50614999 Avances en Tecnologia Farmaceutica

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Avances en Tecnologa FarmacuticaA. DOMNGUEZ-GIL HURL y A. MARTN SUREZDepartamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica. Universidad de Salamanca

1.

INTRODUCCIN

La teraputica farmacolgica, por su impacto en el cuidado de la salud y en la prevencin de la enfermedad, constituye uno de los avances cientficos ms relevantes de la segunda mitad del siglo XX. Actualmente, los medicamentos reducen la mortalidad prematura, disminuyen la morbilidad y en el tratamiento de las enfermedades crnicas, mejoran la calidad de vida. Adems, han contribuido al progreso de la ciruga y de los transplantes que han aumentado las expectativas de salud para muchos pacientes (1). Los progresos ms recientes y con mayor repercusin se han producido en el tratamiento del SIDA, hepatitis C, cncer, infarto de miocardio y artritis reumatoide (2). La teraputica farmacolgica se ha visto favorecida por el progreso cientfico y el desarrollo tecnolgico que se han incorporado progresivamente a la produccin de medicamentos durante las ltimas dcadas, tal como se recoge en la figura 1. La industria farmacutica innovadora, mediante el impulso a la investigacin bsica y clnica, ha promovido el desarrollo del 90% de los medicamentos utilizados en la actualidad, siendo atribuido el 10% restante a diversos organismos pblicos de carcter sanitario (3). Para desarrollar esta actividad, los laboratorios farmacuticos invierten importantes recursos que han llegado a alcanzar en los ltimos aos, el 18% de sus ventas en EE.UU. y porcentajes algo inferiores en Europa y Japn. 57

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FIGURA 1.

La aportacin cientfica al desarrollo y produccin de medicamentos en el siglo XX.

Las compaas farmacuticas de EE.UU. invirtieron en I+D en el ao 2002 ms de 32.000 millones de dlares, un 7,7% ms que en 2001 y tres veces ms que en 1990 adquiriendo una posicin de liderazgo entre las industrias innovadoras superando incluso a la aeronutica y electrnica, en las que figuran compaas como Microsoft, Boeing e IBM (4). El desarrollo de nuevos medicamentos nace de una idea empresarial basada en la existencia de lagunas teraputicas y en la posible extensin de su uso, a amplias poblaciones de pacientes, basndose en los resultados de estudios epidemiolgicos. Sin embargo, el hecho ms singular es el desarrollo de una idea innovadora que requiere una importante inversin en tiempo y recursos, tanto humanos como econmicos. El objetivo final de estos estudios es poder llegar a establecer la eficacia y seguridad de una nueva alternativa teraputica, requisito previo a su comercializacin y utilizacin clnica (5). La figura 2 recoge las diferentes fases implicadas en el desarrollo de nuevos medicamentos. La sntesis qumica continua representado la mayor fuente de candidatos seguida por la biotecnologa y los productos naturales. El screening de alto rendimiento y los modelos in silico facilitan la seleccin de sustancias activas, reduciendo sensiblemente los riesgos de fracaso en las siguientes fases del desarrollo. El primero, mediante el uso de sistemas multiensayo automatizados, permite realizar ms de 58

AVANCES

EN

TECNOLOGA FARMACUTICA

Aplicacin de tcnicas computacionales (Bsquedas en bases de datos)

Incremento del nmero de candidatos (Leads)

Identificacin de varios cabezas de serie

Optimizacin qumica

Desarrollo de un candidato

Lanzamiento al mercado

Aplicacin tcnicas de qumica combinatoria

ADME* in silico

LADME** Toxicologa GALNICA Ensayos clnicos

*Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin. **Liberacin, Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin.

FIGURA 2.

Fases del desarrollo de medicamentos en la actualidad.

100.000 pruebas en 2 semanas y detectar simultneamente diferentes actividades en miles de nuevas sustancias. Los modelos in silico utilizan algoritmos que relacionan la estructura qumica y las propiedades fsicoqumicas de una molcula con procesos fisiolgicos, que permitan predecir su comportamiento farmacocintico in vivo mediante el uso de recursos informticos (6). Para el desarrollo de un candidato se requiere realizar estudios toxicolgicos, establecer la va y forma de dosificacin, as como definir el perfil farmacocintico y la eficacia mediante los ensayos clnicos controlados. El principal objetivo de la Galnica, denominacin ya clsica que engloba a la Tecnologa Farmacutica, es el diseo, fabricacin y control de formulaciones farmacuticas. stas se consideran el producto resultante del proceso tecnolgico que confiere a los medicamentos las caractersticas adecuadas para facilitar su administracin, asegurar una correcta dosificacin y alcanzar una eficacia teraputica ptima. Por tanto, los comprimidos, cpsulas, parches transdrmicos, etc. no son simples soportes de principios activos sino que pueden llegar a modular la eficacia teraputica y la seguridad de uso de los principios activos. 59

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Durante los ltimos aos se ha producido un importante desarrollo de la formulacin farmacutica que ha permitido mejorar la efectividad y/o seguridad clnica de numerosos medicamentos, especialmente aqullos indicados en el tratamiento de enfermedades crnicas como las cardiovasculares, psiquitricas, etc. En ocasiones, las formulaciones farmacuticas han conseguido prolongar la exclusividad de medicamentos ante la proximidad de caducidad de la patente. En este sentido su aportacin ha sido fundamental para el desarrollo de los conocidos como supergenricos que presentan ventajas, en ocasiones importantes, sobre aquellos frmacos que llegaron a ser importantes innovaciones teraputicas. Es ste, el caso del MR-4 tacrolimus, una formulacin de liberacin controlada del agente inmunosupresor cuya patente caducar en 2007 (7). La aparicin de los medicamentos biotecnolgicos ha planteado la necesidad de incorporar nuevas formulaciones farmacuticas que permitan superar algunas de las limitaciones que presentan los pptidos y protenas para su utilizacin clnica. Finalmente, algunas estrategias teraputicas nuevas como la terapia celular, la interferencia ARN o bloqueo gnico post-transcripcional y la terapia gnica, obligan a tomar en consideracin las posibilidades que ofrecen las formulaciones farmacuticas desarrolladas a partir de la micro y nanotecnologa y de la microfabricacin (8).

2.

CARACTERSTICAS FSICO-QUMICAS Y BIOFARMACUTICAS DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOSIt is now almost a century since Overton and Meyer first demonstrated the existence of a relationship between the biological activity of a series of compounds and some simple physical property common to its members PJ TAYLOR*

La actividad biolgica de un frmaco est condicionada, principalmente, por dos factores: la estructura qumica, que determina la actividad intrnseca o potencia y la capacidad para alcanzar el lugar de accin, descrita por su perfil farmacocintico.* Taylor PJ. Hydrophobic properties of drugs. In: Hansch C, Sammes PG, Taylor JB. Comprehensive Medical Chemistry 1990; 4: 241-94.

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La fabricacin de medicamentos exige disponer de principios activos de calidad contrastada que respondan a las exigencias recogidas en el Drug Master File (DMF), en las Farmacopeas o en otras disposiciones oficiales en materia de medicamentos, cuando ello sea necesario. En este sentido, es oportuno citar el contenido de la directiva 75/318 CEE que hace referencia a la caracterizacin de principios activos farmacuticos y que est recogida en la figura 3.

FIGURA 3.

Caracterizacin de principios activos (75/318 CEE).

Debe destacarse la importancia que concede esta disposicin, de mbito europeo, a las propiedades fsico-qumicas como la solubilidad, el polimorfismo, la solvatacin, el estado fsico, tamao de partcula, etc. Algunas de estas propiedades, no siempre consideradas en las Farmacopeas, pueden tener impacto sobre la produccin industrial de los medicamentos y sobre su perfil teraputico, por lo que deben analizarse cuidadosamente (9). La figura 4 recoge un esquema de la interrelacin de diferentes propiedades de los principios activos y la dependencia de un parmetro de importancia clnica, la biodisponibilidad, con su posible repercusin en la eficacia y/o toxicidad de los medicamentos. 61

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FIGURA 4.

Interrelacin de diferentes propiedades de los principios activos.

Las propiedades fsico-qumicas de los principios activos constituyen, sin duda, un elemento esencial en el desarrollo de formulaciones farmacuticas destinadas a la administracin de medicamentos por va oral. JB Dressman* sealaba acertadamente: The physical chemical properties of a compound have a strong influence on its disolution in the gastrointestinal tract, and hence on whether or not dissolution will be the rate limiting step to its absorption. La absorcin gastrointestinal est condicionada por: la solubilidad (que limita la concentracin de un frmaco que puede encontrarse en disolucin y la velocidad a la que las molculas se disuelven), el carcter cido/base (que define la carga de las molculas en disolucin a un determinado pH), la lipofilia (que cuantifica la distribucin de una molcula entre las fases oleosas y acuosas de los componentes orgnicos) y la permeabilidad (que determina la facilidad con la que las molculas atraviesan las membranas que separan los compartimentos corporales) (10-12). Cuando se inicia el desarrollo de un nuevo frmaco, los estudios de preformulacin ponen, con frecuencia, de manifiesto diversos problemas relacionados con las propiedades fsico-qumicas del principio activo. Entre ellos destacan los siguientes (13):* Dressman JB. Dissolution testing as a prognostics tool for oral absorption immediate dosage forms. Pharm Res 1998; 15: 11-22.

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1. La solubilidad del principio activo en fluidos biolgicos es demasiado baja, lo que impide una velocidad de disolucin adecuada para alcanzar su lugar de accin. 2. El coeficiente de reparto del principio activo es demasiado bajo, o demasiado alto, para facilitar una rpida transferencia de las molculas a travs de las capas alternativas acuosas y lipdicas, que constituyen las membranas biolgicas. 3. El principio activo presenta una baja permeabilidad, lo que dificulta su absorcin gastrointestinal, o su acceso a rganos y tejidos con transporte selectivo. 4. El frmaco presenta una baja estabilidad qumica en los fluidos biolgicos antes de alcanzar el lugar de accin, lo que limita su utilidad clnica. 5. El frmaco puede sufrir una degradacin metablica por sistemas enzimticos en la luz intestinal, en la superficie de la mucosa, en el plasma o en el hgado, antes de alcanzar la circulacin sistmica. Es el efecto de primer-paso, cuyas consecuencias pueden comprometer la eficacia clnica. 6. El frmaco presenta unas caractersticas organolpticas desagradables, como el olor o el sabor, que pueden conducir a un rechazo por el paciente, lo que se asocia al incumplimiento de la prescripcin y al posible fracaso teraputico. 7. El frmaco presenta un margen teraputico estrecho que requiere un estricto seguimiento durante el tratamiento. 8. El frmaco puede presentar efectos txicos cuya frecuencia y magnitud pueden incrementarse cuando su uso es inadecuado (ej.: dosis incorrecta, interacciones, etc.). Estos problemas deben ser cuidadosamente valorados durante la preformulacin para adoptar las decisiones ms convenientes con el fin de asegurar una estabilidad y biodisponibilidad ptimas del principio activo en la formulacin farmacutica seleccionada. La biodisponibilidad es un parmetro farmacocintico que expresa la capacidad de acceso de los frmacos incorporados a una formulacin a la circulacin sistmica. Generalmente no se modifica con la dosis y per63

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manece constante en el curso de un tratamiento, aunque est condicionada por factores fisicoqumicos, farmacuticos y fisiopatolgicos, cuyo efecto debe ser analizado (14). La figura 5 recoge la relacin entre el valor del rea bajo la curva concentracin srica-tiempo (ABC), representativo de la exposicin de un frmaco al organismo y, por tanto, de la biodisponibilidad y la respuesta clnica definida por una variable subrrogada o final (15).

FIGURA 5.

Efecto del cambio en la biodisponibilidad en la eficacia clnica de los medicamentos.

En el caso A, en el que no se producen cambios significativos en la respuesta al modificar el valor del ABC, los cambios en la biodisponibilidad van a tener escasa relevancia clnica. Sin embargo en el caso B, pequeas variaciones en el valor de ABC pueden llegar a tener una importante repercusin en la evolucin clnica del paciente. El Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (SCB) agrupa los frmacos en funcin de su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal cuando se combinan con la informacin de disolucin in vitro, el SCB toma en consideracin, por tanto, tres factores fundamentales: solubilidad, permeabilidad y velocidad de disolucin, factores que controlan la velocidad y extensin de la absorcin de frmacos incorporados a formulaciones de liberacin inmediata (16, 17). La figura 6 muestra una re64

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presentacin del SCB incluyendo algunos ejemplos representativos. Esta clasificacin ha sido adoptada, primero, por la FDA y en 1998 por la EMEA, siendo de gran utilidad no slo en el desarrollo preclnico de nuevos medicamentos sino tambin en la planificacin de estudios de bioequivalencia a partir de las relaciones in vivo/in vitro y para el diseo de las formulaciones farmacuticas (18).

SOLUBILIDAD ALTA PERMEABILIDAD Clase 1 ( anfiflico )a Diltiazem Captopril Metoprolol Enalaprilo Propanolol

SOLUBILIDAD BAJA Clase 2 ( lipoflica )b Ibuprofeno Diclofenaco Piroxicam Ketoprofeno Aceclofenaco

ALTA

PERMEABILIDAD

Clase 3 ( hidroflica )c Famotidina Aciclovir Ranitidina Atenolol

Clase 4 d Furosemida Terfenadina Ciclosporina

pH 1-8

BAJA

a: la velocidad de disolucin limita la absorcin in vivo b: la solubilidad limita el flujo de absorcin c: la permeabilidad controla la velocidad de absorcin d: falta de correlacin in vitro - in vivo

FIGURA 6.

Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (SCB).

Lobenberg y Amidon (19) han establecido la relacin entre dosis, caractersticas de disolucin, solubilidad y absorcin de frmacos utilizando tres parmetros adimensionales: 1. Nmero de dosis (Do): es la relacin de la dosis y la cantidad de frmaco que podra disolverse en 250 mL de fluido al pH de ms baja solubilidad entre pH=1 y 8. 2. Nmero de disolucin (Dn): es la relacin entre el tiempo de trnsito en el intestino delgado y el tiempo necesario para su disolucin, el cual incluye la solubilidad (Cs), difusin (D), densidad (p) y radio inicial de partcula de la molcula. 65

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3. Nmero de absorcin (An): relaciona el tiempo de trnsito respecto al tiempo necesario para completar la absorcin en el intestino delgado. La figura 7 representa el esquema seguido con la utilizacin de estos parmetros en la prediccin de la absorcin de medicamentos por va oral. Nuestro grupo ha estudiado un modelo in silico, GASTROPLUS(http://www.simulations-plus.com), para la prediccin de absorcin de medicamentos que se administran por va oral a partir de Do, Dn y An (20).Prediccin de la fraccin de dosis absorbida por va oral en humanos

Parmetros adimensionales

DoD/ Vo Do = Cs

DnDn = t res t abs

AnAn = t res t abs

Fraccin de dosis absorbida Efecto de 1 paso Fraccin de dosis biodisponible

FIGURA 7.

Prediccin de la absorcin oral de medicamentos.

Ibuprofeno, piroxicam, ketoprofeno, etc., estn incluidos, de acuerdo con su solubilidad y permeabilidad, en la clase II con otros frmacos que presentan baja solubilidad y alta permeabilidad. Segn Dressman*: The rate of dissolution of the drug was almost certain to be the principal limitation to its oral absorption for class II drugs. Para estos frmacos, el valor de su hidrosolubilidad es bajo y por ello tambin presentan un valor de Dn bajo, ya que este ndice est indirectamente relacionado con* Dressman JB. Dissolution testing as a prognostics tool for oral absorption immediate dosage forms. Pharm Res 1998; 15: 11-22.

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el tiempo de disolucin y, en este caso, este valor es alto. En estas condiciones, la velocidad de disolucin del frmaco in vivo es el factor limitante de su absorcin. Los estudios de velocidad de disolucin in vitro debern, por tanto, estudiar el perfil de disolucin de la curva representativa del proceso. Es posible obtener correlaciones in vivo/in vitro si la velocidad de disolucin in vitro es similar al proceso in vivo. Ello facilita la optimizacin en el proceso de preformulacin de aquellos medicamentos que se administran por va oral. La figura 8 recoge una de las pantallas de la aplicacin GASTROPLUS (destinada a la evaluacin de la Ranitidina, la cual, por su nmero de absorcin, tiene una importante limitacin en su biodisponibilidad por va oral.

FIGURA 8.

Aplicacin del sistema GASTROPLUS a Ranitidina.

Recientemente se ha desarrollado diverso software para los modelos in silico con diferentes aplicaciones como la prediccin de diferentes parmetros y procesos cinticos: absorcin y distribucin (GRID), lipofilia y pKa (PALLAS) y metabolismo con el sistema experto MetabolExpert LADMES (QiKProp) (21). 67

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3.

MODIFICACIN DE LA BIODISPONIBILIDAD POR VA ORAL

Numerosos principios activos, de indudable valor teraputico por su elevada actividad intrnseca, pueden presentar importantes limitaciones para su utilizacin clnica por sus caractersticas biofarmacuticas y farmacocinticas, especialmente por su baja biodisponibilidad. Ello puede afectar a los 5 parmetros que definen una respuesta teraputica: 1. Magnitud del efecto teraputico con el tiempo; 2. Probabilidad de obtener una respuesta clnica significativa; 3. Probabilidad de distribucin del tiempo de iniciacin del efecto; 4. Probabilidad de distribucin de la supresin del efecto; y 5. Probabilidad de distribucin de la duracin del efecto (22). Para mejorar la biodisponibilidad de los principios activos puede recurrirse a diferentes estrategias segn sea la disolucin o la permeabilidad de los factores limitantes, tal como se recoge en la figura 9. Entre los primeros puede recurrirse a modificar algunas caractersticas fsicoqumicas del principio activo o a optimizar la formulacin mediante la aplicacin de la Tecnologa Farmacutica. Cuando la permeabilidad es el factor limitante se plantean mayores dificultades aunque se han conseguido algunos progresos con el uso deOptimizacin en base a las caractersticas del principio activo Disolucin como factor limitante Caracterizacin de la absorcin por va oral Optimizacin en base a las caractersticas de la formulacin

Va paracelular

Permeabilidad como factor limitante

Va transcelular

Transportadores/ eflujo

FIGURA 9.

Estrategias dirigidas a mejorar la absorcin gastrointestinal de frmacos con problemas de biodisponibilidad.

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sistemas bioadhesivos, promotores de absorcin o incorporando inhibidores de las bombas de eflujo y concretamente de la P-glicoprotena (23, 24). Cuando las modificaciones qumicas no son factibles, los cambios en las propiedades fsico-qumicas del principio activo o en la formulacin pueden incrementar la biodisponibilidad por va oral. Una de las soluciones ms interesantes consiste en mejorar la solubilidad de un frmaco escasamente soluble en agua mediante la formacin de sales solubles o recurriendo a la seleccin del polimorfo ms adecuado y a determinados enantimeros o utilizando otras estrategias, de base fsico-qumica, aportadas por la Tecnologa Farmacutica (25-27).

3.1.

Sales farmacuticasSalt formation is a means of altering the physical, and biological characteristics of a drug without modifying its chemical structure DONAL C. MONKHOUSE, 1997*

El cambio de un cido o base libre a la forma de sal es uno de los mecanismos utilizados para modificar las propiedades fsico-qumicas y biolgicas de una sustancia sin cambiar su estructura qumica (28, 29). El cambio en la estructura cristalina, que se produce con la formacin de sales, puede tener los siguientes efectos: incrementar la solubilidad en agua de las sustancias con grupos cidos o bases libres y mejorando su biodisponibilidad, mejorar la estabilidad fsica o qumica de los componentes cidos, favorecer los procesos de purificacin de principios activos y facilitar las operaciones de manipulacin industrial de los medicamentos cidos o bsicos. La seleccin de las sales farmacuticas requiere la realizacin de diferentes estudios que confirmen su idoneidad no slo por una mayor solubilidad sino tambin por diversas propiedades como higroscopicidad, estabilidad, polimorfismo, etc. Tal como se recoge en la figura 10 (30).* Central Research, Pfizer Inc. Groton, CT. (EE.UU).

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A. DOMNGUEZ-GIL HURL Y A. MARTN SUREZModificar condiciones de cristalizacin Cristalinidad~

no

Pueden cristalizarse?

si Inaceptable

Higroscopicidad~

no

Presenta delicuescencia?

si Se precisa incrementar la solubilidad

Solubilidad~

no

Es soluble en agua?

si Se precisa incrementar la estabilidad

Estabilidad~

no

Es estable? si CANDIDATO Polimorfismo~

no

Se producen mltiples polimorfos? Control

si Candidato secundario~

no

Puede ser el pro ceso controlado para obtener la forma deseada?

si

CANDIDATO

FIGURA 10.

rbol de decisin en la seleccin de sales farmacuticas.

El uso de las sales farmacuticas exige un conocimiento de las consecuencias que pueden derivarse en sus propiedades fsico-qumicas y biolgicas (31). Entre ellas hay algunas muy significativas: 1. Algunas sales de principios activos modifican significativamente la velocidad y duracin de la respuesta (p.ej. ibuprofeno-arginina, penicilina-procana, etc.). Estas diferencias pueden ser crticas para las indicaciones establecidas. 2. Las diferentes sales de un mismo principio activo pueden presentar distinta intensidad del efecto farmacolgico (p.ej. la reformulacin del propoxifeno al comprobarse que el napsilato tiene mayor potencia y ms larga duracin del efecto analgsico que el clorhidrato). 70

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3. Las diferentes sales de un mismo principio activo pueden presentar diferente biodisponibilidad. As, el agente vasodilatador naftidrofurilo presenta una mayor biodisponibilidad cuando se administra como citrato que como oxalato. 4. Algunos aniones y cationes estn asociados a determinados efectos txicos. As los aniones tartrato, los cuales son habitualmente poco absorbidos por va oral, pueden provocar nefrotoxicidad si alcanzan altas concentraciones en la circulacin sistmica. 5. Diferentes sales de un mismo principio activo pueden presentar distinta capacidad para producir irritacin esofgica o gstrica (p.ej., el efecto irritante del clorhidrato de alprenolol puede provocar ulceracin esofgica, mientras que el benzoato de alprenolol no tiene este efecto. 6. Una determinada sal puede afectar a la estabilidad del principio activo. Por ejemplo, las sales de cidos minerales, como clorhidratos, sulfatos y metansulfonatos son altamente polares. Los grupos polares ionizados localizados en la superficie de los cristales favorecen la humectacin y promueven la higroscopicidad. Ello puede ser causa de degradacin de frmacos sensibles a los procesos hidrolticos. La seleccin de la sal apropiada es un factor importante durante las fases iniciales del desarrollo de un nuevo frmaco y cualquier cambio en el anin o catin requiere la realizacin de estudios preclnicos y clnicos que aporten la evidencia cientfica necesaria (32). 3.2. Estado cristalino: desarrollo de polimorfos

Muchos compuestos orgnicos son capaces de adoptar una forma amorfa o bien una o ms formas cristalinas, con diferentes disposiciones espaciales de las molculas en la red cristalina; y a estas formas cristalinas se las conoce como polimorfos. Dos polimorfos de un mismo compuesto pueden ser tan diferentes en estructura y propiedades como dos compuestos qumicamente diferentes. Los puntos de fusin, las densidades, solubilidades, forma de los cristales, propiedades elctricas, y los espectros de difraccin de rayos X son caractersticas que pueden variar con la forma polimrfica (33). Teniendo en cuenta consideraciones tericas, las formas amorfas presentan una velocidad de disolucin ms rpida que las formas cristalinas 71

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y, por lo tanto, en general son mejor absorbidas. Estas consideraciones se basan en las energas relativas involucradas en el proceso de disolucin. Un slido amorfo carece de fuertes uniones entre sus molculas; las molculas se distribuyen espacialmente en el slido de forma aleatoria, por lo que se requiere menos energa que en el slido cristalino para que se produzca su separacin, la cual tiene lugar durante el proceso de disolucin. Por otro lado, las tcnicas empleadas para la preparacin de frmacos en estado amorfo implican generalmente una reduccin del tamao de partcula, lo cual favorece an ms el aumento de la velocidad de disolucin de estas formas frente a las cristalinas. La figura 11 recoge los difractogramas correspondientes a la diacetilmidecamicina amorfa y cristalina y los correspondientes perfiles de disolucin. El estado amorfo es predeciblemente inestable, dado que existe una gran tendencia a pasar a un estado termodinmicamente ms estable, con una entropa menor, como es el estado cristalino, poco soluble y cuya biodisponibilidad oral es muy baja. Por ello, este macrlido, en estado amorfo, debe ser adecuadamente estabilizado mediante la incorporacin de un polmero, habitualmente la carboximetilcelulosa.

FIGURA 11.

Difractogramas y velocidad de disolucin de la diacetilmidecamicina amorfa y cristalina (cedido por Laboratorios Menarini, Barcelona).

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La existencia de polimorfos es una de las principales fuentes de variacin en el comportamiento de la disolucin de los frmacos. La influencia del polimorfismo sobre la velocidad de disolucin viene determinada por los cambios en la solubilidad de los distintos polimorfos. Uno de los ejemplos mejor conocidos es el caso del ritonavir (Norvir) por el impacto que ha tenido en su produccin industrial, debido al cambio de solubilidad en disoluciones hidroalcohlicas, tal como se aprecia en la figura 12. Aunque la Forma II era inicialmente desconocida, la no conformidad de varios lotes de Norvir fue la causa de iniciar estudios de polimorfismo para validar el proceso de fabricacin (34).

FIGURA 12.

Polimorfismo de Ritonavir. Efecto en la solubilidad.

En muchos casos la adecuada seleccin y preparacin del polimorfo apropiado puede incrementar de forma significativa la absorcin y el valor teraputico de los frmacos, particularmente de aquellos que presentan una baja solubilidad. Debido a las diferencias conformacionales o de empaquetamiento los cristales polimrficos se diferencian en sus propiedades fsicas (densidad, dureza, ndice de refraccin, punto de fusin, entalpia de fusin, solubi73

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lidad y velocidad de disolucin) y otras propiedades termodinmicas, cinticas e incluso, el color (35). A presin y temperatura ambientes, un polimorfo puede ser termodinmicamente ms estable que otro. En general, se cumple que las formas polimrficas metaestables presentan una mayor solubilidad y, en consecuencia, una mayor velocidad de disolucin (36). Adems, los polimorfos pueden presentar diferencias en la biodisponibilidad que son de inters para mejorar su rendimiento clnico. La seleccin de un determinado polimorfo puede permitir prolongar la vida de la patente o ampliarla a otros pases.

3.3.

Frmacos quirales: desarrollo de enantimeros

En 1848, Luis Pasteur al lograr la separacin, por medios mecnicos, de enantimeros inicia el estudio de las propiedades fsicas y qumicas de las molculas asimtricas. Adems, tambin puede atribuirse a Pasteur la primera evidencia de las diferencias existentes entre distintos ismeros pticos. En 1858 describe que la forma dextro del tartrato amnico es ms rpidamente destruida por el Penicillium glaucum que el ismero levo y establece, por primera vez, el papel que desempea la estereoqumica en los mecanismos que regulan los procesos vitales (9, 37). Las implicaciones de la estereoqumica en la teraputica han sido bien establecidas durante las ltimas dcadas. La mayora de los sistemas biolgicos tienen preferencia por una forma estereoqumica sobre otra, en numerosos procesos bioqumicos. Quizs el ejemplo mejor conocido es el hecho de que, nicamente, los -aminocidos son utilizados en la biosntesis de las protenas. Las protenas que estn frecuentemente implicadas en los procesos reactivos poseen una estructura tridimensional y establecen interacciones especficas con frmacos quirales, en su denominacin actual, trmino procedente del griego, que significa mano (38, 39). Los enantimeros presentan, con frecuencia, caractersticas diferenciales que pueden llegar a tener una importante repercusin clnica. A continuacin recogemos algunas situaciones de inters en diversos campos de la teraputica: 1. Toda la actividad farmacolgica puede residir en uno de los enantiomeros. Un ejemplo es la -metildopa que es un frmaco quiral ob74

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tenido por sntesis qumica. Slo el S-enantimero de la -metildopa acta como sustrato para la aromaticoaminocido descarboxilasa y produce el efecto antihipertensivo. El R-enantimero puede ser considerado, en este caso, una impureza isomrica (40). 2. Los enantimeros presentan efectos farmacodinmicos similares aunque pueden presentar diferente farmacocintica. El esomeprazol, recientemente registrado en Espaa, es un enantimero que presenta un aclaramiento 3 veces ms lento que el omeprazol racmico lo cual tiene implicaciones posolgicas. Adems, la nueva formulacin favorece las condiciones de administracin, especialmente en nios, viejos y en pacientes que deben recibir un inhibidor de la bomba de protones por sonda nasogstrica (41). 3. Los enantimeros pueden tener una actividad farmacodinmica similar aunque con potencias intrnsecas muy diferentes. Ejemplos representativos de esta situacin son el propranolol y el verapamilo. El S(-)propranolol es, aproximadamente 100 veces ms potente que el R(+)-propranolol bloqueando la actividad cronotrpica e inotrpica del isoproterenol. La disposicin del propranolol es esteroselectiva, ya que el S(-)-propranolol se une en mayor proporcin a las protenas plasmticas que el R(+)-propranolol. El verapamilo contiene un centro quiral nico dando lugar a dos ismeros: R(+)verapamilo y S(-)verapamilo. En este caso el metabolismo es estereoselectivo, siendo eliminado prefentemente el S(-)-enantimero y con mayor permanencia en el organismo el R(+)-enantimero (42). 4. Ambos enantimeros pueden tener efectos teraputicos diferentes como ocurre con el propoxifeno. El dextropropoxifeno es un agente analgsico, mientras el levopropoxifeno, aunque tambin posee actividad analgsica, es un agente antitusgeno. Otro ejemplo representativo lo constituye el labetalol, que al poseer dos centros quirales posee cuatro ismeros. El ismero R,R-labetalol es un -bloqueante adrenoreceptor no selectivo, mientras que el ismero R,S-labetalol es un 1-bloqueante adrenoreceptor y el ismero S,S-labetalol tiene una actividad farmacolgica escasa. El compuesto racmico con la mezcla de los cuatro ismeros, es un agente antihipertensivo con efectos bloqueantes 1 y . El desarrollo del ismero R,R-labetalol, para ser utilizado como enantimero puro, fue interrumpido debido a su hepatotoxicidad (43). 75

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5. El distmero (enantimero de un compuesto quiral que es menos potente para una accin particular) puede ser responsable de efectos adversos indeseables. En algunos casos, el distmero provoca efectos txicos que no son caractersticos del eutmero (enantimero de un compuesto quiral que es ms potente para una accin determinada). El trgico ejemplo de la talidomida es uno de los casos ms representativos de esta situacin producida a consecuencia de la quiraliad. La talidomida fue registrada hace ms de 40 aos como racmico por sus efectos sedantes. El R-enantimero tiene realmente efecto sedante, mientras que el S-enantimero posee efectos teratognicos y fue el responsable de las anormalidades fetales sobradamente conocidas. La ketamina es otro ejemplo de esta situacin, ya que mientras que la S(+)-ketamina presenta efectos analgsicos y anestsicos, el R(-) distmero produce importantes efectos secundarios, incluyendo agitacin y alucinaciones (44). 6. Algunos enantimeros presentan ventajas teraputicas evidentes. Durante los ltimos aos se han registrado diversos enantimeros que presentaban ventajas significativas respecto a las mezclas racmicas. Algunos ejemplos significativos son el levofloxacino, el S-ketoprofeno, la Sketamina, el S-ibuprofeno, el R-salbutamol, etc. (45). Las causas ms frecuentes para seleccionar un enantimero es su mayor actividad intrnseca, mayor rapidez de accin y menores efectos adversos. 7. Algunos enantimeros pueden presentar actividades farmacodinmicas opuestas. En esta situacin los componentes de una mezcla racmica presentan efectos opuestos pudiendo predominar uno u otro modificando las condiciones de administracin. Los calcioantagonistas derivados de la dihidropiridina han sido desarrollados como racmicos a excepcin del nifedipino, que carece de centro quiral (46). 8. Algunos enantimeros tienen efectos txicos. Lamentablemente los dos primeros frmacos desarrollados como ismeros para reemplazar a mezclas racmicas tuvieron que ser retirados por problemas de toxicidad. El dilevalol, un agonista parcial 2, es uno de los cuatro ismeros R1R del labetalol, un 1-bloqueante que present una hepatotoxicidad no detectada con el labetalol, lo que impidi su utilizacin clnica. Otro ejemplo significativo es el de la fenfluramina, cuyos efectos anorxicos son debidos, fundamentalmente, al D-ismero, mientras que el L-ismero parece ser responsable de muchos de las reacciones adversas del ra76

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cmico. Recientemente, fenfluramina y dextrofenfluramina fueron retirados de su utilizacin clnica debido a que producan hipertensin pulmonar (40). 3.4. Pseudopolimorfos, formas anhidras y formacin de complejos

Las distintas formas cristalinas bajo las cuales puede existir un determinado frmaco pueden venir determinadas, como se ha visto, por el polimorfismo, pero adems por la incorporacin estequiomtrica de disolventes en la red cristalina del frmaco durante el proceso de cristalizacin, originando los denominados solvatos, o hidratos, cuando el disolvente es el agua. Estas formas cristalinas del frmaco cuando se asocian con molculas de disolvente se conocen tambin como pseudopolimorfos (47). La presencia de molculas de agua influye en las interacciones moleculares (afectando a la energa interna y entalpa) y en el desorden cristalino. Por ello influyen en la energa libre, activad termodinmica, solubilidad, velocidad de disolucin, estabilidad y biodisponibilidad. Las formas anhidras de los frmacos presentan una mayor actividad termodinmica que sus correspondientes hidratos, por lo que, consecuentemente, las formas anhidras tienen una mayor solubilidad y una mayor velocidad de disolucin que las formas hidratadas y, con frecuencia, una mayor biodisponibilidad. Esta situacin se ha producido con ampicilina, teofilina, nitrofuratona, azitromicina, paracetamol, etc. La complejacin puede definirse como la asociacin reversible de molculas de un substrato con las de un ligando para formar una nueva especie, denominada complejo, que muestra una estequiometra definida y unas propiedades fsico-qumicas que pueden ser, y en muchos casos lo son, sustancialmente diferentes de las de los compuestos que lo han formado. Existen muchas posibilidades de formacin de complejos, entre los que destacan los de inclusin, que se forman por interaccin molecular entre una molcula denominada husped que se incluye en el interior de otra denominada hospedador (48). Entre los compuestos que pueden actuar como hospedadores estn las ciclodextrinas (CD), que por sus ca77

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ractersticas estructurales, adecuado tamao, estabilidad y ausencia de efectos secundarios han alcanzado una notable importancia en los ltimos aos. En disolucin acuosa, la cavidad interna apolar de las CD est ocupada por molculas de agua que se encuentran en un estado energtico desfavorable (elevada entalpa) por la repulsin polar-apolar. Esto hace que dichas molculas puedan ser fcilmente reemplazadas por otras presentes en la solucin de carcter menos polar y con un tamao adecuado para adaptarse al interior. Las caractersticas que debe presentar un frmaco para formar complejos de inclusin con CD son, pues, el carcter polar y el tamao adecuado para acceder a su interior (Pm 100-400) (49). Cuando el complejo CD-frmaco se pone en contacto con un medio acuoso se disocia provocando la liberacin del frmaco. La constante de estabilidad del complejo condiciona la cantidad de frmaco libre y, por tanto, la velocidad de absorcin en el organismo (50). Adems, pueden incrementar la estabilidad qumica, la solubilidad y la biodisponibilidad (51). La tabla 1 recoge algunos ejemplos de la aplicacin de CD en la formulacin farmacutica.

TABLA 1 Ventajas de la formacin de complejos de inclusin con ciclodextrinasPropiedades farmacuticas Ejemplos

Incremento de solubilidad AINE; inhibidores de la COX2; hormonas esterodicas; y velocidad de absorcin hipoglucemiantes orales; benzodiazepinas citotxicos... Inhibicin de reacciones qumicas de Degradacin Hidrlisis: cido acetilsaliclico, indometacina Fotodescomposicin: fenotiazinas, vitaminas liposolubles, clofibrato, metronidazol... Deshidratacin: prostaglandinas E1 y E2 Va oral: espironolactona, indometacina, ketoprofeno, Ibuprofeno, etc. Va rectal: indometacina, fenobarbital, etc. Va transdrmica: prednisona, betametasona, dipropionato de beclometasona, etc. Va ocular: flurbiprofeno, indometacina, etc.

Aumento de la biodisponibilidad

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En definitiva, existen en la actualidad numerosas estrategias dirigidas a modificar la solubilidad de los principios activos utilizados en la fabricacin de medicamentos, que no exigen cambios en la estructura qumica pero que pueden modificar su biodisponibilidad. El desarrollo de profrmacos, aunque va asociado a un cambio en la estructura qumica, debido a su inestabilidad en el organismo, recuperan la estructura original del principio activo y pueden producir cambios en la eficacia, seguridad, facilidad de administracin o en la posologa de los medicamentos (52). 4. FORMULACIONES DE LIBERACIN MODIFICADAThe pills may pass through the stomach without dissolving, owing to the patients condition, the composition of the tablet or type of coating PROCTOR, 1862

El desarrollo experimentado en los ltimos aos por la tecnologa farmacutica ha facilitado el diseo y produccin de formulaciones farmacuticas de liberacin modificada, que ha permitido mejorar el perfil teraputico de numerosos medicamentos cuya eficacia y seguridad haban sido previamente establecidas en ensayos clnicos controlados y, posteriormente, contrastados en la prctica clnica. Ello ha sido posible gracias a la introduccin de nuevos materiales, especialmente los polmeros biocompatibles, al mejor conocimiento de las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas de los medicamentos, as como su aplicacin a la optimizacin de la respuesta y al progreso experimentado por las operaciones industriales necesarias para la fabricacin de estas formulaciones (53, 54). El desarrollo de materiales polimricos biocompatibles se ha producido durante los ltimos cincuenta aos en un intento de superar las limitaciones de algunas intervenciones mdicas, especialmente en ciruga cardiovascular. Actualmente, son numerosos los que se utilizan en los sistemas de liberacin modificada de frmacos que se agrupan en: polmeros no degradables [siliconas, copolmeros del xido de etileno y el acetato de vinilo (EVAc), poliuretanos, etc.]; polmeros biodegradables [polisteres (polmeros pLGA), copolmeros de metil-vinil ter y anh79

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drido maleico, poliortosteres, polianhidridos, poliaminocidos, etc.]; polimeros hidrosolubles (derivados celulsicos, quitosan, dextranos, acrilatos, acrilamidas, polietilenglicoles, etc.). Los modelos farmacocinticos-farmacodinmicos relacionan la dosis de frmaco administrada, la concentracin alcanzada en fluidos corporales y el efecto farmacolgico, expresado como variables clnicas subrrogadas o finales de la respuesta. Esta relacin puede ser sencilla, como ocurre con los antibiticos, analgsicos, etc. o en ocasiones muy compleja, como es el caso de la eritropoyetina, la hormona del crecimiento, etc. Los primeros modelos se desarrollaron para caracterizar efectos rpidos, directos y reversibles. Posteriormente, se han descrito modelos para frmacos con mecanismos de accin indirectos que dan lugar a un retraso en la respuesta farmacolgica. El uso de estos modelos permite hacer predicciones de posibles cambios en la intensidad y duracin de la respuesta cuando se modifican las caractersticas de una formulacin farmacutica (55). Los cambios recientes que se han producido en la fabricacin industrial de medicamentos se han dirigido principalmente al aumento de la productividad incorporando sistemas automatizados que incluyen, en ocasiones, la robtica y a mejorar la seguridad del producto. Los objetivos clnicos que se plantean al disear una formulacin de liberacin modificada son, de acuerdo con el National Prescribing Center del Reino Unido (2000), los siguientes (56): Aumentar el intervalo de dosificacin con el fin de mejorar el cumplimiento de la prescripcin mdica. Reducir las fluctuaciones de las concentraciones sricas de los frmacos (Cmax/Cmin) con objeto de disminuir los efectos adversos y/o mejorar la efectividad teraputica. Controlar el lugar de liberacin del frmaco para incrementar su efectividad teraputica.

Adems, algunas formulaciones de liberacin controlada pueden mejorar las condiciones de administracin como ocurre con los liotabs( de piroxican, fenotidina y rizatriptan, especialmente en pacientes geritricos o aqullos que tienen dificultades para la deglucin. 80

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4.1.

Formulaciones orales

El proceso de liberacin de los principios activos desde las formas de dosificacin constituye un factor limitante de la absorcin de aquellos medicamentos que se administran por va extravascular. En el caso de las formulaciones orales, la liberacin es un proceso previo a la absorcin gastrointestinal y puede modificar su biodisponibilidad, tanto en magnitud como en velocidad y, en consecuencia, condicionar la intensidad y duracin del efecto teraputico. La va oral es de eleccin en aquellos tratamientos crnicos que deben ser administrados durante meses o aos como, antihipertensivos, hipocolesterolmicos, antiarrtmicos, antipsicticos, inmunosupresores, antirreumticos, etc. En este tipo de tratamientos el incumplimiento es un hecho bien conocido aunque su repercusin sanitaria y econmica no ha sido suficientemente evaluada (57). El incumplimiento es responsable de fracasos teraputicos con progresos de la enfermedad, y en ocasiones, de reacciones adversas de los medicamentos. Ello puede producir una mayor utilizacin de recursos sanitarios principalmente hospitalizaciones, visitas mdicas, precauciones en el seguimiento, tratamientos alternativos, etc. (58). El denominado efecto de la primera dosis se produce con algunos frmacos como antihipertensivos o antipsicticos y ocasionan reacciones adversas que obligan a adoptar precauciones especiales para mejorar el perfil de tolerancia y asegurar el cumplimiento de la prescripcin. Con los antihipertensivos se puede producir hipotensin ortosttica, sncope y otros efectos posturales. En estas situaciones, las formulaciones de liberacin modificada mejoran la seguridad de uso de los medicamentos. Las formulaciones orales son tambin utilizadas en el tratamiento de procesos agudos de gravedad moderada, como muchas infecciones respiratorias que no requieren ingreso hospitalario. Durante la ltima dcada, la disponibilidad de medicamentos con elevada biodisponibilidad oral ha promovido su utilizacin en pacientes hospitalizados y en aqullos que deben completar el tratamiento en el medio ambulatorio. La seleccin de frmacos candidatos para ser incorporados a formulaciones orales de liberacin controlada debe estar basada en criterios f81

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sico-qumicos, biofarmacuticos, famacocinticos y clnicos. Las caractersticas ideales que deben presentar son: semivida de eliminacin corta, buena absorcin gastrointestinal con escaso efecto de primer-paso, baja dosificacin por alta actividad intrnseca y riesgo de toxicidad asociado a frecuentes oscilaciones de las concentraciones sricas (Cmax/Cmin). Para frmacos con una semivida de eliminacin (t1/2) inferior a 8 horas, las formulaciones de liberacin controlada permiten reducir la frecuencia de la administracin y mantienen relativamente constantes las concentraciones sricas. Para frmacos con margen teraputico estrecho, las formulaciones de liberacin controlada permiten incrementar la eficacia y reducir las reacciones adversas. El intervalo de dosificacin (() puede relacionarse con la t1/2 y con el margen de concentraciones sricas (Cmax/Cmin) por la siguiente ecuacin: 1.44 . t1/2 ln Cmax/Cmin. Debido a que el proceso de liberacin se realiza gradualmente a travs del tracto gastrointestinal, el frmaco debe absorberse en un determinado segmento intestinal. Los medicamentos con ventanas de absorcin pueden ver limitada su capacidad para incorporarse a formulaciones de liberacin controlada. Los frmacos ampliamente metabolizados presentan dificultades adicionales que pueden limitar las ventajas potenciales de estas formulaciones. Si el efecto de primer-paso alcanza la saturacin con una formulacin convencional, su biodisponibilidad puede descender si se alcanza el nivel de nosaturacin con la formulacin de liberacin controlada. Finalmente, se prefieren frmacos con elevada actividad y dosis baja para desarrollar formulaciones que puedan ser ingeridas cmodamente por el paciente. Un requerimiento bsico en este tipo de formulaciones es que el proceso de liberacin del frmaco in vivo pueda ser predecible. Para ello se requiere conocer los mecanismos implicados en el proceso y la posibilidad de modularlo aplicando principios fsico-qumicos. Estos mecanismos se agrupan en los siguientes tipos de sistemas: los controlados por disolucin, los controlados por difusin, los erosionables con difusin y disolucin y los controlados osmticamente. Resulta evidente que se puede lograr una baja velocidad de disolucin recurriendo a la formacin de sales o derivados, utilizando materia82

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les de recubrimiento o incorporando a la formulacin excipientes que retrasen la velocidad de disolucin. Algunas formulaciones de fenilpropanolamina, clorfeniramina, clorpromazina y azetazolamida se disearon utilizando sistemas controlados por disolucin. Los sistemas controlados por difusin se caracterizan por utilizar una barrera, habitualmente un polmero insoluble, para controlar el proceso de liberacin. En ocasiones, el ncleo de la formulacin esta recubierto por una membrana semipermeable aunque, ms frecuentemente, se recurre a matrices polimricas a las que se incorpora el frmaco cuya liberacin va a ser controlada. La formulacin de principios activos utilizando polmeros hidroflicos, como los derivados celulsicos o los carbmeros, constituyen una alternativa interesante en las formulaciones de liberacin controlada destinadas a la administracin por va oral. La liberacin del principio activo a partir de estos sistemas se produce despus de un proceso de hidratacin de las macromolculas por erosin de la matriz y disolucin-difusin del principio activo. La figura 13 recoge los perfiles de disolucin y la evolucin de las concentraciones sricas de claritromicina en una formulacin de liberacin inmediata y en otra liberacin controlada por erosin combinada con difusin y disolucin. La claritromicina unida es una excelente alternativa al tratamiento de las infecciones respiratorias con ventajas farmacocinticas y farmacodinmicas (59). Los sistemas teraputicos gastrointestinales (GITS) estn formulados como comprimidos constituidos por un sistema osmtico conocido como push-pull que controla la velocidad de salida del frmaco en el lumen gastrointestinal. La velocidad de liberacin se ajusta, aproximadamente, a una cintica aparente de orden cero, durante un periodo de 12-16 horas, con objeto de conseguir concentraciones plasmticas del medicamento relativamente constantes durante un intervalo de dosificacin de 24 horas (60). El comprimido consta de una capa superior pull que contiene el frmaco y excipientes osmticos y una segunda capa push formada nicamente por excipientes osmticos. Ambas capas se unen durante el proceso de compresin para formar un comprimido mononcleo. Este ncleo est recubierto de una membrana rgida de naturaleza celulsica, permea83

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FIGURA 13.

Velocidad de disolucin y perfil de concentraciones sricas de claritromicina ( = 12 h) y claritromicina unida = 24h).

ble al agua e impermeable a los iones, al frmaco y a los excipientes osmticos incluidos en la formulacin, que presenta, sobre la capa que contiene el frmaco, un orificio de dimetro perfectamente definido (61). Cuando el sistema se pone en contacto con un medio acuoso, el agua penetra a travs de la membrana, debido a la existencia de un gradiente de presin osmtica a una velocidad constante por la naturaleza de la membrana. En la capa push se genera in situ una disolucin o suspensin de frmaco micronizada, mientras que en la capa pull los excipientes osmticos, de naturaleza polimrica, se empiezan a expandir. Como consecuencia de la expansin de la capa pull la suspensin del frmaco se expele a travs del orificio perforado en la cubierta. El volumen del sistema permanece esencialmente constante durante este proceso, de forma que la velocidad de liberacin del frmaco se hace igual a la velocidad a la cual el agua difunde a travs de la membrana. Por este mecanismo los frmacos se liberan de forma continua cuando el comprimido GITS progresa a lo largo del tracto gastrointestinal (60). En definitiva, estas formulaciones han sido diseadas para proporcionar tasas de liberacin de frmaco independientes de la erosin, desintegracin, pH o motilidad del tracto gastrointestinal, ya que es debida fundamentalmente a un proceso osmtico a travs de la membrana semipermeable. El 84

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control de estos factores para la doxazosina, un antihipertensivo -adrenrgico, ha sido demostrado mediante estudios de disolucin in vitro y en estudios farmacocinticos que se recogen en la figura 14 (60).

FIGURA 14. Perfil de disolucin y concentraciones plasmticas de doxazosina con la formulacin de liberacin inmediata y con el GITS.

Esta tecnologa ha sido tambin aplicada en el desarrollo de Ditropan XL, Adalat XL, Concerta, Minipres XL, Volmax, etc. Las primeras formulaciones orales de liberacin controlada se desarrollaron en la teraputica antihipertensiva, aunque recientemente su aplicacin se ha ampliado a otros campos de la teraputica como es el tratamiento de las enfermedades psiquitricas, tal como se recoge en la tabla 2. TABLA 2 Formulaciones orales con liberacin controlada de psicofrmacos (62)Ventajas Antidepresivos Paroxetina Venlafaxina Fluoxetina Bupropion Bupropion Gepirona tolerancia. Selegilina Reduce nuseas y mejora el perfil de tolerancia = 24 h. Reduce nuseas y mejora el perfil de tolerancia = 1 semana = 12 h. Reduce convulsiones y mejora el perfil de tolerancia = 24 h. En desarrollo clnico = 12 h. En desarrollo clnico. Se asociara con buspirona. Mejor En desarrollo clnico. Mejor perfil farmacocintico. Menores interacciones.

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TABLA 2 (Cont.) Formulaciones orales con liberacin controlada de psicofrmacos (62)Ventajas Estimulantes Metilfenidato Metilfenidato Metilfenidato S-Anfetamina Antipsicticos Litio Divalproex Alprazolan Indiplon Liberacin durante 12 h. No efecto de alimentos. Mayor duracin de efecto. OROS Liberacin durante 8 h. No efecto de alimentos. SODA Liberacin durante 4 h. Interferencia con alimentos Liberacin durante 9 h. = 24 h. Elimina efectos adversos asociados a Cmax = 12 h. Mejor perfil de tolerancia = 12 h. Reduce clock watching En desarrollo clnico como hipntico

= intervalo posolgico.

4.2.

Formulaciones parenterales

La va parenteral presenta, en relacin a la va oral, una serie de ventajas para la administracin de medicamentos. Entre ellas destacan la rapidez de accin con la va intravenosa, su elevada biodisponibilidad y la ausencia del efecto de primer-paso. Adems, con el uso de la va intramuscular o subcutnea es posible controlar el proceso de liberacin durante largos periodos de tiempo, que pueden alcanzar varios meses. Ello presenta indudables ventajas en el tratamiento de enfermedades crnicas especialmente en aquellos pacientes en los que existe alto riesgo de incumplimiento o en determinadas situaciones clnicas que requieren una permanencia muy prolongada de los medicamentos en determinados rganos o tejidos (63). Las formulaciones parenterales de liberacin modificada, conocidas como depot estn constituidas por disoluciones en vehculos oleosos o suspensiones acuosas u oleosas destinadas a la administracin subcutnea o intramuscular. En las primeras, la velocidad de liberacin del frmaco depende, fundamentalmente, del coeficiente de reparto aceite/agua y a medida que este 86

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aumenta se reduce la velocidad de transferencia a los espacios tisulares. El coeficiente de reparto se puede incrementar recurriendo a la formacin de profrmacos, generalmente steres con cidos grasos de cadena corta, como acetato o valerato o de cadena media, como decanoato. La asociacin de diferentes steres de un nuevo frmaco hace posible modular la rapidez y duracin de los efectos como ha ocurrido con formulaciones de testosterona de liberacin controlada (64). Igualmente, se han desarrollado suspensiones acuosas que contienen principios activos de baja solubilidad o cuya solubilidad ha sido reducida por formacin de derivados como cidos o bases orgnicas. La velocidad de liberacin est controlada por la disolucin de las partculas en los fluidos tisulares, por lo cual las caractersticas como tamao, estado cristalino, etc., deben ser cuidadosamente controladas. Ejemplos bien conocidos son las suspensiones que combinan insulina-Zn-protamina e Insulina-Zn-cristalina y amorfa. Para frmacos de elevada solubilidad es posible recurrir a suspensiones mediante la incorporacin del frmaco en partculas esfricas de matrices polimricas biocompatibles y biodegradables. Las caractersticas del polmero van a controlar la velocidad de liberacin del frmaco por distintos mecanismos: difusin a travs de canales y poros (cuando se trata de matrices polimricas), difusin a travs de membranas (cuando se utilizan reservorios) o degradacin del polmero. Una nueva formulacin depot de risperidona, formulada como una suspensin acuosa de partculas polimricas en las que est disperso el frmaco, permite su administracin cada dos semanas, disminuye los efectos adversos, incrementa el cumplimiento del tratamiento y reduce las hospitalizaciones en relacin a las formulaciones convencionales (65). Para administracin i.v. tambin se han utilizado formulaciones de liposomas y micropartculas de antibiticos (ampicilina, amikacina y anfotericina B) y de agentes anticancerosos (doxorrubicina y daunorrubicina) consiguindose disminuir la toxicidad sistmica y algunas mejoras en la eficacia (66). El desarrollo de polmeros implantables, que liberan agentes citotxicos de forma controlada en el sistema nervioso central, abre nuevas posibilidades en el tratamiento de neoplasias malignas intracraneales que tienen, actualmente, un mal pronstico. Estos sistemas de liberacin ase87

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guran elevadas concentraciones en la proximidad del tejido tumoral superando las limitaciones en eficacia y seguridad que ofrecen los agentes citotxicos cuando se administran por va oral o intravenosa. Gliadel es un dispositivo constituido por un copolmero biodegradable, el polifeprosan 20, que consiste en poli [bis(p-carboxifenoxi)] propano: cido sebcico en relacin molar 20:8, que permite controlar la liberacin local de carmustina. Este tipo de polmeros presentan algunas caractersticas interesantes, como la posibilidad de controlar fcilmente la degradacin modificando la proporcin del monmero. Ello significa que la liberacin de carmustina puede controlarse desde algunos das a semanas o incluso meses. Adems, el proceso de liberacin se ajusta a una cintica prxima al orden cero, lo que asegura concentraciones constantes en la proximidad del lugar de accin. Mediante este sistema de administracin las concentraciones de carmustina en el tejido tumoral alcanzan valores de 100 a 1000 veces ms altos que cuando se recurre a la va intravenosa. Aproximadamente, 62 mg de carmustina liberada desde Gliadel alcanzan concentraciones cerebrales ms altas que las que se consiguen con una dosis de 3000 mg de carmustina administrada por va intravenosa y adems, con menores efectos adversos. Gliadel fue aprobado en septiembre de 1995 por la FDA para el tratamiento del glioblastoma multiforme recurrente y actualmente esta disponible en nuestro pas (67). En el 2003, la FDA lo aprob en glioma maligno de alto grado, diagnosticado de novo. Se han comercializado diferentes implantes polimricos de insercin en el tejido subcutneo para obtener niveles de frmaco sostenidos durante largo tiempo para goserelin, levonorgestrel, testosterona y estradiol. 4.3. Formulaciones transdrmicas

En 1981 se comercializaba en EE.UU. el primer parche transdrmico (Transderm Scop) y en el ao 2000, entre los 7 frmacos entonces aprobados por la FDA para su uso por va transdrmica, se mova un mercado mundial superior a los 200 millones de dlares. En el momento actual, no slo se est estudiando administrar por esta va nuevos frmacos, tambin se plantea para frmacos administrados por otras vas o para molculas muy potentes que por problemas asociados con la forma de dosificacin no han llegado a utilizarse en teraputica (68). 88

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La liberacin del principio activo desde un sistema transdrmico es continua y a velocidad controlada, idealmente con cintica de orden cero. De este modo, la cantidad que llega al lugar de absorcin ser constante mantenindose los niveles plasmticos durante el tiempo de aplicacin del sistema. Las principales ventajas que presenta esta va de administracin frente a la oral, es el acceso del frmaco a la circulacin sistmica, sin atravesar el tracto gastrointestinal ni presentar efecto de primerpaso, ser una va no invasiva, de fcil administracin, muy bien aceptada por los pacientes, y con posibilidad de interrumpir la administracin si aparecen efectos adversos graves. La absorcin de los frmacos administrados por esta va se efecta por difusin pasiva, a travs de las distintas capas de la piel, hasta alcanzar los capilares sanguneos de la endodermis. La velocidad de absorcin depende de su concentracin en la superficie de la piel, lo cual condiciona el gradiente de concentraciones. Para mantener constante este gradiente, que dara lugar a una velocidad de absorcin de orden cero, la velocidad de liberacin del frmaco por el dispositivo debe ser inferior a la velocidad de absorcin. La principal limitacin es que no todos los frmacos pueden administrarse por esta va sino slo aqullos con unas determinadas caractersticas fisicoqumicas. Por las grandes diferencias en contenido acuoso y lipdico entre el estrato crneo y la epidermis-dermis, nicamente presentan una absorcin adecuada los frmacos con un balance hidrofilia-lipofilia intermedio con coeficientes de reparto octanol/agua comprendidos entre 10 y 1000. Igualmente, es necesario que presenten solubilidad acuosa mayor de 1mg/ml, masa molecular menor de 500 Da y suficiente potencia para no necesitar una velocidad de administracin mayor de 10 mg/da, dada la lenta difusin del frmaco desde la superficie de la piel a los vasos sanguneos. Cuando se cumplen estos criterios esta ruta es til para tratamiento crnico con molculas de baja biodisponibilidad oral y corta semivida, que necesitaran recurrir a administraciones parenterales muy frecuentes. Algunos inconvenientes que puede presentar la administracin transdrmica es una alta frecuencia de irritacin y sensibilizacin, dificultad de adhesin en ciertos tipos de piel, as como la complejidad de su fabricacin y alto coste (69). Los sistemas teraputicos transdrmicos se suelen clasificar en sistemas matriciales, con reservorios o mixtos. En el primer tipo, el frmaco est dis89

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perso homogneamente en una matriz polimrica y para su liberacin debe difundir a travs de ella hasta la superficie de la piel, siendo la velocidad de difusin en el polmero la que controle la velocidad de liberacin. En los sistemas con reservorio existe un depsito de frmaco rodeado de una membrana polimrica que controla la velocidad de liberacin. A finales de 2002 se encontraban en diversas fases de desarrollo clnico diferentes sistemas transdrmicos, parches y geles de los siguientes medicamentos: alprostadilo, dexametasona, diclofenaco, dihidrotestosterona, estradiol, metilfenidato, homona paratiroidea, flubiprofeno, estradiol/progrestina, rotigotina, testosterona, etc. (70). Existen algunas tcnicas fsicas que permiten aumentar la permeabilidad de la piel, entre ellas la ms desarrollada es la iontoforesis, que consiste en utilizar una corriente elctrica de baja intensidad para favorecer el paso de molculas a travs de la piel (71). Por ejemplo, Iomed Inc (www.iomed.com) ha desarrollado Phoresor un sistema que utiliza la iontoforesis para la administracin de lidocana como anestsico local.

4.4.

Formulaciones pulmonares, nasales y oculares

La va inhalatoria presenta algunas caractersticas ideales para la consecucin de efectos sistmicos como elevada superficie de absorcin, unos 100 m2 y pequeo espesor, de 100-200 nm. Sin embargo, la mucosa pulmonar constituye una barrera importante para el paso de aquellos frmacos que estn destinados a alcanzar el epitelio, que se ve acentuada en presencia de procesos inflamatorios o infecciosos. Diversos factores dependientes del frmaco como carga de las partculas, solubilidad y tamao, as como las propiedades biofsicas del mucus afectan a la capacidad para atravesar esta barrera (72). As, se ha demostrado la existencia de una relacin inversa entre el peso molecular del frmaco y la difusin a travs del mucus, que es especialmente manifiesta a partir de 30 kDa. La difusin a travs del mucus se ve dificultada por la fijacin a algunos componentes como la mucina, ADN, etc. y al efecto de diversas enzimas. Entre los factores que aumentan la capacidad de difusin figuran la superficie efectiva de tensoactivo y el incremento en el tiempo de retencin de las partculas. 90

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La va inhalatoria ha ocupado, durante las ltimas dcadas, un lugar destacado en el tratamiento de las enfermedades respiratorias como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crnica o los procesos infecciosos asociados a la fibrosis qustica. Para ejercer un efecto localizado, el frmaco debe alcanzar de forma eficiente la superficie a travs del flujo areo, penetrando o incluso atravesando la barrera mucosa para alcanzar su lugar de accin. La tecnologa de aerosoles ha alcanzado en los ltimos aos tal desarrollo que permite el control de las variables que pueden reducir el rendimiento del proceso y aumentar la utilidad clnica. Los agentes mucolticos (dornasa-) y las antiproteasas (inhibidores leucoproteasa, protenasa-1, etc) son ms efectivos cuando se dispersan en las secreciones del flujo areo en aquellas zonas en las que se produce una mayor obstruccin. Los antioxidantes y los factores de crecimiento precisan, sin embargo, alcanzar las clulas epiteliales mientras que la terapia de transferencia gnica precisa no slo alcanzar el epitelio pulmonar sino tambin alcanzar las glndulas submucosas o las clulas progenitoras de epitelio. La administracin de formas de liberacin sostenida en el pulmn presenta el inconveniente adicional de la necesidad de retrasar la retirada de las partculas por los mecanismos normales de aclaramiento del pulmn. Incorporando fosfolpidos en la superficie de las partculas depositadas en los alveolos se pueden camuflar las partculas y reducir su captura por los macrfagos alveolares (73). Actualmente se encuentran en desarrollo formulaciones que incorporan frmacos encapsulados en diferentes tipos de vectores. El cido retinoico encapsulado en liposomas ha visto reducida su toxicidad pulmonar y sistmica en relacin a los aerosoles convencionales. Adems, se han conseguido concentraciones en el tumor ms elevadas lo que ha aumentado su efectividad en el tratamiento de neoplasias (74). Conjuntamente se estn estudiando por diversos grupos los sistemas de aerosolizacin que puedan aumentar su biodisponibilidad local (75). Actualmente, se est investigando la utilizacin de partculas porosas de mayor tamao para liberacin sostenida de frmacos por va pulmonar en el tratamiento de la tuberculosis. Estas partculas, de naturaleza lipdica o polimrica, por su tamao y baja densidad se pueden depositar en la regin alveolar y acceder a la circulacin sistmica (76). 91

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Otro problema al que se enfrenta la administracin de frmacos por va pulmonar es que slo una pequea proporcin del frmaco que sale del inhalador llega a la zona adecuada de los pulmones. Esto, adems de ineficacia, da lugar a efectos secundarios por accin sistmica de frmacos administrados para tratamiento local en los pulmones. Por este motivo, es necesario que con las nuevas formulaciones se desarrollen nuevas generaciones de inhaladores que consigan una liberacin del frmaco ms eficaz y reproducible. Ya existen en el mercado los llamados inhaladores inteligentes que, aunque con mayor coste, consiguen una mayor precisin en la liberacin del frmaco (77). La administracin nasal ha recibido en los ltimos aos considerable atencin, especialmente para conseguir efecto sistmico de frmacos con dificultad para su administracin por vas no parenterales. Esto es debido a algunas caractersticas diferenciales respecto al tracto gastrointestinal y otras mucosas, como la escasa actividad proteoltica, la reducida cobertura mucosa, el pH, que se mantiene prximo a la neutralidad y la ausencia de alimentos o productos de la digestin que pueden reducir la biodisponibilidad. Sin embargo, presenta algunos inconvenientes como la rpida eliminacin debida al aclaramiento muco-ciliar, la irritacin nasal, la variabilidad en la biodisponibilidad y los fracasos asociados a una incorrecta administracin. Recientemente se ha producido un gran incremento en el mercado mundial de frmacos de accin sistmica comercializados como formulaciones nasales. Por ejemplo, frmacos para el tratamiento de la migraa, donde es necesario un rpido comienzo del efecto, (sumatriptan, zolmitriptan, dehidroergotamina y butorfanol), frmacos como estradiol que presenta mayor biodisponibilidad que administrado por va oral o pptidos como desmopresina, y calcitonina evitando los problemas de baja permeabilidad y degradacin en el tracto gastrointestinal. Estn en desarrollo nuevas formulaciones de administracin nasal para morfina, midazolan, fentanilo, AINEs, leuprolide, insulina, hormona paratiroidea e interfern, as como diferentes tipos de vacunas (78). Adems, se ha demostrado que los frmacos pueden llegar al sistema nervioso central desde la cavidad nasal por trasporte directo a travs de la regin olfativa. Esto abre una interesante posibilidad de rpido acceso de frmacos al cerebro para tratamiento del dolor, Parkinson, Alzheimer..., pero ser necesario desarrollar nuevas formulaciones que consigan aumentar la fraccin de frmaco absorbida. 92

AVANCES

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Para aumentar la absorcin, sobre todo de frmacos polares, se utilizan promotores, viscosizantes y sistemas bioadhesivos que consiguen retrasar el aclaramiento mucociliar prolongando el contacto entre la formulacin y los lugares de absorcin. Con este fin se han utilizado en formulaciones de morfina con quitosan y ciclodextrinas, que presentan propiedades bioadhesivas y promotoras de la absorcin intercelular (79). Los sistemas habituales de administracin ocular de frmacos incluyen aplicacin local (inyecciones subconjuntivales, perioculares intravtreas e implantes) y el uso de vas sistmicas. Sin embargo, ambos mtodos tienen importantes limitaciones para su aplicacin en diferentes indicaciones clnicas. La administracin de frmacos por va oral y sistmica no permite alcanzar, en la mayora de las ocasiones, concentraciones teraputicas en los tejidos oculares y los incrementos de dosis tienen limitaciones de tipo toxicolgico. Los sistemas de aplicacin local permiten alcanzar concentraciones eficaces en el tejido ocular si la formulacin est bien diseada, pero por tratarse de mtodos invasivos se corren riesgos debidos a posibles hemorragias, infecciones, desprendimiento de retina y otras lesiones localizadas. Recientemente, se ha desarrollado un sistema que utiliza la iontoforesis para la liberacin ocular de frmacos (OcuPhor) que ofrece un sistema reproducible y no invasivo para medicamentos amnicos como los antiinflamatorios no esteroides (80).

5.

FORMULACIN DE PROTENAS RECOMBINANTESIm very excited by the fact that the first protein delivery systems are coming on the market and that a lot of a protein delivery systems are moving into the clinic... ROBERT S. LANGER*

Los medicamentos obtenidos por Biotecnologa constituyen una clase teraputica emergente en la clnica que presenta unas caractersticas diferenciales no slo por su origen, sino tambin por su estructura qumica y algunas propiedades farmacolgicas.* Robert S. Langer es profesor de ingeniera qumica y biomdica en el Instituto Tecnolgico de Massachussets (Boston).

93

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Aunque la Biotecnologa moderna nace en 1953 al conocerse la estructura del cido desoxirribonucleico (ADN), su incorporacin a la teraputica humana no se produce hasta comienzos de los aos 80 con la utilizacin de la insulina y de la hormona de crecimiento recombinantes en terapia sustitutiva. Desde entonces se han incorporado al arsenal teraputico unos 80 medicamentos, aunque cerca de 400 biomolculas para el diagnstico y tratamiento de unas 200 enfermedades se encuentran en diferentes fases de investigacin clnica. (81). Los medicamentos biotecnolgicos incluyen protenas obtenidas por ingeniera gentica, anticuerpos monoclonales producidos mediante la tecnologa del hibridoma, vectores para el transporte de material gentico, fragmentos de anticuerpos, oligonucletidos antisentido, vacunas, etc. (82). La estructura qumica que presentan la mayora de los productos biotecnolgicos condiciona algunas propiedades que pueden limitar su utilizacin teraputica y que se reflejan en su perfil farmacocintico. Entre ellas destacan la baja biodisponibilidad por va oral, dificultades para su distribucin tisular y celular y un aclaramiento plasmtico elevado. Las protenas recombinantes son degradables, por enzimas proteolticas, pueden ser rpidamente excretadas a travs del rin, generan anticuerpos neutralizantes y presentan una semi-vida de eliminacin corta (factor de necrosis tumoral: 3-10 minutos, estreptoquinasa: 4-10 minutos, factor activador del plasmingeno: 8-12 minutos, hormona del crecimiento: 15-30 minutos, etc.). La investigacin en biotecnologa sanitaria se mantiene muy activa y actualmente est dirigida no solo a la bsqueda de nuevas molculas con fines diagnsticos y teraputicos, sino tambin al estudio de nuevas indicaciones y a la mejora del rendimiento teraputico mediante cambios en la formulacin farmacutica.

5.1.

Formulaciones orales

Los pptidos y protenas presentan una baja biodisponibilidad por va oral, generalmente inferior al 1%, por lo que en principio no son candidatos idneos para utilizar esta va de administracin. Ello es debido a su inestabilidad en el medio fuertemente cido del estmago, al efecto pro94

AVANCES

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ducido por las peptidasas intestinales, y especialmente a su escasa permeabilidad como consecuencia del tamao molecular, la carga elctrica y la elevada polaridad. La mayora de las protenas recombinantes se incluyen dentro de la clase III del Sistema de Clasificacin Biofarmacutica, solamente algunas pertenecen a la clase IV y es excepcional que algunas biomolculas se incluyan en la clase I. Es decir, los productos obtenidos por biotecnologa suelen presentar una solubilidad en agua alta o moderada y una permeabilidad intrnseca baja o muy baja (83). La capacidad de los frmacos para atravesar las barreras biolgicas constituye un parmetro biofarmacutico de gran inters del que depende no slo la absorcin, sino tambin la distribucin, el metabolismo y la excrecin. Aunque las diferentes membranas biolgicas presentan unas caractersticas especficas, los principales constituyentes siempre son: fosfolpidos, colesterol, esfingolpidos y glicolpidos. Por tanto, para que un frmaco supere las diferentes membranas biolgicas y alcance su lugar de accin debe presentar un balance adecuado entre hidrofilia y lipofilia, que se expresa habitualmente por el coeficiente de reparto octanol-agua (P) o ms fcilmente por log P. Este parmetro es, como ya hemos anticipado, un buen predictor de la permeabilidad de muchos frmacos y puede ser correlacionado con diversos parmetros farmacocinticos. Ello no es posible cuando se trata de pptidos y protenas debido a que en su estructura estn presentes numerosas funciones polares que forman puentes hidrgeno con los grupos hidroxilo de la fase acuosa. Los pptidos presentan, en consecuencia, coeficientes de reparto ms altos, que no se corresponden con la permeabilidad. No obstante pueden obtenerse buenas correlaciones cuando se determina el nmero de puentes de hidrgeno potenciales que pueden establecerse con el agua. De esta forma es posible anticipar el efecto de las modificaciones estructurales en la absorcin oral de pptidos de inters teraputico, lo que es de gran utilidad en el desarrollo de nuevas molculas. La desolvatacin potencial que presentan diferentes pptidos ha podido ser relacionada con parmetros farmacocinticos que describen el proceso de absorcin como Cmax y AUC. Factores fisiolgicos como el tiempo de trnsito gastrointestinal, la dilucin y las interacciones con componentes de los alimentos reducen la fraccin de dosis disponible para la absorcin de pptidos y protenas. Finalmente, el efecto del primer-paso y las bombas de eflujo tambin 95

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son responsables de la escasa biodisponibilidad oral que presentan los productos obtenidos por biotecnologa. Pese a esta situacin sabemos que algunos medicamentos con estructura peptdica como antibiticos -lactmicos, inhibidores de la ECA o la ciclosporina presentan valores de biodisponibilidad que permiten su administracin por va oral y tienen acreditado su valor teraputico. Asimismo, pequeos pptidos procedentes de la digestin de las protenas de la dieta o incluso algunos antgenos naturales solubles se absorben intactos. A diferencia de otros frmacos, algunas protenas recombinantes presentan una actividad intrnseca muy elevada hasta el punto de poder admitir que una biodisponibilidad del 10% podra ser suficiente para alcanzar los objetivos teraputicos cuando se administran por va oral. Se han desarrollado diferentes estrategias para incrementar la biodisponibilidad oral de pptidos y protenas mediante el control de alguno de los factores anteriormente mencionados. Entre ellos destacan los cambios estructurales para modificar la polaridad o reducir el efecto de primerpaso sin que su actividad biolgica se vea comprometida. Con el mismo objetivo se ha recurrido a la asociacin con sustancias bioadhesivas que retrasan sensiblemente el trnsito intestinal e incrementan el tiempo de contacto con la superficie de la mucosa. Entre ellos destacan los biopolimeros glucdicos, como el quitosan y sus derivados, que incrementan la absorcin de macromolculas por bioadhesin y modulan la permeabilidad al actuar en los espacios intercelulares (84). En estos ltimos aos se han realizado importantes progresos en la formulacin farmacutica de pptidos y protenas que van a permitir disponer de importantes medicamentos que pueden ser administrados por va oral. Actualmente, se encuentran en un avanzado estado de desarrollo numerosas formulaciones: las que utilizan la tecnologa de micropartculas, aqullas que dirigen el frmaco a zonas especificas del tracto intestinal para acceder a los sistemas de transporte y las destinadas a conseguir una liberalizacin colnica (85, 86). Las micropartculas y nanopartculas estn diseadas para conseguir la captacin y traslocacin intestinal de protenas de inters teraputico como enzimas, hormonas, vacunas, etc. Las micropartculas se absorben 96

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por distintos mecanismos: persorcin, endocitosis, transporte paracelular y a travs del tejido linfoide asociado al intestino (GALP). Las placas de Peyer son estructuras linfoepiteliales que constituyen un elemento esencial en el intestino para la adquisicin de inmunidad. Actualmente, se considera que las clulas M de las placas de Peyer son la diana para las vacunas orales y micropartculas que contienen protenas de alto inters teraputico. El dimetro de las partculas es uno de los factores que condiciona el paso a travs de la mucosa intestinal y la mayora de estudios sugieren que debe ser inferior a 0,5 nm. Por debajo de este valor crtico se produce una selectividad en la captacin por las placas de Peyer frente a los enterocitos. Otros factores que potencian la captacin por el GALP son la estabilidad de las partculas en la luz intestinal, la ausencia de carga superficial, la hidrofobicidad superficial, conseguida frecuentemente por la absorcin de diferentes polmeros y la presencia de ligandos especificos como las lectinas. Por ltimo, es interesante destacar los resultados obtenidos, en estudios experimentales, cuando se asocian a protenas teraputicas, las denominadas molculas transportadoras. Se trata de derivados N-acetilados de aminocidos no aromticos (p.e. 4-[4-[(2-hidroxibenzoil) amino] fenil] butrico), que incrementan sensiblemente la biodisponibilidad por va oral de la insulina, la hormona de crecimiento, el interfern -2b, etc. Aunque el mecanismo de accin no es bien conocido, al parecer son responsables de cambios conformacionales que facilitan la traslocacin de protenas a travs de las membranas biolgicas (85). Diversas compaas (Emisphere Technologies, Amarillo Biosciencies, Endorex, Elan Pharmaceuticals, Enerex, etc.) han diseado y desarrollado formulaciones orales de pptidos y protenas (hormona de crecimiento, insulina, calcitonina, interfern-(, alergenos, etc.) incorporadas en micropartculas biodegradables. La compaa Acambis est desarrollando nuevas vacunas orales frente a la fiebre tifoidea y fiebre del viajero que se encontraban en fase III a finales del ao 2002. La compaa Novex (http://www.novexcorp.com) ha desarrollado una tecnologa basada en la formacin de conjugados con pequeos polmeros que ha permitido el desarrollo de una formulacin de insulina oral, con absorcin dosis-dependiente cuya eficacia ya ha sido demostrada en pacientes diabticos en ensayos clnicos. 97

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5.2.

Formulaciones parenterales

Debido a las limitaciones de la va oral, los pptidos y protenas se administran habitualmente por va parenteral, preferentemente endovenosa. La mayora de estas molculas presentan un rpido aclaramiento, lo que conduce a valores bajos en la semi-vida de eliminacin Los problemas que surgen con la administracin parenteral de macromolculas que presentan un rpido aclaramiento ha estimulado el desarrollo de diferentes actuaciones dirigidas, en principio, a modificar el perfil farmacocintico y en consecuencia, facilitar su administracin. Ello se ha conseguido mediante conjugacin con diversos polmeros, por hiperglicosilacin de las protenas y con el desarrollo de formulaciones parenterales de liberacin controlada (87, 88). La conjugacin de pptidos y protenas con diversos polmeros constituye actualmente un rea de gran inters especialmente en la teraputica oncolgica a la que se han incorporado protenas antitumorales, enzimas, citoquinas, etc. La conjugacin con polmeros produce cambios significativos en el perfil farmacocintico de las macromolculas, permitiendo superar algunas de las limitaciones que presentaban para su utilizacin clnica. El principal cambio es un incremento en la semi-vida de eliminacin con un aumento de la captacin celular por endocitosis. Una vez en sangre, se produce la liberacin del conjugado a los compartimentos endosmicos y lisosmicos de la clula con descenso del pH (5,56,0). Una vez alcanzado el lisosoma se produce la degradacin metablica por accin de las hidrolasas intracelulares. La pegilacin de protenas con una o varias cadenas de polietilenglicoles (PEG) es, posiblemente, el mecanismo de conjugacin ms desarrollado. Los PEG son polmeros lineales o ramificados constituidos por unidades de xido de etileno (-CH2-O-CH2-) que presentan dos grupos hidroxilo terminales, los cuales pueden ser activados qumicamente (89). La reaccin de pegilacin ms frecuente implica al grupo -amino de la lisina o los grupos amino terminales de las protenas, aunque actualmente se dispone de diversas alternativas englobadas dentro de la pegilacin de segunda generacin. Las biomolculas conjugadas presentan propiedades fsico-qumicas diferentes de las protenas originales como cambios conformacionales, impedimento estrico, capacidad de unin electrostti98

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ca, valores de pK locales de la lisina, hidrofobicidad punto isoelctrico, etc. Estos cambios pueden quedar reflejados, en principio, por alteraciones en la actividad detectada mediante ensayos in vitro y en la eficacia, establecida utilizando ensayos in vivo. La fijacin a receptores se reduce progresivamente al aumentar la masa molecular del polmero lo que produce un descenso de la actividad cuando se utilizan ensayos in vitro con tiempos de incubacin cortos. Sin embargo, la eficacia de la protena se incrementa como consecuencia de los siguientes mecanismos: a) Retraso en el aclaramiento renal de la protena que produce un incremento en la semi-vida de eliminacin y en el valor del rea bajo la curva de niveles sricos. Este ltimo parmetro refleja el periodo de exposicin y se relaciona, en ocasiones, con la eficacia en modelos pK-pD. b) Mayor estabilidad frente a las enzimas responsables de la degradacin de peptidos y protenas frecuentemente como consecuencia del impedimento estrico. c) Menores efectos adversos debido a que el PEG reduce significativamente la inmunogenicidad y antigenicidad de las protenas. La pegilacin produce importantes cambios en el perfil pK-pD de los pptidos y protenas utilizados en clnica. Actualmente se dispone de seis protenas pegiladas aunque, al menos, ms de doce se encuentran en diferentes fases de desarrollo clnico. La PEG-ADA (adenosin desaminasa) est aprobada para el tratamiento de la deficiencia de ADA en pacientes con inmunodeficiencia combinada grave. Se trata de un conjugado de ADA con mltiples cadenas de PEG de un peso molecular de 5kDa. La consecuencia ms inmediata es un cambio en la semi-vida de eliminacin de la enzima de unos pocos minutos a aproximadamente 24 horas. La asparraginasa pegilada o pegaspargasa ha sido aprobada en el tratamiento de la leucemia linfoide crnica y se obtiene mediante unin covalente de la enzima con mltiples cadenas lineales de PEG con un peso molecular de 5kDa, lo que produce una molcula ms estable cuya semivida de eliminacin se incrementa en 14 veces en relacin a la enzima no conjugada (90). La pegilacin de interferones tambin produce cambios significativos en el perfil farmacocintico-farmacodinmico que han supuesto un pro99

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greso en el tratamiento de la hepatitis C y otras indicaciones (91). Actualmente, la asociacin de interferones pegilados y rivabirina es el tratamiento de referencia aceptado por la comunidad cientfica internacional. La pegilacin de los factores de crecimiento hematopoytico ha conducido a un cambio en las pautas de dosificacin que han podido ser adaptadas a la duracin de los ciclos en la quimioterapia del cncer. Durante los pasados 20 aos han sido estudiados numerosos conjugados de protenas con PEG (citotxicos, antioxidantes, enzimas, trombolticos, citoquinas, etc.) aunque slo algunos se encuentran en fase de desarrollo clnico. La conjugacin con PEG ha sido aplicada tambin a oligonucletidos y lpidos para aumentar su solubilidad, estabilizar las molculas, incrementar la permeabilidad o disminuir el aclaramiento (92). Estrategias futuras en el desarrollo de la pegilacin estarn orientadas a la pegilacin inestable PEG-prodrugs, pegilacin hbrida PEGTNF, PEG-inmunoconjugados, hidrogeles, etc. Los glicoconjugados son aquellos compuestos resultantes de la unin covalente de una fraccin glucdica con otro compuesto que puede ser protdico o lipdico. La eritropoyetina recombinante es una glicoprotena utilizada desde hace ms de 10 aos en el tratamiento de la anemia renal. Su excrecin renal es mnima, pero es ampliamente metabolizada en el hgado va receptores de la galactosa. Los residuos de cido sialico eliminados en el proceso de biotransformacin aseguran la estabilidad de la hormona y su actividad biolgica. El metabolito desprovisto de cido silico es rpidamente eliminado, siendo la semi-vida de eliminacin de la eritropoyetina de 4-8 horas. Diversos estudios experimentales han demostrado que hay una relacin directa entre el contenido de cido silico y la semivida de eliminacin de las glicoprotenas, lo que ha sido un estmulo para la bsqueda de nuevas molculas. La darbepoetina es un anlogo hiperglicosilado de eritropoyetina que presenta distintas propiedades fsico-qumicas y biolgicas. La figura 15 recoge la estructura de ambas molculas estimulantes de la eritropoyesis, as como la evolucin de los niveles sricos obtenidos tras su administracin por va intravenosa. La principal consecuencia del cambio producido en el perfil farmacocintico ser la modificacin del intervalo posolgico que pasar de 3 a 4 das con la eritropoyetina a 7-14 das con la darbepoetina (93). 100

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FIGURA 15.

Estructura y farmacocintica de eritropoyetina y darbepoetina.

En los ltimos aos, se han desarrollado numerosas matrices polimricas biodegradables y biocompatibles que se han incorporado a microcpsulas, microesferas, nanoesferas e implantes para conseguir una liberacin prolongada de pequeas molculas. Actualmente, algunos de estos polmeros se utilizan en el diseo de formulaciones parenterales de medicamentos obtenidos por biotecnologa (94). Entre ellos destacan los poli (-hidroxicidos) como el ac. polilctico y el ac. polihidroxibutrico y co-polmeros, especialmente del ac .lctico-ac. gliclico. Estos productos no son inmunognicos y permiten, por sus propiedades fsico-qumicas, controlar la velocidad de liberacin de pptidos y protenas. El diseo y fabricacin de estas formulaciones difiere de los habitualmente utilizados con frmacos de bajo peso molecular que presentan, en general, una mayor estabilidad durante los procesos de separacin de fases, evaporacin de disolventes, emulsin, atomizacin, etc. Estos procesos exigen temperaturas elevadas, concentraciones altas de tensoactivos, mezcla de disolventes, etc. que provocan, en muchos casos, una degradacin acelerada de protenas. Para evitar la prdida de actividad asociada a la degradacin qumica debe recurrirse a la liofilizacin de las protenas, homogeneizacin de la suspensin protena-polmero, secado por atomizacin en nitrgeno liquido, eliminacin del disolvente del polmero con etanol y filtracin y secado bajo vaco (95). Estas tcnicas han sido utilizadas en el desarrollo de microesferas de liberacin controlada de protenas recombinantes, como la hormona de crecimiento interfern-, interleuquina-2, calcitonina, hormona liberadora de tirotropina, etc. 101

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Los ensayos clnicos en fase I con una formulacin de hormona del crecimiento demostraron que, en pacientes adultos con deficiencia hormonal, se mantienen los niveles sricos en valores superiores a los basales un promedio de 23 das. La figura 16 recoge la evolucin de las concentraciones sricas de una dosis de Nutropin Depot, una formulacin de liberacin controlada utilizando tecnologa proleasa y de la formulacin convencional que debe administrase una vez al da.

FIGURA 16. Concentraciones sricas de hormona de crecimiento (hGH). a) inyeccin subcutnea de 160 mg de Nutropin depot (24,00 mg de rhGH); b) inyeccin subcutnea de rhGH 0,86 mg/da

Los estudios clnicos en fase II y III han demostrado la eficacia de la formulacin mediante variables intermedias como la IGF-1, que fueron confirmados posteriormente a su aprobacin por la FDA. La liberacin de las protenas microencapsuladas en el organismo es un proceso complejo e incluye habitualmente la hidratacin de las partculas, disolucin del frmaco con difusin a travs de los poros de la matriz polimrica y biodegradacin del polmero. La duracin del proceso de liberacin est condicionada por diversos factores como la composicin del polmero, la presencia de modificadores de la liberacin, etc. La posibilidad de modular el proceso de liberacin ha permitido el diseo de vacunas para administracin en dosis nicas. Las micropartculas (1-200 m) del copolimero lctico-gliclico estn siendo utilizadas como portadores de antgenos para la inmunizacin frente a bacterias, virus y parsitos. Sin embargo, el progreso es lento debido a que no existe un consenso sobre la cintica ptima de liberacin y por las dificultades para mantener la estabilidad fsica y qumica de los antgenos. 102

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La mayor complejidad de estas formulaciones en relacin con las de liberacin inmediata obliga a adoptar precauciones especiales en la optimizacin de su produccin industrial. Los principales puntos crticos son la integridad de la protena y el valor de la Cmax en ratas, utilizada como parmetro farmacocintico que refleja la eficacia del proceso de encapsulacin.

5.3.

Formulaciones pulmonares y nasales

La va pulmonar constituye una alternativa a la va oral para la administracin de pptidos y protenas destinados tanto a conseguir una accin local en el sistema respiratorio como para producir efectos sistmicos. El uso de biomolculas se inici hace ms de 70 aos cuando se comprob la absorcin parcial de la insulina administrada en forma de aerosol (96). Las molculas pequeas se absorben por difusin pasiva o transporte mediado por receptores. En el caso de macromolculas, los pptidos pequeos, con un peso molecular inferior a 40 kDa pueden absorberse por transporte paracelular, mientras que para valores superiores participa la transcitosis, mediada, en algunos casos, por receptores de membrana. El proceso puede ser relativamente rpido, con valores de Cmax de 10-30 minutos para pequeos pptidos solubles, hasta varias horas cuando se trata de grandes protenas. La compaa Inhale Therapeutics Systems desarrolla actualmente la fase I de una formulacin para administracin pulmonar de Avonex, interfern -1a, que evita las dolorosas inyecciones intramusculares en el tratamiento de la esclerosis mltiple. La insulina inhalatoria puede representar, en los prximos aos, una alternativa en el tratamiento de la diabetes tipo I. Actualmente, se conoce su perfil farmacocintico incluyendo la variabilidad inter e intraindividual, su efectividad clnica y la preferencia por los pacientes en relacin a la va subcutnea. La figura 17 muestra la evolucin de las concentraciones sricas de insulina obtenidas despus de la administracin de una dosis nica utilizando distintas vas de administracin (97). La va nasal puede ser tambin utilizada para la administracin de pptidos y protenas destinadas a ejercer efectos sistmicos. Para mol103

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FIGURA 17.

Evolucin de la respuesta a la insulina administrada por vas subcutnea e inhalatoria.

culas pequeas, constituidas por 10 aminocidos, la biodisponibilidad es elevada alcanzando, en algunos casos, el 100%. Sin embargo, para molculas mayores de 25 aminocidos se produce un descenso muy acusado de la biodisponibilidad hasta el 1% o incluso valores inferiores. Las posibilidades de la va nasal para la administracin de biomolculas pueden verse aumentadas con la incorporacin de agentes viscosizantes que aumentan su tiempo de contacto con la mucosa y molculas bioadhesivas que incrementan la permeabilidad. La va nasal ha sido utilizada por sus ventajas para la administracin de hormonas peptdicas (desmopresina, occitocina, calcitonina, etc.) aunque debe asegurarse el cumplimiento por los pacientes. En un avanzado estado de desarrollo se encuentran formulaciones para administracin endonasal de glucagn, insulina, hormona de crecimiento, hormona liberadora de hormona de crecimiento, somatostatina, etc. La formulacin de insulina ha tenido mayores dificultades debido a su tendencia a la agregacin de hexmeros en disolucin acuosa y a su naturaleza hidroflica. Por ello, para su introduccin en clnica ha precisado de la incorporacin de promotores de absorcin. La va nasal parece ofrecer buenas expectativas para la administracin de vacunas. Los antgenos administrados por va intranasal pueden absorberse a travs de los ndulos linfticos cervicales, pasar directamente a la circulacin sistmica debido a la alta densidad en la vascula104

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rizacin de la mucosa o ser captados por el tejido linfoide nasal (NALT) rico en clulas M con capacidad para el transporte vesicular transcelular de partculas y macromolculas. Se han aplicado diversos mtodos para incrementar la respuesta de anticuerpos a antgenos liberados en la mucosa nasal: encapsulacin de antgenos y coadministracin con adyuvantes como la enterotoxina del clera, la toxina termolabil de E. coli, etc. En Junio de 2003 la FDA aprob para su comercializacin FluMist la primera vacuna con virus vivos de la gripe para administracin intranasal, destinada a la prevencin de los virus A y B (98). Los ensayos clnicos han demostrado que la vacunacin intranasal de la gripe es una buena alternativa a los sistemas de inmunizacin parenteral. Las ventajas de la vacuna recombinante intranasal no son slo logsticas, sino tambin inmunolgicas en nios y jvenes sin inmunidad sustancial preexistente (99).

5.4.

Vectorizacin de protenas recombinantes

La incorporacin de los frmacos a rganos y tejidos corporales es un proceso cintico complejo con una gran repercusin en la respuesta teraputica. La velocidad de distribucin puede estar limitada por la perfusin sangunea o por la permeabilidad lo que condiciona el acceso y permanencia en su lugar de accin. La fraccin de la dosis de un frmaco que alcanza finalmente los tejidos o incluso los espacios intracelulares depende de numerosos factores, muchos de ellos dependientes de sus propiedades fsico-qumicas. Por ello, las pequeas molculas con un ptimo coeficiente de reparto acceden con facilidad a los compartimentos perifricos y presentan valores elevados del volumen aparente de distribucin, a diferencia de los pptidos y protenas que presentan valores relativamente pequeos. El elevado peso molecular de algunas biomolculas constituye un factor limitante de la distribucin tisular. Sin embargo, en algunos casos es posible alcanzar el lugar de accin en concentracin suficiente para producir una respuesta teraputica adecuada. La especificidad en la localizacin del lugar de accin de muchos frmacos obtenidos por biotecnologa obliga a mayores exigencias en su per105

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fil de distribucin. El desarrollo de los factores de crecimiento y genes recombinates para promover la angiognesis en el infarto de miocardio es un buen ejemplo de la importancia de esta caracterstica farmacocintica (100). La administracin endovenosa del factor de crecimiento de fibroblastos (FCF) no produce respuesta angiognica en modelos experimentales de isquemia miocrdica. Por ello, ha sido necesario recurrir a la administracin directa en el miocrdio, en el saco pericrdico o en el espacio perivascular para alcanzar la respuesta teraputica deseada. Una situacin ms problemtica se plantea cuando se precisa el acceso intracelular de genes y oligonucleotidos antisentido cuya diana est localizada en el compartimento citosol/ncleo (101). En el momento actual la escasa capacidad de internalizacin y la inadecuada compartimentalizacin intracelular constituyen un problema bsico en el progreso de la teraputica antisentido. Recientemente, se han desarrollado diferentes mtodos fsicos (microinyeccin, bombardeo de partculas o pstola gnica, permeabilizacin, electroporizacin, etc.), que mejoran la captacin celular de los oligonucletidos en relacin a los mtodos convencionales de conjugacin o aquellos que recurren a transportadores (liposomas, lipoplexes, policationes, etc.). La selectividad en la distribucin permite mejorar la relacin beneficio-riesgo de numerosos medicamentos lo que puede incrementar su potencial teraputico. Esta ltima consideracin ha vuelto a poner de actualidad el concepto de bala mgica idealizacin introducida por Paul Erlich hace casi un siglo y que gracias a la biotecnologa puede convertirse en una realidad (102). Los sistemas de transporte coloidal como liposomas, nanopartculas, microsferas, etc. han sido utilizados para prolongar el tiempo de circulacin de numerosas molculas, protegerlas de la degradacin y dirigirlas a tejidos diana. Estos sistemas tienen dificultades para acceder a los tejidos sanos, debido, entre otros factores a su tamao especialmente si supera 20 nm, considerado el tamao crtico para la mayora de los tejidos. Los liposomas son opsomizados por las protenas plasmticas en la circulacin sistmica y reconocidos por el sistema retculoendotelial (SRE) acumulndose preferentemente en el hgado. Los liposomas son vehculos adecuados para el transporte de pptidos y protenas inmunomoduladoras debido a su absorcin linftica y a la captacin y metabo106

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lismo por los macrfagos. Ello ha impulsado el desarrollo de liposomas conteniendo interleuquina-2, factores de crecimiento eritropoytico e interferones. Adems, los liposomas como algunas macromolculas, pueden acumularse tambin en los tumores debido a la falta de del drenaje linftico normal y a la lenta velocidad de difusin. Para evitar o reducir la captacin por el SRE se ha optado preferentemente por incrementar la hidrofilidad superficial mediante sialoconjugados sintticos y ms recientemente con PEG. Estos liposomas de lento aclaramiento conocidos como stealth han sido utilizados para la vectorizacin activa y pasiva de medios diagnsticos y teraputicos. Las mayores dificultades se plantean para dirigir los liposomas a aquellos tejidos donde normalmente no se acumulan. Ello ha obligado al desarrollo de diferentes tipos de vectores como oligosacridos, oligonucletidos, pptidos, protenas, vitaminas, anticuerpos monoclonales y receptores. En principio sera posible dirigir los liposomas a todo tipo de clulas siempre que los vectores sean adecuados, aunque algunos problemas como el acceso a los tejidos y el rpido aclaramiento pueden disminuir las posibilidades teraputicas. El desarrollo de los anticuerpos monoclonales representa una de las tcnicas ms poderosas para dirigir frmacos, txicos, istopos y enzimas a su lugar de accin. El Gemtuzumab es un anticuerpo recombinante humanizado dirigido frente al antgeno CD33 y unido a la calicheamicina, un potente antibitico tumoral. Se trata del primer frmaco vectorizado introducido en quimioterapia y ha sido aprobado por la FDA a finales del ao 2000 en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en casos de recidivas. El gemtuzumab se une al antgeno CD33, expresado en el 8090% de los pacientes con leucemia mieloide aguda, penetrando en la clula y liberando el agente citotxico que provoca la muerte celular. El potencial teraputico de estos agentes se ha incrementado desde la introduccin de la tecnologa del hibridoma en los aos 70 y actualmente se dispone de frmacos inhibidores de la reactividad aloinmune y autoinmune, antitumorales, antiplaquetarios antivirales etc. En Espaa se han introducido recientemente el transtuzumab, el infliximab y el rituzimab, aunque otros muchos se encuentran en diferentes fases de desarro107

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llo, alcanzando casi un 25% de todos los productos obtenidos por biotecnologa (103). A pesar de las ventajas potenciales que presentan al fijarse selectivamente a las clulas diana, su incorporacin a la teraputica present mayores dificultades de las inicialmente previstas. Entre ellas figuran la capacidad limitada de penetracin tisular que depende, entre otros factores, de las dimensiones del anticuerpo. Los anticuerpos convencionales son protenas de elevado peso molecular que presentan una baja capacidad de acceso a tejidos especialmente aqullos que tienen escasa vascularizacin. En teraputica oncolgica con anticuerpos monoclonales, la relacin de concentraciones entre el tumor y la circulacin sistmica se incrementa lentamente durante varios das debido a la eliminacin del anticuerpo y en menor grado a la captacin tumoral (104). La extravasacin de los anticuerpos monoclonales se produce fundamentalmente por difusin o conveccin a travs de los poros en el endotelio vascular y en menor medida por transcitosis. Los vasos sanguneos de los tejidos tumorales presentan una mayor permeabilidad que las paredes vasculares de los tejidos normales. La inflamacin est asociada con cambios regionales de la estructura, composicin qumica y permeabilidad del endotelio vascular. Sin embargo, a la conveccin a travs del endotelio vascular se opone la presin de los fludos en el ndulo tumoral. El incremento del transporte de macromolculas en la inflamacin es debido a la produccin de poros (0,08-1,4 (m) en el endotelio de las vnulas postcapilares asociado a la contraccin de las clulas epiteliales. Se admite que las macromolculas con un peso molecular hasta 37.000 pasan por procesos relacionados con la difusin. Con un peso molecular superior a 50.000 quedara limitada la permeabilidad en tejidos normales aunque, no necesariamente, en tejidos inflamatorios o tumorales (105). La patofisiologa de los tejidos tumorales difiere significativamente de la de los tejidos normales que los rodean. En el tejido tumoral persisten dos tipos de vasos: la vasculatura persistente junto con los vasos resultantes de la respuesta angiognica inducida por las clulas tumorales. Hay importantes diferencias en la composicin celular, la forma de la membrana basal y el tamao de los espacios interendoteliales. Una vez que la molcula alcanza el espacio intersticial su transporte es regulado por las propiedades fisiolgicas locales. El intersticio tumoral se caracteriza por su gran volumen intersticial, 108

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una alta capacidad de difusin y ausencia de drenaje linftico. La elevada presin intersticial de los tejidos tumorales retrasa la extravasacin de macromolculas, mientras que la gran permeabilidad y la alta difusibilidad intersticial de las macromolculas facilitan su migracin a los tejidos tumorales. Adicionalmente, la ausencia de drenaje linftico facilita la acumulacin de las macromolculas en el tumor y en los tejidos que rodean el lecho vascular. Diversos estudios han demostrado que la captacin de los anticuerpos monoclonales por los tejidos tumorales es baja y representa el 0,0001 al 0,01% de la dosis administrada. No obstante, la relacin concentracin tumoral/concentracin en tejidos normales es habitualmente >3:1 alcanzando valores de 30-40:1 en algunas localizaciones (105). Se han realizado considerables esfuerzos para superar algunas de las limitaciones que presentan los anticuerpos monoclonales para su utilizacin clnica, entre ellas la reduccin de su tamao. As se han desarrollado fragmentos de anticuerpos obtenidos por digestin qumica y tecnologa recombinante como son los fragmentos F(ab)2 Fab y Fv, los cuales presentan la ventaja de mejorar la penetracin tumoral, aumentar el aclaramiento plasmtico y reducir el poder inmunognico. La conjugacin de anticuerpos monoclonales con liposomas, denominados inmunoliposomas, presenta algunas ventajas respecto al complejo anticuerpo monoclonal-frmaco. Los liposomas pueden contener una gran variedad de medios diagnsticos y teraputicos tanto de carcter hidroflico como lipoflico, contienen una alta cantidad de principio activo por unidad de peso, protegen el agente encapsulado y facilitan el acceso a clulas antignicas (106, 107). Pese a estas ventajas, demostradas en estudios in vitro, su disposicin in vivo presenta importantes limitaciones, que han podido ser superadas asociando diversos ligandos. Actualmente se estn realizando importantes progresos con el uso de fragmentos Fab incorporados a liposomas estabilizados con PEG. 6. EL FUTURO DE LA FORMULACIN FARMACUTICA

Actualmente se est produciendo un importante incremento en el desarrollo de formulaciones de liberacin modificada, hecho impulsado, en 109

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parte, por la expiracin de ms de 50 patentes en 2005 entre las que se incluyen importantes medicamentos susceptibles de mejorar su rendimiento teraputico. Este incremento afecta tambin a principios activos protegidos por patente, especialmente dentro del grupo de frmacos biotecnolgicos, segn se deduce de los resultados recogidos en el reciente informe del Centre for Medicines Research International de 2003 (108). Las formulaciones orales de liberacin modificada continan ocupando el primer lugar dentro de los programas de I+D de las compaas farmacuticas, segn informaba The Pharmaceutical R&D Compendium en 2000 (109). Las formulaciones destinadas a la administracin por va oral ocupan un lugar destacado seguidas de aqullas que se administran por va intravenosa, pulmonar y transdrmica. Dicho informe seala que en 2001 se destin un 15% del presupuesto total en I+D al desarrollo de formulaciones de liberacin modificada, las cuales representaban casi el 50% de todos los proyectos de I+D de la industria farmacutica en EE.UU. El futuro de la formulacin farmacutica no slamente es previsible, sino que ya se ha convertido en un presente, calificado de apasionante, por el Prof. Teruo Okano del Institute of Advanced Biomedical Engineering de Tokio, al hacer referencia a las aportaciones de la nanociencia en la optimizacin del proceso de liberacin de los medicamentos desde las nuevas formas de dosificacin. Para los lectores interesados en este tema les remitimos a la pgina web del Institue of Nanotechnology (http://www.nano.org.uk). La aplicacin de la micro y nanotecnologa a la biomedicina ofrece un enorme potencial para el desarrollo de nuevos medios diagnsticos y teraputicos. En los ltimos aos, la tecnologa de la microfabricacin ha sido aplicada con xito en algunas reas sanitarias incluyendo agentes de diagnstico (lab-on-a-chip), as como a sistemas, tcnicas y aparatos para el screening de alto rendimiento en la bsqueda de candidatos a nuevos medicamentos (110). Aunque la investigacin en dispositivos microfabricados para aplicaciones biomdicas (BIOMEMS) se ha desarrollado significativamente, todava son escasas las experiencias en las aplicaciones teraputicas de la microtecnologa (111). La tecnologa de la microfabricacin ha sido aplicada para controlar el proceso de liberacin en dispositivos programables que pueden ser implan110

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tados en el organismo como son los microchips. La primera descripcin de las aplicaciones potenciales de los microchips en este rea de la teraputica fue publicada en 1999 en Nature por Rober S. Langer (112). El prototipo consista en una pequea lamina de silicio de 17 mm x 17 mm x 310 m (superficie de una moneda de 2 cntimos de euro) que contena 34 reservorios de frmaco. Los reservorios de 25 nl estaban sellados con una fina lmina de oro para servir de nodo en una reaccin electroqumica de apertura, incorporndose posteriormente vlvulas polimricas. Los primeros estudios estn siendo dirigidos al tratamiento del cncer y la hepatitis B, habindose iniciado recientemente los primeros ensayos clnicos (113, 114). Otras aplicaciones de la tecnologa de la microfabricacin son: las microagujas de silicio para aplicacin transdrmica (115), las micropartculas bioadhesivas para sistemas de liberacin por va oral (116) y las biocpsulas para el alotransplante en ausencia de inmunosupresin, que ha sido recientemente aplicado al tratamiento de la diabetes (117). Numerosas enfermedades estn asociadas con deficiencias en las funciones metablicas o secretoras desempeadas por las clulas. La infusin o transplante de clulas constituye, desde la introduccin de las transfusiones sanguneas, una alternativa para la liberacin de factores, hormonas o enzimas que no pueden ser producidas por clulas o tejidos. La microencapsulacin de clulas es una estrategia basada en la inmovilizacin de clulas en matrices polimricas recubiertas por membranas semipermeables. Estas matrices permiten proteger las clulas de la respuesta inmune del husped y aumentar la produccin de los factores que las clulas secretan. En principio, presenta ventajas sobre la encapsulacin de protenas por la posibilidad de regular el proceso de liberacin en funcin de los requerimientos fisiolgicos. Esta tcnica exige trabajar con materiales altamente biocompatibles que no estimulen la respuesta inmune del husped ni interfieran en la homeostasis celular. Por otra parte, resulta prioritario adaptar el sistema de inmovilizacin, en este caso las microcpsulas a las propiedades intrnsecas de la lnea celular a inmovilizar. El alginato sdico es considerado el polmero ideal para generar tanto la matriz como la cubierta externa de las microcpsulas, mientras que se recurre a la poli-L-lisina como el polication destinado a recubrir la matriz de alginato. En los ltimos aos diferentes tipos de clulas (fibroblastos, islotes pancreticos, mioblastos, etc.) han sido encap111

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suladas dando lugar al desarrollo de pncreas e hgado bioartificiales, as como posibles alternativas al tratamiento de la enfermedad de Parkinson, cncer, diabetes, etc. (118). La terapia gnica, cuyas posibilidades, excesivamente optimistas, se apuntaron desde finales de los aos 80 al conocerse los resultados de los primeros estudios experimentales lleva asociada una importante complejidad tcnica que incluye la obtencin de sistemas eficaces de transferencia (119). Aunque, hasta el momento se han desarrollado numerosos vectores, principalmente virales, ninguno alcanza las exigencias requeridas para que la terapia gnica llegue a un nivel de desarrollo que la permita ser considerada una alternativa a la teraputica farmacolgica. Los vectores no virales presentan algunas ventajas relacionadas con una mayor bioseguridad y facilidad de manipulacin, as como no presentar limitacin inicial de tamao del ADN a transportar. Entre estos vectores destacan los policationes, como los dendrmeros de poliandoaminas, los conjugados moleculares (poliplexes), los liposomas catinicos (lipoplexes y algunos derivados peptdicos (peptiplexes) (120) Diferentes compaas han surgido, principalmente en EE.UU., Alemania y Francia, que se han especializado en el diseo y fabricacin de nuevas formulaciones que utilizan una avanzada tecnologa. TABLA 3 Principales compaas especializadas en nuevas formulacin de liberacin modificada (121)Compaa NanoSpectra Biosciences (Houston, TX) Sontra Medical Corporation (Franklin) MacroMed Inc. (Sandy, UT) EE.UU. Neurotech SA (Evry) Francia CellMed (Alzenau, Alemania) MicroCHIPS Inc. (Bedford, MA) EE.UU. Nektar Therapeutics (S. Carlos, CA) EE.UU. Insert Therapeutics (Pasadena, CA) EE.UU. ALZA (Mountain view, CA) EE.UU. Advectus Life Sci (W Vancouver) EE.UU. Eurand (Nogent-Cedex). Francia Tecnologa Nanopartculas Tecnologa ultrasonidos Microesferas PLGA Clulas encapsuladas Clulas encapsuladas Microchips Pegilacin Ciclodextrinas Nanotecnologa Nanotecnologa Glytech Descripcin del producto Nanopatculas en terapias oculares. Sono Prep( ultrasonidos va transdrmica. Mejoras en la biodisponibilidad Microencapsulacin de clulas humanas Teraputica ocular y tumoral Dispositivos microfabricados. Va parenteral PEG-protenas, oligonucletido Complejos con ciclodextrina Doxil( nanopartculas-PEG Citotxicos para tumores cerebrales Inhibicin o bloqueo reversible de la P-glicoprotena

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Las nuevas formulaciones farmacuticas adems de su inters sanitario, al permitir mejorar la efectividad clnica y/o la seguridad de uso de los medicamentos, tienen tambin un gran inters desde el punto de vista industrial por su elevado impacto econmico. El mercado de las formulaciones de liberacin modificada en EE.UU. experimentar un crecimiento desde los 34.400 millones de dlares en el ao 2001 hasta los 74.400 millones de dlares previstos en el ao 2008 (122). La tabla 4 recoge la previsin de ventas de formulaciones de liberacin controlada en EE.UU. para el periodo 2001-2008. TABLA 4 Previsin de ventas de formaulaciones de liberacin controlada en EE.UU. en millones de dlares2001 Formulaciones de liberacin controlada (vas oral, inyectable y tpica) Implantes y dispositivos intrauterinos Frmacos de liberacin transdrmica Vectorizacin de frmacos Frmacos de liberacin transmucosa Otros Total* Incremento Medio Anual.

2002 19.482,8 1.185 2.311,9 7.309,2 8.409,9 119,5 38.818,3

2003 21.475,6 1.387,2 2.648,1 8.317,7 9.714,8 131 43.674,4

2008 34.102,6 2.485,4 4.485,4 15.471,9 17.713,6 211,1 74.470

IMA (%) 9,7 12,4 11,1 13,2 12,8 10 11,3

17.710,2 1.000 2.010,3 6.271,3 7.358,8 107,8 34.458,4

Las posibilidades de la formulacin farmacutica en el futuro parecen ilimitadas y estn asociadas al desarrollo tecnolgico que tiene tan alto impacto en nuestra sociedad en el comienzo del nuevo milenio. Los momentos actuales son considerados crticos para la industria farmacutica innovadora, al haber descendido, de forma alarmante, el nmero de nuevas entidades qumicas que hagan aportaciones interesantes en los diferentes campos de la teraputica. Por ello, la Tecnologa Farmacutica se encuentra en una situacin inmejorable para aplicar su potencial en el desarrollo de nuevas formulaciones que permitan mejorar el perfil teraputico de los medicamentos que siguen siendo considerados un elemento esencial de la asistencia sanitaria. 113

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Cuando finalizbamos la redaccin de esta captulo se publicaba en el Journal of the American Medical Association (123) un artculo sobre la capacidad del ET-216, una protena obtenida mediante ingeniera gentica, para reducir la placa de ateroma en las arterias de pacientes que haban sufrido un sndrome coronario. Ser ste un nuevo desafo para la Tecnologa Farmacutica?

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