromosoma

Aneuploidija nastaje NERAZDVAJANJEM (nondisjunction) kromosoma (AI) ili kromatida(AII ili anafaza mitoze) zbog greke u funkciji diobenog vretena

Nerazdvajanje je najei nain nastanka aneuploidije u ljudi

POSLJEDICE ANEUPLOIDIJE

Aneuploidija uzrokuje neravnoteu u kromosomskom komplementu to najee rezultira abnormalnim fenotipom

Stupanj abnormalnosti ovisi o tome koji je kromosom u viku ili u manjku

Openito govorei manjak kromosoma je tetniji od vika

ANEUPLOIDIJA U OVJEKA

Najee zahvaa spolne kromosome; takva neravnotea rezultira razliitim abnormalnostima u razvoju koje u principu nisu letalne

1. TURNEROV SINDROM, 45, XO jedina monosomija koja u ovjeka preivljava; spolno nezrele i sterilne enske osobe, normalne inteligencije, nerazvijenih jajnika, niskog rasta.Simptomi su pripisani jednostrukoj dozi gena koji su u zdravih ena zastupljeni dvostruko (geni na oba kromosoma X u pseudoautosomalnoj regiji koji se ne inaktiviraju: ZFX i RPS4Y gen za jedan od ribosomskih proteina)

1938. Endokrinolog Henry Turner

- jedini aneuploidni sindrom koji nije povezan sa starou majke

Niski rast Karakteristine crte lica

Nabor vrata

Bez menstruacije

Slabi razvoj grudiju

Zanimljivo je pogledati razliku u kompenzaciji doze u ljudi i mieva koji imaju iste gene

U mieva su geni ZFX i RPS4Y inaktivirani u enke, te imaju ogranienu aktivnost na Y kromosomu

Stoga je pretpostavka da e kariotip X0 u mia biti bez negativnog uinka

U ljudi je prenatalni mortalitet Turnerovogsindroma 99%, dok kod mieva to nije sluaj to govori o razliitim mehanizmima kompenzacije doze specifinih gena

Klinefelterov sindrom, 47, XXY Sindrom 47, XYY (1965. Jacobsov sindrom

otkrila Patricia Jacobs) fertilni mukarci normalnog fenotipa koji pokazuju devijantnost u ponaanju i asocijalni su

48, XXXY trisomija X kromosoma 49, XXXXY tetrasomija X kromosoma oba

kariotipa imaju iste abnormalnosti kao i Klinefelterov sindrom; mogunost toleriranja vika X kromosoma vjerojatno je posljedica inaktivacije X kromosoma

Klinefelterov sindrom

ANEUPLOIDIJA AUTOSOMA

Najea je trisomija 21. kromosoma ili Down-ovsindrom (mongoloidi; 1/700 ivih poroda)

To su mentalno retardirane osobe s odreenim fizikim osobinama (niski rast, iroka i kratka lubanja, mongoloidno postavljene oi, nabor koe u stranjem dijelu vrata); imaju kongenitalnu bolest srca i visoki rizik od akutne leukemije

1866. Dr. John Langdon Down prvi opisao taj sindrom

To je prvi humani sindrom povezan s kromosomskim poremeajem (dr. Jerome Lejeunne, 1959., Pariz)

93% Downovog sindroma nastaje zbog nerazdvajanja u mejozi

Kromosom 21 zapravo je najmanji kromosom ovjeka (1,5% ukupnog genetikog materijala humanog kromosomskog komplementa) to objanjava zato je upravo trisomija tog kromosoma najea u novoroenadi

Novija molekularna istraivanja dovela su do otkria regije na kromosomu 21 koja je odgovorna za D.s. to daje nadu da bi se u budunosi ovaj sindrom mogao lijeiti ili izbjei

Sindrom najee nastaje zbog nerazdvajanja u oogenezi na to utjee starost majke

Oocite enkog novoroeneta su po porodu u profazi I; to su oocite due u profazi I podlonije su nerazdvajanju

Budui da prva mejotska dioba ne zavrava dok folikul ne sazrije, to znai da neka oocita moe ekati godinama prije nego to krene u mejozu

S druge strane, spermatogonije su stalni izvor spermatocitakoje ulaze u mejozu

Novija istraivanja pokazuju da do nerazdvajanja moe doi i tijekom spermatogeneze

Nerazdvajanje 21. kromosoma moe se dogoditi i u mitozi; ako se dogodi tijekom prve mitotske diobe zigote nastat e dvije aneuploidne stanice: jedna e biti trisomik, a druga monosomik za 21. kromosom; budui da stanica bez jednog kromosoma ne moe preivjeti, sve se stanice i organizam razvijaju iz stanice koja je trisomik pa nastaje Downov sindrom

Ako do nerazdvajanja doe kasnije, u organizmu e biti i diploidnih stanica i trisominih stanica to daje mozaik

Oko 1-2% D.s. su mozaici kod kojih jaina simptoma ovisi o tome kada je tijekom razvoja dolo do nerazdvajanja, te koje je tkivo zahvaeno

Trisomija 21. se javlja i u impanzi, a simptomi su isti kao u ljudi

Starost majke i uestalost poroda s D.s.

Trisomija 22. - uzrokuje mentalnu retardaciju, zastoj u rastu, rascijepljeno nepce; stupanj preivljavanja je relativno visok

Trisomije 8., 9., 13. i 18. kromosoma prate razliite abnormalnosti kostura i mozga te drugi poremeaji; mortalitet je visok u ranom djetinjstvu; veina trisomija je letalna za embrij ili fetus

Trisomija 18. ili Edward-ov sindrom (1/1000) veinom zahvaa enski spol, mortalitet 80-90% do druge godine ivota, izgledaju poput patuljaka s malim nosom i ustima te abnormalnim ukama, mentalno su retardirani

Trisomija 13. ili Patau-ov sindrom (1/20000) visoki mortalitet u prvoj godini ivota, rascjep usne i nepca, kongenitalna bolest srca, polidaktilijai jaka mentalna retardacija

Parcijalna trisomija 22. cat eye syndrome

Edwardov sindrom trisomija 18.

Patau-ov sindrom trisomija 13.

PRENATALNA DIJAGNOSTIKA

1. AMNIOCENTEZA - citogenetika analiza stanica fetusa iz plodove vode oko 15-16. tjedna gestacije (1966. prvi puta uspjeno napravljena); kultura stanica fetusa; kariotipizacija 20 stanica; biokemijska analiza amnionsketekuine (proteini, enzimi); otkrije se oko 400 od vie od 5000 poznatih kromosomskih i biokemijskih defekata

2. TEST KORIONSKIH RESICA (cvs) stanice korionskihresica uzimaju se oko 10. tjedna gestacije i odmah analiziraju; nije tako precizna metoda

3. SORTIRANJE FETALNIH STANICA IZ MAJINE CIRKULACIJE od 1957. se zna da fetalne stanice ulaze u majinu cirkulaciju; te se stanice mogu sortirati specijalnom metodom

Amniocenteza Sakupljanje fetalnih stanica

iz majine krvi

Test korionskih resica

Normalni kariotipfetusa

SAETAK

Kromosomske anomalije obuhvaaju promjene broja i strukture kromosoma

Promjene broja kromosoma zahvaaju sve kromosome u setu (POLIPLOIDIJA) ili pojedine kromosome u setu (ANEUPLOIDIJA)

Poliploidija je vrlo esta u biljnom carstvu, a letalna je za ivotinje

Poliploidi su ovisno o porijeklu auto- ili alopoliploidi Aneuploidija je esta u ljudi, naroito trisomija

KROMOSOMSKE ANOMALIJEPROMJENA BROJA KROMOSOMAEUPLOIDIJAPOLIPLOIDIJAS obzirom na porijeklo poliploide dijelimo na autopoliploide i alopoliploideSOMATSKA HIBRIDIZACIJA U BILJAKAPOSLJEDICE I ZNAENJE POLIPLOIDIJEPOLIPLOIDIJA U IVOTINJAANEUPLOIDIJAPORIJEKLO ANEUPLOIDIJEPOSLJEDICE ANEUPLOIDIJEANEUPLOIDIJA U OVJEKAANEUPLOIDIJA AUTOSOMAPRENATALNA DIJAGNOSTIKASAETAK