50614999 Avances en Tecnologia Farmaceutica

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Avances en Tecnologa FarmacuticaA. DOMNGUEZ-GIL HURL y A. MARTN SUREZDepartamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica. Universidad de Salamanca

1.

INTRODUCCIN

La teraputica farmacolgica, por su impacto en el cuidado de la salud y en la prevencin de la enfermedad, constituye uno de los avances cientficos ms relevantes de la segunda mitad del siglo XX. Actualmente, los medicamentos reducen la mortalidad prematura, disminuyen la morbilidad y en el tratamiento de las enfermedades crnicas, mejoran la calidad de vida. Adems, han contribuido al progreso de la ciruga y de los transplantes que han aumentado las expectativas de salud para muchos pacientes (1). Los progresos ms recientes y con mayor repercusin se han producido en el tratamiento del SIDA, hepatitis C, cncer, infarto de miocardio y artritis reumatoide (2). La teraputica farmacolgica se ha visto favorecida por el progreso cientfico y el desarrollo tecnolgico que se han incorporado progresivamente a la produccin de medicamentos durante las ltimas dcadas, tal como se recoge en la figura 1. La industria farmacutica innovadora, mediante el impulso a la investigacin bsica y clnica, ha promovido el desarrollo del 90% de los medicamentos utilizados en la actualidad, siendo atribuido el 10% restante a diversos organismos pblicos de carcter sanitario (3). Para desarrollar esta actividad, los laboratorios farmacuticos invierten importantes recursos que han llegado a alcanzar en los ltimos aos, el 18% de sus ventas en EE.UU. y porcentajes algo inferiores en Europa y Japn. 57

A. DOMNGUEZ-GIL HURL Y A. MARTN SUREZ

FIGURA 1.

La aportacin cientfica al desarrollo y produccin de medicamentos en el siglo XX.

Las compaas farmacuticas de EE.UU. invirtieron en I+D en el ao 2002 ms de 32.000 millones de dlares, un 7,7% ms que en 2001 y tres veces ms que en 1990 adquiriendo una posicin de liderazgo entre las industrias innovadoras superando incluso a la aeronutica y electrnica, en las que figuran compaas como Microsoft, Boeing e IBM (4). El desarrollo de nuevos medicamentos nace de una idea empresarial basada en la existencia de lagunas teraputicas y en la posible extensin de su uso, a amplias poblaciones de pacientes, basndose en los resultados de estudios epidemiolgicos. Sin embargo, el hecho ms singular es el desarrollo de una idea innovadora que requiere una importante inversin en tiempo y recursos, tanto humanos como econmicos. El objetivo final de estos estudios es poder llegar a establecer la eficacia y seguridad de una nueva alternativa teraputica, requisito previo a su comercializacin y utilizacin clnica (5). La figura 2 recoge las diferentes fases implicadas en el desarrollo de nuevos medicamentos. La sntesis qumica continua representado la mayor fuente de candidatos seguida por la biotecnologa y los productos naturales. El screening de alto rendimiento y los modelos in silico facilitan la seleccin de sustancias activas, reduciendo sensiblemente los riesgos de fracaso en las siguientes fases del desarrollo. El primero, mediante el uso de sistemas multiensayo automatizados, permite realizar ms de 58

AVANCES

EN

TECNOLOGA FARMACUTICA

Aplicacin de tcnicas computacionales (Bsquedas en bases de datos)

Incremento del nmero de candidatos (Leads)

Identificacin de varios cabezas de serie

Optimizacin qumica

Desarrollo de un candidato

Lanzamiento al mercado

Aplicacin tcnicas de qumica combinatoria

ADME* in silico

LADME** Toxicologa GALNICA Ensayos clnicos

*Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin. **Liberacin, Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin.

FIGURA 2.

Fases del desarrollo de medicamentos en la actualidad.

100.000 pruebas en 2 semanas y detectar simultneamente diferentes actividades en miles de nuevas sustancias. Los modelos in silico utilizan algoritmos que relacionan la estructura qumica y las propiedades fsicoqumicas de una molcula con procesos fisiolgicos, que permitan predecir su comportamiento farmacocintico in vivo mediante el uso de recursos informticos (6). Para el desarrollo de un candidato se requiere realizar estudios toxicolgicos, establecer la va y forma de dosificacin, as como definir el perfil farmacocintico y la eficacia mediante los ensayos clnicos controlados. El principal objetivo de la Galnica, denominacin ya clsica que engloba a la Tecnologa Farmacutica, es el diseo, fabricacin y control de formulaciones farmacuticas. stas se consideran el producto resultante del proceso tecnolgico que confiere a los medicamentos las caractersticas adecuadas para facilitar su administracin, asegurar una correcta dosificacin y alcanzar una eficacia teraputica ptima. Por tanto, los comprimidos, cpsulas, parches transdrmicos, etc. no son simples soportes de principios activos sino que pueden llegar a modular la eficacia teraputica y la seguridad de uso de los principios activos. 59

A. DOMNGUEZ-GIL HURL Y A. MARTN SUREZ

Durante los ltimos aos se ha producido un importante desarrollo de la formulacin farmacutica que ha permitido mejorar la efectividad y/o seguridad clnica de numerosos medicamentos, especialmente aqullos indicados en el tratamiento de enfermedades crnicas como las cardiovasculares, psiquitricas, etc. En ocasiones, las formulaciones farmacuticas han conseguido prolongar la exclusividad de medicamentos ante la proximidad de caducidad de la patente. En este sentido su aportacin ha sido fundamental para el desarrollo de los conocidos como supergenricos que presentan ventajas, en ocasiones importantes, sobre aquellos frmacos que llegaron a ser importantes innovaciones teraputicas. Es ste, el caso del MR-4 tacrolimus, una formulacin de liberacin controlada del agente inmunosupresor cuya patente caducar en 2007 (7). La aparicin de los medicamentos biotecnolgicos ha planteado la necesidad de incorporar nuevas formulaciones farmacuticas que permitan superar algunas de las limitaciones que presentan los pptidos y protenas para su utilizacin clnica. Finalmente, algunas estrategias teraputicas nuevas como la terapia celular, la interferencia ARN o bloqueo gnico post-transcripcional y la terapia gnica, obligan a tomar en consideracin las posibilidades que ofrecen las formulaciones farmacuticas desarrolladas a partir de la micro y nanotecnologa y de la microfabricacin (8).

2.

CARACTERSTICAS FSICO-QUMICAS Y BIOFARMACUTICAS DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOSIt is now almost a century since Overton and Meyer first demonstrated the existence of a relationship between the biological activity of a series of compounds and some simple physical property common to its members PJ TAYLOR*

La actividad biolgica de un frmaco est condicionada, principalmente, por dos factores: la estructura qumica, que determina la actividad intrnseca o potencia y la capacidad para alcanzar el lugar de accin, descrita por su perfil farmacocintico.* Taylor PJ. Hydrophobic properties of drugs. In: Hansch C, Sammes PG, Taylor JB. Comprehensive Medical Chemistry 1990; 4: 241-94.

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AVANCES

EN

TECNOLOGA FARMACUTICA

La fabricacin de medicamentos exige disponer de principios activos de calidad contrastada que respondan a las exigencias recogidas en el Drug Master File (DMF), en las Farmacopeas o en otras disposiciones oficiales en materia de medicamentos, cuando ello sea necesario. En este sentido, es oportuno citar el contenido de la directiva 75/318 CEE que hace referencia a la caracterizacin de principios activos farmacuticos y que est recogida en la figura 3.

FIGURA 3.

Caracterizacin de principios activos (75/318 CEE).

Debe destacarse la importancia que concede esta disposicin, de mbito europeo, a las propiedades fsico-qumicas como la solubilidad, el polimorfismo, la solvatacin, el estado fsico, tamao de partcula, etc. Algunas de estas propiedades, no siempre consideradas en las Farmacopeas, pueden tener impacto sobre la produccin industrial de los medicamentos y sobre su perfil teraputico, por lo que deben analizarse cuidadosamente (9). La figura 4 recoge un esquema de la interrelacin de diferentes propiedades de los principios activos y la dependencia de un parmetro de importancia clnica, la biodisponibilidad, con su posible repercusin en la eficacia y/o toxicidad de los medicamentos. 61

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FIGURA 4.

Interrelacin de diferentes propiedades de los principios activos.

Las propiedades fsico-qumicas de los principios activos constituyen, sin duda, un elemento esencial en el desarrollo de formulaciones farmacuticas destinadas a la administracin de medicamentos por va oral. JB Dressman* sealaba acertadamente: The physical chemical properties of a compound have a strong influence on its disolution in the gastrointestinal tract, and hence on whether or not dissolution will be the rate limiting step to its absorption. La absorcin gastrointestinal est condicionada por: la solubilidad (que limita la concentracin de un frmaco que puede encontrarse en disolucin y la velocidad a la que las molculas se disuelven), el carcter cido/base (que define la carga de las molculas en disolucin a un determinado pH), la lipofilia (que cuantifica la distribucin de una molcula entre las fases oleosas y acuosas de los componentes orgnicos) y la permeabilidad (que determina la facilidad con la que las molculas atraviesan las membranas que separan los compartimentos corporales) (10-12). Cuando se inicia el desarrollo de un nuevo frmaco, los estudios de preformulacin ponen, con frecuencia, de manifiesto diversos problemas relacionados con las propiedades fsico-qumicas del principio activo. Entre ellos destacan los siguientes (13):* Dressman JB. Dissolution testing as a prognostics tool for oral absorption immediate dosage forms. Pharm Res 1998; 15: 11-22.

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AVANCES