KROMOSOMSKE ABERACIJE

PROMJENA STRUKTURE KROMOSOMA

NORMALNI KARIOTIP

MORFOLOGIJA KROMOSOMAVELIČINA KROMOSOMA

• Strukturne promjene kromosoma posljedica su loma kromosoma iligrešaka prilikom krosingovera

• Nakon loma - ponovno spajanje je moguće, no budući da su toslučajne promjene, malo je vjerojatno da će oba člana homolognogpara kromosoma biti zahvaćena lomom na isti način i u isto vrijeme

• Posljedica: strukturne promjene javljaju se u heterozigotnomobliku

• moguće sudbine kromosomakoji je pretrpio dva loma

• Lom može biti kromosomskog ili kromatidnog tipa što ovisi o tome kada se tijekom staničnog ciklusa dogodio • Ako se lom dogodi prije S faze (u G1 fazi staničnog ciklusa), onda se prilikom replikacije replicira i lom, pa će obje sestrinske kromatide bitizahvaćene lomom na istom mjestu (KROMOSOMSKI LOM)• Ako se lom dogodi nakon replikacije (u G2 fazi), onda će samo jednakromatida biti zahvaćena lomom (KROMATIDNI LOM)

Kromosomski lom

Kromatidni lom

KROMOSOMSKI JEDNOSTRUKI LOMOVI

• Dicentrični kromosom (dicentrik) stvara u anafazi mitoze ili AImejoze ANAFAZNI MOST

• Anafazni most uvijek puca na nekom mjestu zbog sile koja razdvajapolove; most najčešće pukne tako da jedna stanica ima višak gena(duplikacija), a druga manjak (delecija) što uzrokuje GENSKUNERAVNOTEŽU

• Dva centrična fragmenta mogu se povezati u dicentrični kromosom, a dva acentrična fragmenta mogu se i ne moraju povezati

Acentrični fragmenti

Anafazni most

Kromosomski lom i povezivanjecentričnih i acentričnih fragmenata

• Pucanje kromosomskog mosta u anafazi uzrokuje duplikaciju i deleciju (genska neravnoteža u novonastalim stanicama)

• genska neravnoteža najčešće uzrokuje smrt stanične linije unutar nekoliko generacijanekoliko generacija

lom

duplikacija delecija

KROMATIDNI JEDNOSTRUKI LOMOVI

• Ako je lom kromatidnog tipa, prelomljeni krajevi su ljepljivi imogu se ponovno povezati – tada nema nikakvih posljedica

• Ako se prelomljeni krajevi ne povežu, rezultat su acentrični icentrični fragmenti

• Centrični fragment normalno putuje za vrijeme diobe i nosideleciju, dok se acentrični fragment gubi tijekom diobe

• Nakon diobe stanica kćerka, koja ima deletirani kromosom,može pokazivati neke štetne učinkemože pokazivati neke štetne učinke

• Ako je deletirani segment velik i nosi važne gene, genskaneravnoteža koja nastaje u stanici s delecijom može biti iletalna

DELECIJA• Gubitak kromosomskog segmenta kao posljedica loma• Obično su letalne, čak i u heterozigotnom obliku• Delecije su prve identificirane strukturne promjene kromosoma

(1915. u vinske mušice)• Letalne su za gamete životinja i čovjeka te za gametofit cvjetnica

(haploidnu generacija u biljaka)

Gubitak fragmentaDelecija

Delecija kr. 5: sindrom Cri-du-chat (sindrom mačjeg plača); fenotip: mentalna retardacija, abnormalnosti lica i glave, karakterističan plač poput mačjeg Snimke zvuka A) zdravog

novoroñenčeta, B) mačke, C) novoroñenčeta sa sindromom mačjeg plača

Neke bolesti u ljudi povezane s kromosomskim delecijama:

• Duchennova mišićna distrofija: delecija segmenta kromosoma X• retinoblastoma (tumor oka u djece): delecija dijela kromosoma 13• Wilmsov tumora (tumor bubrega u djece): delecija dijela kromosoma 11

DUPLIKACIJA• Kada je neki kromosomski segment prisutan više od 2x u diploida• Nastaju jednostavnom translokacijom (pomak) kromosomskog segmenta na

novo mjesto u kromosomu koje kao posljedicu ima pomak u sparivanjuhomolognih kromosoma

• Duplikacije nastaju i kao posljedica nejednolikog krosingovera• Utječu na fenotip zbog promjene u genskoj ravnoteži, no manje su štetne od

delecija jer nema gubitka genetičkog materijala• Velika je važnost duplikacija u evoluciji novih gena; kada postoji više kopija

nekog gena otvorena je mogućnost mutacije i nastanka novih alela kojikontroliraju nova svojstva (geni za α i β hemoglobin, protan i deutan geničovjeka)

evolucija globinskih genau čovjeka

Višestruki lom kromosomaPovezivanje fragmenata pogrešnim redoslijedom

Sparivanje homolognih kromosoma

DUPLIKACIJA KAO POSLJEDICA LOMA I NEJEDNOLIKOG C.O.

c.o. izmeñu D i Ec.o. izmeñu D i E

Kromosom s duplikacijom

Kromosom s delecijom

• jedinka s duplikacijomgena FG (3 kopije)

Duplikacije manjih segmenata kromosoma 15 ne utječu na fenotip (tip 1 i 2) za razliku od duplikacija i inverzija većih segmenata (tip 3) koje uzrokuju manje promjene na licu, i čitav niz drugih poremećaja

INVERZIJA• Inverzija je promjena u redoslijedu gena koja nastaje nakon 2

loma, rotacije segmenta za 180°, te ponovnog spajanja• Kod inverzije nema gubitka niti duplikacije gena, ali zbog inverznog

redoslijeda gena u mejozi heterozigota nastaju problemi prisparivanju homolognih kromosoma

Strukturni heterozigot za inverziju

Inverzija nastala nakon dvostrukog loma i rotacije segmenta za 180° u spermiju, nosilac inverzije, oplodi jajnu stanicu u kojoj homologni kromosom ima normalni redoslijed gena – nastaje zigota koja je inverzijski heterozigot

• Da bi se homologni kromosomi mogli pravilno sparivati moraju napraviti inverzijsku omču• Ako u omči doñe do krosingovera nastat će problemi pri odvajanju kromosoma, tako da će najčešće 50% gameta biti nefunkcionalno • Strukturni heterozigot je genetički balansiran (uravnotežen), jer iako je došlo do promjene u redoslijedu gena, broj gena je ostao iako je došlo do promjene u redoslijedu gena, broj gena je ostao isti• U ljudi su nosioci heterozigotne inverzije potpuno zdrave osobe, no zbog problema u mejozi smanjeno su fertilni

VRSTE INVERZIJE:

Paracentrična inverzija – inverzija koja ne uključuje centromer Pericentrična inverzija – inverzija koja uključuje centromer

Anafazni

PARACENTRIČNA INVERZIJA I C.O.

(ne uključuje centromer)

Anafazni most i acentrični fragment

Na kraju mejoze: dicentrik iacentrik ne ulaze u jaje, gube se polocitama(nema smanjenja fertilnosti)

PERICENTRIČNA INVERZIJA i C.O.(uključuje centromer) – 50% gameta nije vijabilno jer nose gensku neravnotežu

Inverzijske omče -Inverzijske omče -strelice

Slika preuzeta sa:

http://meiosis.bionet.nsc.ru/PICTURES/Chrom/DIA.GIF

TRANSLOKACIJA

• Premještanje segmenta jednog kromosoma na drugiheterologni kromosom – jednosmjerna translokacija

• Recipročna translokacija – izmjenjivanje segmenatadva heterologna kromosoma

• Nakon recipročne translokacije 4 kromosoma sedva heterologna kromosoma

• Nakon recipročne translokacije 4 kromosoma sepovezuju u profazi I pa nastaje tetravalent u oblikukriža

• U dijakinezi križ se otvara u krug, a o načinusegregacije kromosoma ovisi da li će gamete bitifunkcionalne

Nasuprotna segregacijaSusjedna

segregacija

Nebalansirane gamete: nose duplikaciju ili deleciju

Sve gamete balansirane (normalne)

Recipročna translokacija;gamete nakon segregacije

TRANSLOKACIJE U LJUDI

• Mogu zahvaćati sve kromosome• Osobe koje su nosioci recipročne translokacije (balansirane

translokacije) su zdrave, ali smanjeno fertilne• Vrlo su česte recipročne translokacije kromosoma grupe D i G

(D/G) (D/G) • Nebalansirane translokacije (npr. trisomije) su često povezane s

mentalnom retardacijom i brojnim fenotipskim promjenama, aodgovorne su za veliki broj spontanih pobačaja

Mejoza u nosioca recipročne translokacije 14/21: mogućnost dobivanja potomaka s Downovim sindromom

• Translokacije u ljudi najčešće su povezane s različitim tumorima• Kod kronične mijeloidne leukemije (CML) leukociti imaju kromosom

22 kojemu nedostaje više od ½ duljeg kraka – to je tzv.“Philadelphia” kromosom

• Tehnika kromosomskog pruganja pokazala je da se radi orecipročnoj translokaciji kromosoma 9 (gen c-abl) i 22 (gen bcr )

“Philadelphia” kromosom

myc = protoonkogen

en = pojačivač

= myc transkript

Burkitt-ov limfom; recipročna translokacija 8/14;

• c-myc protoonkogen se translokacijom seli u blizinu regije pojačivača gena za H lanac antitijela i time se poveća razina njegove transkripcijske aktivnosti što potakne tumorsku transformaciju stanica

KROMOSOMSKE ABERACIJE I EVOLUCIJA

• Rod Drosophila – paracentrične inverzije i translokacije čitavih krakovakromosoma bile su uključene u diferencijaciju vrsta

• Pericentrične inverzije su važne za pomak centromera što uzrokujepromjenu morfologije kromosoma (npr. metacentričan u akrocentričan)

• Duplikacije – nastanak novih gena (u vinske mušice, miša, čovjeka: npr.geni za deuteranopiu i protanopiu tip; geni za globine)

• Često srodne vrste imaju različit broj kromosoma, ali nema razlike ugeni za deuteranopiu i protanopiu tip; geni za globine)

• Često srodne vrste imaju različit broj kromosoma, ali nema razlike ukoličini DNA; razlog tomu je Robertsonova translokacija

• Robertsonova translokacija – fuzija dva akrocentrična kromosoma upodručju centromera uz gubitak mini kratkog kraka (obično nosi rRNAgene)

• cijepanje u području centromera metafaznog kromosoma daje dvatelofazna kromosoma

• Citolozi stoga broje krakove kromosoma, a ne čitave kromosome raditočnijeg rezultata

i

Pericentrična inverzija: parenje kromosoma i c.o. u omči (A, B); u evoluciji kromosoma (C) – promjena morfologije kromosoma

metacentrik telocentrik

Robertsonova translokacija

Dva akrocentrična

kromosoma

Metacentrični

kromosom

Fuzija dva kraća kraka (gubitak)

Cijepanje u području centromera metafaznog kromosoma daje dva telofazna kromosoma

EVOLUCIJA HUMANIH KROMOSOMA

� Predak čimpanze vjerojatno je i predak čovjeka zbog sličnosti uDNA i proteinima

� Broj kromosoma se razlikuje (2n = 48 čimpanza ; 2n = 46čovjek), a razlog je Robertsonovoj translokaciji koja obuhvaća 2akrocentrična kromosoma (kr. 2 u kariotipu čovjeka)

� Ostale razlike u kromosomskim komplementima čimpanze i� Ostale razlike u kromosomskim komplementima čimpanze ičovjeka mogu se pripisati pericentričnim i paracentričniminverzijama

Kromosomi čovjeka

čimpanze, gorile i

orangutana - usporedba

Čovjek

Čimpanza

Gorila

Orangutan

Kromosomi čovjeka, čimpanze, gorile i orangutana – usporedba

(HSA – čovjek; PPA – čimpanza; GGO – gorila; PPY – orangutan)

SAŽETAK

� Strukturne promjene ili kromosomske aberacije uključujudelecije, duplikacije, inverzije i translokacije

� Delecija je posljedica loma i gubitka kromosomskog segmenta� Duplikacija kromosomskog segmenta nastaje nejednolikim c.o.

nakon pomaka kromosomskog segmenta na novo mjesto(translokacija) te naknadnog nepravilno sparivanje homologa(translokacija) te naknadnog nepravilno sparivanje homologatijekom mejoze

� Inverzije uključuju dva loma, rotaciju za 180°, te ponovnospajanje (problem sparivanja homolognih kromosoma umejozi)

� Translokacije nastaju izmjenom kromosomskih segmenatanehomolognih (heterolognih) kromosoma, a mogu bitijednosmjerne i recipročne