Kromosomske aberacije- Aneuploidije

Poliploidije –letalne – Hidatiformna mola

Trisomije (Down [21], Patau[13] , Edwards [18])

Poremećaji spolnih kromosoma: Monosomije (Turner [X]

Polisomije: Klinefelter (XXY)

Sindrom XYY

Sindrom XXX

Fragilni X sindrom

Mikrodelecije (Angelman, Prader-Willi, DiGeorge)

Translokacije (balansirane, nebalansirane)

Mozaicizam

Down (trisomija 21) • Incidencija oko 1: 1000 poroda

• Jasna povezanost sa starošću majke

• Kliničke karakteristike: mentalna retardacija,

srčane greške, hipotonus, karakterističan fenotip, niski rast, Alzheimer

• Važnost prenatalne

diagnostike – citogenetike

(trisomija, mozaicizam,

robertsonova translokacija

14/21- rizik za naredne potomke)

Edwards (18) ; Patau (13)

• Incidencija 1:5000

• Večina djece umire tijekom prvih tjedana života • Obično se dijagnosticira prenatalno • Kliničke karakteristike: srčane greške, teži oblik

rascjepa nepca i usne, teška mentalna retardacija u rijetkih preživjelih

• Veća je incidencija kod starijih majki

Hidatiformna mola

• Potpuna mola: – 46 kromosoma – gubitak maternalnih kromosoma uz

duplikaciju očevih; može biti posljedica oplodnje s dva spermija

– nema embrija; visok rizik za razvoj koriokarcinom

• Djelomična mola: –69 kromosoma (triploidija) – duplikaciju očevih kromosoma ili posljedica

oplodnje s dva spermija – embrionalno letalna, rijetko prežive nekoliko

sati nakon poroda

• Epigenetska regulacija: očevi geni neophodni su za razvoj trofoblasta (posteljice), a majčini za razvoj ploda

Aberacije spolnih kromosoma– Klinefelter (47,XXY)

• Prekobrojni X potiče od majke ili oca; mozaicizam je rijedak

• 1 : 1000 muškaraca

• Blaga mentalna retardacija ili normalna inteligencija

• Visok rast, ginekomastija, azoospermija

• Terapija - testosteron

Aberacije spolnih kromosoma –Turner (45,X)

• Čest uzrok spontanih pobačaja (fetalni hidrops)

• 1 : 5000 ženske djece

• Normalna inteligencija, neplodnost, valgus laktova, koarktacija aorte

• Nizak rast, kožni nabor na vratu (pterygium colli)

• Terapija: hormon rasta (somathotropin), ženski spolni hormoni

Sindrom Fragilnog X kromosoma

• Najčešći uzrok nasljedne mentalne retardacije (atipično X vezano nasljeđivanja)

• Pogađa muškarce (1:5000)

• Mutacija povećanog broja ponavljajućih trinukleotida (više od 200 CGG ponavljanja) u FRAXA lokusu (FMR-1 gen: važan za razvoj neurona)

• Posljedična hipermentilacija sprječava prepisivanje FMR-1 gena

• Kromosomske anomalije– “lom” X kromosoma tijekom uzgoja u mediju bez folata (vit. B9) - (u normalnim uvjetima nema lomova)

Microdelecije: • Angelman i Prader Willi - delecija 15q11-13 (UBE3A ili SNRPN)

• Primjer genomskog utiska (imprinting – regulacija genomske aktivnosti metilacijom)

• Prader Willi (delecija očeve kopije gena) – hipotonija, pretilost, blaga mentalna retardacija.

• Angelman (delecija majčine kopije gena) –nekontroliran smijeh, konvulzije, mentalna retardacija, ataksija.

Monogenske bolesti

• Poremećaj u jednom genu

• Nasljeđivanje dominantno ili recesivno (autosomi ili spolni kromosomi)

• primjeri: – Huntington

– Neurofibromatoza

– Marfan sindrom

– Cistična fibroza

– Duchenne mišićna distrofija

– Hemofilija

Huntingtonova bolest • 4p16 (Huntingtin, 1:10 000), autosomalno dominantno (s anticipacijom)

• Više od 40 poliglutaminskih (CAG ) ponavljanja u 5’ translatiranoj regiji

• Akumulacija huntingtina u neuronima u vidu agregata - apoptoza

Simptomi: progresivni poremećaj pokreta (korea = nevoljni pokreti poput pisanja); propadanje kognitivne funkcije, demencija, psihijatrijski poremećaji

doi:10.1038/nm0311-2450

Neurofibromatoza

• Mutacija u genu NF genu (1 i 2) (17q11, neurofibromin, 1:3000)

• Autosomalno dominantno ili de novo mutacije (50%)

• Delecije, insercije, duplikacije i točkaste substitucije: → trunkacija ili nedostatak tumor supresorskog proteina neurofibromina

• Neurofibromi (benigni kožni tumori), „cafe au lait” pjege, rijetko blaga mentalna retardacija

• Moguća epilepsija, tumori CNS-a, skolioza

Cistična fibroza • Mutacija u CF genu(7q31) – kloridni kanal

• Autosomalno recesivno nasljeđivanje (1: 2000 !)

• delecija (Phe508del), missense, frameshift, splicesite, nonsense,…

• “mukoviscidoza”- nakupljanje viskoznog sekreta u plućima i panreasnim kanalićima, razvoj sekundarnog cor pulmonale

• komplikacije: ileus, prolaps rektuma, sterilnost muškaraca (odsutnost vas deferens), ciroza, diabetes

• Terapija: antibiotici, pulmonarna drenaža

• Najčešći i najteži oblik distrofije (1: 3500 muškaraca)

• X vezano recesivno naslijeđivanje • Mutacija u Xp21 (gen distrofin) • Simptomi u ranom djetinjstvu:

progresivna mišićna slabost, lumbalna lordoza, pseudo- hipertrofija listova, kontrakture zglobova, skolioza

• Letalna u ranoj odrasloj dobi (obično su bez potomstva)

• Detekcija žena prenositeljica – serumska razina kreatin kinaze i genotipizacija

Duchene mišićna distrofija

Hemofilija • Hemofilija: A (1: 5000), B rjeđa – X vezano recesivno nasljeđivanje

• Manjak koagulacijskog faktora 8 (manje od 1%)

• Blaga do teška sklonost krvarenju, krvarenja u zglobove

• Terapija: supstitucija koagulacijskog faktora transfuzijama

• Kandidat za gensku terapiju

1819-1901.