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Object 1

Objetivos.1.- Identificar propiedades reolgicas que pueden estudiarse en un sistema multiparticulado y su importancia en la caracterizacin de ste.2.- Analizar la influencia que pueden tener diferentes propiedades reolgicas en elmezclado de un sistema de polvos.3.- Destacar en forma prctica la importancia de obtener una mezcla homogneade polvos como una de las etapas fundamentales en la obtencin de formasfarmacuticas slidas.4.- Conocer, realizando un anlisis crtico, los factores que influyen en el procesode mezclado.5.- Determinar el tiempo ptimo de mezclado, en diferentes sistemasmultiparticulados mediante algunos parmetros estadsticos apropiados.3 POLVOS Constituyen la forma de presentacin ms frecuente de la mayora de los p.a. yexcipientes de uso farmacutico. Son un estado de divisin, que puede ser crtico tanto en ladefinicin de los procesos de produccin como en las propiedades de las formas farmacuticasterminadas. Se usan en la manufactura de tabletas, de cpsulas, de suspensiones, etc., y puedentambin constituir una forma farmacutica en s. Pueden clasificarse en simples y compuestos.Los estudios del comportamiento y de las propiedades de estos slidos finamentedivididos son de considerable importancia en tecnologa farmacutica. Caractersticas como pureza, forma y tamao de partculas, rea superficial, solubilidad, propiedades cristalinas y polimorfismo, estabilidad, flujo, higroscopicidad, flotabilidad, compresibilidad, propiedadesorganolpticas son de gran utilidad para predecir cual ser la influencia que tendrn en laforma farmacutica. Una de las propiedades que puede medirse con mayor rapidez es ladensidad de los sistemas multiparticulados. Pueden distinguirse varios tipos que esconveniente estudiar. Densidad de polvos: En un polvo podemos considerar 3 tipos de densidad, ya que por su estructura existen poros internos y espacios capilares:1) Densidad verdadera: Considera la densidad real del polvo, excluyendo los

espaciosvacos y los poros mayores que las dimensiones atmicas o moleculares en lasestructuras cristalinas. Esta densidad se determina mediante el desplazamiento degases (He) o lquidos a travs del material.2) Densidad granulada: Es la densidad obtenida al considerar el polvo ms los espaciosmenores a 10 micrones. Esta se determina mediante el desplazamiento de Hg el cualno penetra los poros internos de las partculas.3) Densidad "bulk" o aparente: Corresponde al volumen ocupado por un pesodeterminado de polvos, incluye todos los espacios vacos ubicados entre las partculasdel polvo.4) Densidad de consolidacin: Corresponde al volumen ocupado por un pesodeterminado de polvos cuando se han eliminado los especios ubicados entre las partculas del polvo. Porosidad: El concepto de porosidad (E) de un polvo corresponde a la razn entre el volumen delos espacios vacos (v) y el volumen aparente del mismo: Propiedades de flujo de los polvos. La capacidad que tienen los polvos para escurrir depende de la resistencia que opone el polvo al movimiento diferencial entre las partculas (friccin interparticular). Existen algunosndices que permiten evaluar estas propiedades, uno de ellos es el ngulo de reposo: Angulo de Reposo : Este ngulo (alfa) es una manifestacin de la friccin entre las partculas y de la resistencia al movimiento. Se ha definido como aquel que corresponde al ngulo mximo formado entre la superficie de un cono del polvo y el plano horizontal. El ngulo de reposo es funcin de la forma y rugosidad de la superficie de las partculas; por ej. las partculas esfricas de superficie lisa tienen las mejores propiedades de flujo. Velocidad de flujo : Indica la fluidez de un polvo, en trminos de tiempo. Se determina el tiempo que demora en escurrir una cantidad determinada de polvo a travs de un embudo especial. El sistema utilizado para medirla, es el mismo que el usado para medir el ngulo de reposo. Polvos Compuestos Los polvos compuestos estn constituidos por mezclas de polvos simples de igual tenuidad, es decir, del mismo grado de divisin. Esta es la forma en la que con mayor frecuencia se trabaja con polvos en tecnologa farmacutica. Se obtiene mediante el mezclado de polvos simples. Si los principios activos a mezclar son diferentes en tamao de partculas,deber previamente al mezclado realizarse la pulverizacin y la tamizacin de ellos. Es importante que estos polvos sean homogneos para lograr una buena dosificacin. Los polvos compuestos pueden formar parte de una formulacin que de origen a comprimidos,granulados, grageas, etc., o bien ser envasados directamente en obleas, papelillos, cpsulas duras, etc. Polvos valorados: Son aquellos que deben poseer cierta cantidad de sustancias activas (alcaloides,glucsidos, etc). En las Farmacopeas se especifica el mtodo de valoracin y el diluyente apropiado para alcanzar la concentracin requerida (generalmente se ocupa almidn o lactosa).

M E Z C LA D O Una de las etapas importantes en la manufactura de formas farmacuticas slidas lo constituye el proceso de mezclado de los polvos. Cuando se realiza en pequea escala, se lleva a cabo empleando el mortero. A nivel industrial en cambio, este proceso requiere la utilizacin de mezcladores especiales (por ej: en V. cbico, bicnico, etc.). El objetivo de este proceso es obtener una mezcla de polvos en la cual el principio activo se encuentre uniformemente repartido, de modo de asegurar su correcta dosificacin en la forma farmacutica que se elaborar posteriormente. Este requisito cobra mayor importancia, para aquellos medicamentos que son farmacolgicamente muy activos como por ejemplo digoxina,tranquilizantes menores, etc., los cuales se encuentran en muy pequea proporcin en relacin con los excipientes dentro de la forma farmacutica. Al mezclar polvos pueden encontrarse las siguientes situaciones:1) Adicin de polvos a polvos de iguales o distintas densidades o cantidades.2) Adicin de drogas muy activas o colorantes a polvos (ej. polvos diluidos o triturados).3) Adicin de lquidos (ej. tinturas, esencias, etc.) a polvos. Ej oleosacaruros. Tcnicas de Mezclado. 1. Mezcla de polvos en distintas cantidades o densidades. Para proceder al mezclado, los distintos constituyentes del polvo compuesto deben previamente ser pasados por el mismo tamiz, luego se mezclan en orden a sus cantidades relativas, es decir, poniendo en el mortero aquella sustancia que se encuentra en menor cantidad y agregando sobre ella, en pequeas porciones, la sustancia siguiente(homogeneizando cada vez) hasta terminar con la de mayor cantidad. Para mezclar polvos con diferentes densidades, se aconseja poner primero en el mortero aquel que tenga ms baja esa constante. Cuando se quieren mezclar polvos que reaccionan en contacto con la humedad, deben desecarse cada uno en forma independiente y realizar la mezcla en un ambiente con bajo grado de humedad. A veces sucede que al mezclar ciertos polvos (por ej. alcanfor-mentol, cloral-sulfonal,cloralantipirina, etc.) se forman mezclas eutcticas de bajo punto de fusin, lo que origina la licuacin de la mezcla. En estos casos es preciso utilizar un absorbente adecuado, con el cual se diluye cada componente en forma separada, para mezclarlas despus.2. Mezcla de polvos con drogas muy activas o colorantes: Polvos diludos o triturados. Se entiende por trituraciones, polvos muy finos obtenidos al diluir sustancias muy activas en lactosa, en un porcentaje fijo del 1% 10%. El objetivo es poder manipular con gran exactitud sustancias de gran actividad (digitalina, etc.); estos polvos diluidos son mucho ms fciles de manipular, es decir, se pueden pesar y mezclar con mayor comodidad que en su estado de pureza. La homogeneidad de la mezcla se asegura al agregar un colorante en pequea cantidad, generalmente carmn, el que se mezcla con el p.a.. A esta mezcla se agrega lactosa u otro polvo inerte en pequeas proporciones. Cuando la mezcla est perfectamente homognea en color y no se aprecian puntos rojos del colorante, se puede considerar que el principioactivo se ha distribuido en el total del polvo.3. Mezcla de polvos y lquidos. Si en la frmula de un polvo compuesto existe algn lquido como una esencia o tintura, sta deber adsorberse en la mezcla pulverulenta o previamente en una sustancia "ad hoc" (ej: caoln, fosfato triclcico, etc.). En la prctica galnica, esto se efecta agregando ellquido en el mortero vaco y secando luego poco a poco ste con pequeas porciones de polvosimple o polvo compuesto cuya mezcla a sido efectuada previamente. Si es necesaria laadicin de algn colorante, la tcnica a seguir es prcticamente la misma que para el agregadode un lquido.Los oleosacaruros son mezclas pulverizadas con productos o preparados

lquidos (ej:soluciones, tinturas, esencias). Actualmente no se emplean; en cambio, se utilizan confrecuencia los sacaruros correctivos, formados por mezclas de azcar en polvo con una esencia, en una concentracin del 2% y que se emplean como edulcorantes y aromatizantes. Eficiencia del Mezclado. En la industria farmacutica, la homogeneizacin de los polvos, se realiza en mezcladores mecnicos. En estos aparatos no es necesario aplicar las tcnicas descritas anteriormente, salvo que uno de los componentes est en muy pequea cantidad y exista necesidad de diluirlo. Cuando el mezclado no es uniforme, pueden generarse dos tipos de problemas:a). Formas farmacuticas con exceso de p.a. (efectos txicos). b). Formas farmacuticas con menor o ausencia total de p. a.. Factores que influyen en la homogeneidad de una mezcla de polvos .La efectividad del proceso depende de numerosos factores entre los cuales puedenmencionarse: naturaleza de los polvos a ser mezclados, el tipo de mezclador, nmero derotaciones y otros factores que pueden definirse por relaciones matemticas. En general pueden ser clasificados en dos grandes grupos:1. Factores dependientes de los polvos a mezclar:1.1. Naturaleza qumica de los componentes: La estabilidad de una mezcla de polvos puede verse afectada en funcin de las caractersticas qumicas de ellos, por ej. uncido con una base, un azcar en presencia de una amina que al reaccionar originanuna base de Schiff, etc.1.2 Forma y tamao de las partculas: La forma esfrica y la superficie lisa son propiedades ideales para obtener una mezcla homognea de polvos. Esto no significaque no puedan obtenerse buenas mezclas si no se cumplen estos requisitos, sino quedeben modificarse las condiciones de mezclado para poder lograrlo, por ejemplotiempo y velocidad del proceso. Cuando la superficie es rugosa, la fluidez de los polvos disminuye debido a que se producen los llamados "anclajes" entre las7

partculas.Las partculas de mayor tamao (entre 250-2.000 m) tienden a fluir mejor que las partculas ms pequeas (75-100 m) por lo cual este factor debe ser siempreconsiderado.1.3 Densidad relativa de los polvos: Si las densidades de los polvos son muy diferentes, pasado cierto tiempo, se produce en forma marcada la deshomogeneizacin de ellos.2. Factores dependientes del Mezclador:2.1. Carga del mezclador: Existe una cantidad ptima para que se pueda obtener unmezclado homogneo de polvos. Una cantidad pequea no es adecuada ya que impideque las partculas puedan moverse y mezclarse entre s. Se recomienda no ocupar msde los dos tercios de la capacidad del mezclador.2.2. Tipo de mezclador: Cada mezclador posee caractersticas propias, las que debenestudiarse para poder obtener un buen mezclado. Factores como geometra y diseodel mezclador, potencia del motor, nmero de sitios muertos, facilidad de limpieza,etc., deben tenerse en cuenta para optimizar el proceso de mezclado.2.3. Velocidad de rotacin: Se ha podido establecer que existe una velocidad ptima enmezcladores de uso corriente que flucta entre 30 y 100 rpm. Grado de Mezclado. Para cuantificar el grado de mezclado, se recurre al empleo de expresiones estadsticascomo: varianza, coeficiente de variacin y desviacin standard. Con ellos es posible elaborar grficos del estadstico respectivo versus tiempo de mezclado. De ese grfico se puede obtener el denominado "tiempo ptimo de mezclado", que corresponde al tiempo en el cual se alcanzala completa homogeneidad de

la mezcla. DILUCIN DE POLVOS: Durante la prctica farmacutica es muy frecuente trabajar con principios activos muy potentes que requieren una manipulacin adecuada cuando se deben formular preparadosdestinados a administrarse a pacientes especiales como reciennacidos. Cuando la cantidad de principio activo necesaria requiere de un grado de precisin en la pesada superior a lacapacidad de las balanzas disponibles, entonces el farmacutico debe usar el mtodo de lasalcuotas para la preparacin del producto.El procedimiento usado puede resumirse en los siguientes pasos:1. Pesar una cantidad del principio activo deseado dentro del grado de confiabilidad proporcionado por la balanza.2. Pesar una cantidad compatible de un polvo inerte para diluir y aadir sobre el p.a.mezclando para obtener una mezcla homognea. (Para alicuotas slidas la lactosa es el principal diluyente utilizado por sus caractersticas fsicas.3. Pesar o medir una alicuota o parte de la mezcla que contenga la cantidad exacta deseada. Trabajo Prctico de Tecnologa de Polvos I. Eficiencia de Mezclado. Se determinar el tiempo ptimo de mezclado en mezclador en V, utilizando los siguientes componentes:Lactosa 700 g /almidn 300 g ms AS al 1%. Modo de trabajo :1. Tamizar cada una de las materias primas por tamiz N16.2. Disponer las cantidades apropiadas en el mezclador y hacerlo funcionar. Tomar muestras a los tiempos indicados por los asistentes (5, 10, 15, 20, 25, 30 minutos).3. Por cada tiempo de muestreo se toman cuatro muestras de aproximadamente 200 mgcada una (una punta de esptula). Importante!!! Las muestras deben tomarse al menos de cuatro posiciones diferentes del mezclador (superficie, fondo, ngulos). 4. La cuantificacin del AS se realiza mediante la formacin de un complejo coloreado alreaccionar con una sal frrica (FeCl3 T.S. USP XXII al 9%). El %T se lee en unSpectronic 20 a una longitud de onda de 525 nm.5. Preparar una curva de calibracin para valorar el AS de la siguiente forma:Solucin madre: 250 mg AS/250 mL, de ella tomar las siguientes alcuotas 2, 3, 4 y 5mL, agregar a cada una 8 gotas de FeCl3 y enrasar a 100 mL con agua destilada.6. Para valorar las muestras se pesan 200 mg de cada una y se transfieren a un matraz de100 mL, se agregan 8 gotas de FeCl3 y se enrasa con agua destilada. Leer cadamuestra contra la curva de calibracin, a los tiempos antes sealados. La eficiencia del mezclador debe compararse con la eficiencia obtenida utilizandouna bolsa plstica. 7. Mezclar en bolsa plstica por 5 minutos 100 g del mismo sistema de polvos elegido enla experiencia anterior y tomar 4 muestras desde diferentes lugares.8. Procesarlas de la misma forma que en 6. y determinar la concentracin de AS.Una vez finalizado su trabajo guarde la mezcla de polvos seleccionada en el punto I,ya que esta ser utilizada en el trabajo prctico de "Ncleos para grageado". II. Caracterizacin de Polvos. Se estudiarn algunas propiedades reolgicas del sistema de polvos obtenido en el punto 7 de la actividad N I.

Modo de trabajo :1. Determinacin de la densidad Bulk: En una probeta de 100 mL, poner 50 g de lasustancia problema y medir el volumen que ocupa. Dividir el peso de la muestra por elvolumen medido en la probeta.2. Determinacin de la densidad de consolidacin: Se golpea la probeta (use el mismosistema de la prueba anterior) sobre una superficie plana y dura, desde una altura de2,5 cm y con intervalos de 2 segundos, hasta obtener un volumen constante. Divida el peso de la muestra por el volumen medido en la probeta.9 3. Determinacin del ngulo de reposo: Se obtiene haciendo pasar 30 g de la muestra enestudio a travs de un embudo. El vstago debe tener una longitud de 20 mm y undimetro de 6 mm. La altura del embudo debe regularse de tal modo que el extremoinferior del vstago quede a 0,5 cm del extremo superior del cono formado por el polvo. Someter el embudo a vibracin constante, dejando escurrir el polvo sobre unasuperficie plana. Una vez que toda la muestra haya escurrido, medir la altura mxima(h) del cono formado por el polvo y el dimetro que este form en la superficie dondese realiz la prueba. El ngulo de reposo corresponde al ngulo formado entre lasuperficie del cono y el plano horizontal ().= arctg (h/r)= ngulo de reposoh = altura del conor = radio del cono4. Determinacin de la velocidad de flujo: Se mide el tiempo que demora en escurrir el polvo a travs del embudo. El resultado se expresa en g/seg.5. Forma y tamao de las partculas: Se determinan preparando una suspensin al 1% envaselina lquida, luego se pone una gota en un portaobjeto y se observa al microscopio. III Dilucin de Polvos A partir de la mezcla de polvos prepare las siguientes diluciones y dispngala en papelillos.1. Dilucin con lactosa para las siguientes posologas:1.1. 0,1 mg AS1.2. 0,01 mg AS1.3. 0,05 mg AS2. Considere una administracin cuatro veces al da durante 20 dias3. La dilucin debe realizarse en un mortero utilizando el mtodo de la dilucin geomtrica.4. Si es necesario puede incorporar un colorante para ayudarle a visualizar si el mezclado hasido efectivo.10 Informe: En cuanto a la eficiencia de mezclado.Curva de calibracin AS.Valores calculados para:concentracin promedio de las muestras para cada tiempo- desviacin estndar - coeficiente de variacin (c.v.)Grfico c.v. de las concentraciones versus tiempo de mezclado.Comparar resultados de mezcla en bolsa de plstico con los del mezclador en V.Relacin entre las propiedades reolgicas y el tiempo ptimo de mezclado encontrado. Discusin y conclusiones. En cuanto a caracterizacin de polvos.Valores de las propiedades reolgicas medidas.-densidad Bulk.-densidad de consolidacin.ngulo de reposo.-velocidad de flujo.-ndice de compresibilidadComentario sobre las caractersticas reolgicas obtenidas.En cuanto a la dilucin de polvos.Cantidad de lactosa utilizada en las dilucionesTiempo utilizado para la preparacinPeso al que ajust los papelillos. Nmero de papelillos preparadosComentario sobre la dilucin realizada.

COMPRIMIDOS Objetivos 1.- Conocer las diferentes materias primas empleadas en la fabricacin de comprimidos y su funcin especfica dentro de la formulacin. 2.- Manejar y conocer las caractersticas de los granulados. Determinar su importancia como producto intermedio en la fabricacin de comprimidos. 3.- Aprender a fabricar comprimidos por diferentes mtodos: va hmeda,va seca y doble compresin. 4.- Conocer el funcionamiento de diferentes tipos de mquinas tableteadoras: rotatorias o excntricas y la forma de calibrarlas. 5.- Conocer tanto los controles en proceso como los finales usados en la fabricacin de comprimidos y su importancia en la calidad del producto final. 6.- Discriminar sobre el uso de los mtodos de fabricacin de comprimidos en relacin a las caractersticas de los principios activos. 7.- Optimizar formulaciones ya existentes incorporando nuevas materias primas o cambiando el procedimiento de fabricacin.

C O M PR I M I D O S Se definen como formas farmacuticas slidas, de forma discodea o lenticular, desustancias medicamentosas solas o mezcladas con otras sustancias que facilitan su preparacin, conservacin y/o empleo. En la actualidad, son la forma de administracin demedicamentos ms utilizada, generalmente se considera la administracin oral de ellos; sin embargo, existen diversos tipos de comprimidos como: sublinguales, pellets, vaginales,solubles, masticables, dispersables, antispticos, etc. Estos se preparan por los mismos mtodos que los comprimidos de uso oral. Las ventajas que

ofrecen los comprimidos son numerosas:1.- Pueden llevar una gran dosis de medicamento en un pequeo volumen.2.- Permiten enmascarar el sabor de los medicamentos.3.- Se obtiene una dosificacin uniforme del principio activo.4.- El principio activo es ms estable bajo esta forma que en solucin.5.- Bajo costo de fabricacin industrial.6.- Se pueden administrar medicamentos insolubles en agua.7.- Se puede recubrir fcilmente el principio activo para facilitar la administracin o conun fin teraputico local (recubrimiento entrico).Un cierto nmero de sustancias cristalinas pueden comprimirse directamente con excelentes resultados; sin embargo, la mayora de los p.a. resisten esta comprensin directa y no es posible obtener comprimidos satisfactorios. Para que estas sustancias puedan dar origen a comprimidos, deben cumplir con tres requisitos:a) Deslizarse o fluir con facilidad (Fluidez). b) Tener propiedades aglutinantes o cohesivas (Compresibilidad ).c)No adherirse a los punzones o matrices.Las dos primeras condiciones se cumplen si el material se convierte primero engrnulos. La tercera condicin se satisface agregando sustancias llamadas lubricantes. La granulacin de las sustancias a comprimir puede obtenerse por dos mtodos: va hmeda y va seca. Adems, es necesario agregar sustancias que faciliten la compresin o que aseguren la liberacin posterior del p.a. desde el comprimido; stas sustancias son llamadas coadyuvantes y pueden clasificarse en 5 tipos segn la funcin que desempean.1.-Diluyentes: Se incorporan cuando el p.a. est en pequea cantidad en la formulacin ysu volumen no alcanza a formar un comprimido de forma satisfactoria. Estn destinados a darle volumen al comprimido. Entre los diluyentes ms utilizados tenemos: el almidn de maz y de arroz, sacarosa, lactosa, glucosa, manitol, etc. 2.-Absorbentes: La introduccin de estos excipientes en la formulacin de un comprimido es indispensable cuando se deben incorporar sustancias lquidas o pastosas, como: esencias, extractos (fluidos, blandos), tinturas. etc., cuando se formanmezclas eutcticas o cuando los p.a. tienden a absorber humedad. Entre los productosabsorbentes ms empleados en la manufactura de comprimidos tenemos el carbonato de magnesio, fosfato triclcico, talco, caoln, almidn, etc. 3.-Aglutinantes: Son sustancias que sirven para que la mezcla conserve su formagranular y a la vez proporcionarle la dureza y solidez necesaria al comprimido, paraque durante las manipulaciones posteriores a la compresin no se desintegren.Los ms utilizados son los siguientes: engrudo de almidn en concentraciones que pueden variar entre 5 y 10%; goma arbiga en soluciones al 10 20%; jarabe simple;solucin de gelatina al 10 20%; carboximetilcelulosa al 0.5 -1%; polivinilpirrolidona(PVP) solucin alcohlica o acuosa al 10 o 20%; avicel (celulosa microcristalina) en polvo para aglutinar en seco. En general, se puede usar cualquier muclago que d a lamasa estas caractersticas de aglutinacin. 4.-Desintegrantes: Tienen por objeto romper en el menor tiempo posible la cohesinentre las partculas del comprimido en el estmago, a fin de evitar que una tabletademasiado dura pase como tal a travs del tubo digestivo sin liberar su p.a.El efecto desintegrante puede obtenerse de diversas maneras:4.1. Accin de gomas o productos hidrocarbonados, que al hincharse con lahumedad del medio gastrointestinal producen la ruptura del comprimido.4.2. Adicin de perxidos que reaccionan con el medio formando oxgeno yrompiendo el comprimido.El porcentaje de agentes desintegrantes depende de la accin del agente mismo. Engeneral, se recomienda entre 5 y 20% para almidones y gomas; el desintegrante msusual es el almidn de maz. El almidn que se aade como aglutinante en solucinno tiene efecto desintegrante. Otras sustancias muy utilizadas comodesintegrantes son:

Carboximetilcelulosa, Alginato de sodio, Veegum (silicatos dealuminio y magnesio coloidal), Bentonita (silicato de aluminio hidratado). 5.-Lubricantes: La adicin de lubricantes cumple los siguientes objetivos:a) Proporcionar o manejar las propiedades de flujo de los polvos o granulados. b) Facilitar la expulsin de los comprimidos de las matrices.c) Evitar que los comprimidos se adhieran a los punzones. d) Proporcionar a los comprimidos un aspecto brillante, mejorando as su presentacin. El lubricante se mezcla con los grnulos y el resto de la formulacin. Las sustancias comnmente utilizadas con este fin son: talco, estearato de magnesio, cido esterico,aceite mineral, carbowax, benzoato de sodio, cido brico, etc. Mtodos o Vas para la granulacin. Se distinguen dos vas: el mtodo de granulacin por va hmeda y por va seca. Granulacin por va hmeda: En este mtodo se pueden distinguir varias operaciones:1. Preparacin de la solucin aglutinante.2. Mezcla de los principios activos y excipientes.3. Humectacin de los polvos con la solucin. 4. Granulacin propiamente tal, pasando la masa humectada a travs de una malla otamiz.5. Secado del granulado.6. Homogeneizacin del tamao del granulado hacindolo pasar por un tamiz.7. Adicin de los lubricantes y desintegrantes.8. Compresin. Granulacin por va seca: La obtencin de comprimidos mediante el proceso de granulacin por va seca,llamado tambin doble compresin, se aplica cuando alguno de los principios activos de lafrmula se altera en contacto con la humedad o con el calor del secado. En este procedimiento,la mezcla de polvos, a la cual se le ha agregado una parte de los lubricantes, se lleva a unamquina tableteadora, generalmente bastante potente y se comprime a una gran presin a finde aglutinarlos. Estos comprimidos imperfectos e irregulares en cuanto a peso y tamao,llamados tabletones , se rompen y se hacen pasar por un tamiz. Se obtiene as un granulado alcual se le agrega el resto de los lubricantes dndoles el tamao y peso adecuado, de maneradefinitiva. Controles :Los controles pueden clasificarse en Oficiales y no Oficiales , de acuerdo a laexigencia que hacen de ellos la Farmacopea de los EE.UU. y la Farmacopea Chilena.Controles Oficiales:Uniformidad de dosificacin: Se puede realizar por variacin de peso o por uniformidad de contenido. (ver explicacin detallada en capitulo anexos).Desintegracin: El control del tiempo de desintegracin se determina en agua a 37 C.La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los mrgenes detolerancia aparecen en la monografa de cada producto.Test de disolucin: Se realiza segn la metodologa descrita por la USP para cada producto y est destinado a evaluar la cesin del p.a..Controles No Oficiales:Fuera de los controles indicados en la farmacopea, es conveniente efectuar otrosensayos con el propsito de determinar la resistencia mecnica del comprimido:Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado

durmetro. Losmrgenes de aceptacin fluctan de acuerdo a la formulacin estudiada.Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento especial denominadofriabilmetro. Los mrgenes de aceptacin fluctan hasta un 1%.Determinacin de friabilidad- pesar cerca de 10 g de comprimidos (Pi)- despus de 4 minutos de someter los comprimidos a la prueba, deben volver a pesarse (Pf). Se calcula de acuerdo a la siguiente frmula:Pi - Pf - % friabilidad = x 100Pi Comprimidos anticidos Formulacin:Materias primas Cantidad (g)Sorbitol 200,0Al(OH)3 seco 200,0Menta 0,6 (25 gotas)Estearato de magnesio 4,0Cantidad 404,6 Procedimiento: 1. Tamizar previamente los polvos (tamiz N16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamao de partcula.2. Mezclar el sorbitol y el hidrxido de aluminio por 10 minutos en mezclador cbico,luego secar la mezcla en estufa por 30 minutos.3. A la mezcla de polvos ya fra debe agregarse las gotas de esencia de menta(contndolas) mezclando con esptula. Dejar reposar por 10 minutos.4. Agregar el estearato de magnesio y mezclar por 3 minutos en mezclador de pantaln yluego comprimir directamente. Condiciones de Tableteo :Mquina: ExcntricaCuos: Planos de 11 mm de dimetroPeso: 600 mg 5%Dureza: 5-7 kg (erweka)Si el grado de humedad ambiental es alto pueden registrarse alteraciones en el peso delos comprimidos, dificultando la calibracin de la mquina tableteadora. En este caso ponga una estufa cerca del lugar de trabajo y espere algunos minutos hasta que latemperatura se estabilice. Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos ydeterminar:Peso (n=3)Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es as, detenga lamquina y calibrar nuevamente.IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma lamuestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que estn dentro de los lmitesestablecidos. Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso: (n=20)Dureza: (n=20)Friabilidad: (n=10 g).Uniformidad de dosificacin (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = pedir informacin al profesor ).Los controles se realizan sobre los comprimidos que ya han cumplido los controles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricacin.

Comprimidos de Aspirina Formulacin:Materias primas Cantidad (mg)Acido acetil saliclico granulado 500,0Dextrosa 13,0Avicel pH 101 76,0Almidn 46,0Talco 27,0Cantidad 662,0Procedimiento:1. Tamizar previamente los polvos (tamiz N16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamao de partcula.2. Mezclar la aspirina, dextrosa, avicel y almidn por 5 minutos en mezclador de pantaln.3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismomezclador y luego comprimir directamente. Condiciones para la Compresin: Mquina: Excntrica Cuos: Planos de 11 mm de dimetro Peso: 662 mg5%Dureza: 5-9 kg (erweka) Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos ydeterminar: Peso (n=3), Dureza (n=3)Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es as, detenga la mquinay calibrela nuevamente.IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma lamuestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que estn dentro de los lmitesestablecidos. Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso: (n=20)Dureza: (n=20) Friabilidad: (n=10 g).Tiempo de desintegracin: (n=6).Uniformidad de dosificacin (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar informacin).Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los controles en proceso.

Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricacin.

Comprimidos de Aspirina y Cafena Formulacin: Materias primas Cantidad (mg) Acido acetil saliclico granulado 500,0 Cafena 27,5 Dextrosa 13,0

Avicel pH 101 76,0 Almidn 46,0 Talco 27,0 Cantidad 689,5 Procedimiento:1. Tamizar previamente los polvos (tamiz N16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamao de partcula.2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidn por 5 minutos en mezclador de pantaln.3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo mezclador y luego comprimir directamente. Condiciones para la Compresin: Mquina: Excntrica Cuos: Planos de 11 mm de dimetro Peso: 662 mg5%Dureza: 5-9 kg (erweka) Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es as, detenga la mquina y calibrela nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que estn dentro de los lmites establecidos.

Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso: (n=20)Dureza: (n=20)Friabilidad: (n=10 g).Tiempo de desintegracin: (n=6).Uniformidad de dosificacin (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar informacin).Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en loscontroles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricacin.21 Comprimidos de Aspirina y Vitamina C Formulacin:Materias primas Cantidad (mg)Acido acetil saliclico granulado 500,0Acido ascrbico 50,0Ascorbato de sodio 70,0Dextrosa 13,0Avicel pH 101 76,0Almidn 46,0Talco 27,0Cantidad 782,0Procedimiento:1. Tamizar previamente los polvos (tamiz N16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamao de partcula.2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidn por 5 minutos enmezclador de

pantaln.3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismomezclador y luego comprimir directamente. Condiciones para la Compresin :Mquina: ExcntricaCuos: Planos de 11 mm de dimetroPeso: 662 mg 5%Dureza: 5-9 kg (erweka) Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos ydeterminar: Peso (n=3), Dureza (n=3)Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es as, detenga la mquinay calibrela nuevamente.IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma lamuestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que estn dentro de los lmitesestablecidos.22

Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso: (n=20)Dureza: (n=20)Friabilidad: (n=10 g).Tiempo de desintegracin: (n=6).Uniformidad de dosificacin (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar informacin).Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en loscontroles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricacin.23 Comprimidos de Paracetamol Formulacin:Materias Primas Cantidad (mg)I Paracetamol 300II Polivinilpirrolidona (PVP) 15III Alcohol 95 c.s.p.Solucin aglutinante PVP 10%IV Celulosa microcristalina 90V Estearato de magnesio 2Peso comprimido 407Observaciones respecto a la cantidad de solucin aglutinante:El criterio para determinarla est dado por la obtencin de una consistencia llamada "bola denieve" que no necesariamente corresponde a la cantidad dada en la formulacin. Procedimiento: 1.- Preparar una solucin alcohlica de PVP al 10%, segn la cantidad de comprimidos afabricar.2.- Pesar y tamizar por separado I, IV y V por tamiz 16.3.- Trasladar I a un recipiente apropiado para amasar con la solucin aglutinante, adicioneen pequeas porciones hasta formar una masa de consistencia "bola de nieve".4.- Granular en molino oscilante pasando la masa a travs de una malla N 16.5.- Secar el granulado formado en estufa a 50 C por un tiempo adecuado. Retamizar por el mismo tamiz para uniformar el tamao de los grnulos.6.- Segn la

cantidad de aglutinante utilizada y el rendimiento obtenido en el proceso degranulacin, calcular la cantidad a pesar de los componentes IV y V.7.- Mezclar el granulado obtenido en el punto 5. con IV (anteriormente calculado), por cinco minutos en mezclador de pantaln.8.- A la mezcla del punto 7. agregar V (anteriomente calculado) y mezclar nuevamente por 3 minutos en mezclador de pantaln. Condiciones de Tableteo: Mquina: ExcntricaCuos: Planos de 11 mm de dimetroPeso del comprimido: 407 mg 5%Dureza: 5-7 Kg (erweka)24

Controles en Proceso: Cada 1 minuto, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar:Peso(n=3)Dureza (n=3)Graficar los resultados

inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de los lmites permitidos. Si alguno de losvalores est fuera de los lmites, detener la mquina y recalibrar. Controles Finales: A los comprimidos terminados deben realizarse los siguientes controles finales:Peso: (n = 20)Dureza: (n = 20)Friabilidad: (n = 10 g)Tiempo de desintegracin: (n = 6)Uniformidad de dosificacin (Dato: cantidad de principio activo encontrada por comprimido = mg). (solicitar informacin) Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricacin.25 Vitamina - C - Comprimidos Formulacin: Materias primas Cantidad (mg)I Acido ascrbico para comp. directa 50,0II Ascorbato de sodio 50,0III Esencia 0,3IV Colorante 0,1V Estearato de Magnesio 5,0VI Avicel pH 101 10,0Mezcla A 115,4VII Azcar para compresin directa 384,6Peso del comprimido 500,0 Procedimiento: 1. Pese y tamice I, II, V y VI y VII por malla 16.2. Mezcle por 5 minutos en mezclador de pantaln II, III, IV y VI.3. Adicione a la mezcla anterior el componente I, V y VII. Mezcle por 3 minutos enmezclador de pantaln.5. Comprima por compresin directa. Condiciones de Compresin: Mquina: Fette excntricaCuos: Cuos lisos 11 mm de dimetro.Peso: 500 mg 5%.Dureza: 4 - 6 Kg (erweka). Controles durante el proceso de fabricacin: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de tres comprimidosy determinar:Peso (n=3).Dureza (n=3).Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,verificando que se encuentren dentro de los lmites permitidos. Si no es as, detenga lamquina y calibrar nuevamente.IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma lamuestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben26

juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que estn dentro de las cotas establecidas. Controles finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso: (n=20)Dureza: (n=20)Friabilidad: (10 g)Uniformidad de dosificacin: (Dato: Cantidad de principio activo encontrada por comprimido = mg) (solicitar informacin).Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han pasado los controles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricacin27 Ncleos para Grageado En la obtencin de ncleos para grageas se emplear un granulado simple (Granulatumsimplex).Formulacin:Materias primas Cantidad (g)I Almidn de maz 600,0II Lactosa 1400,0Fase Interna A 2000,0IV Gelatina 50,0V Agua 450,0Solucin Granulante B 500,0VI Avicel pH101 400,0VII Carboximetilalmidn 75,0VIII Estearato de Magnesio 30,0IX Aerosil 200 30,0Fase externa C 535,0Fabricacin: Primer da: Preparacin del granulado. 1. Obtenga la solucin granulante B de la siguiente forma, deje en contacto la gelatinacon el agua por 15 minutos, para que se hinche; enseguida disuelva a bao mara a unatemperatura cercana a 50 C.2. Tamice I y II por tamiz 16, luego mezcle por 10 minutos en mezclador de pantaln(fase interna A).3. En un amasador humecte la mezcla de polvos A con la solucin granulante B hastaconsistencia de bola de nieve.IMPORTANTE!!! Si la cantidad de solucin aglutinante no es la adecuada para lograr laconsistencia deseada el granulado obtenido ser defectuoso.4. Granular la mezcla humectada por granulador oscilante a travs de tamiz N? 17.5. Divida el granulado en 2 porciones, distribyalo en capas finas sobre bandejas y luegosquelo en estufa a 50 C por dos horas.28

Segundo da: Preparacin de la mezcla y compresin .6. El granulado seco se tamiza nuevamente por tamiz n 20, para homogeneizar eltamao de grnulo.7. Pesar el granulado y calcular, de acuerdo a la cantidad de aglutinante acupado y alrendimiento obtenido, el peso de los excipientes que se deben utilizar en la faseexterna.8. Pesar y tamizar por separado el avicel y carboximetilalmidn por tamiz 20.9. Pesar y tamizar por separado el estearato de magnesio y el aerosil por tamiz 30.10. Mezclar el granulado (del punto 6) en mezclador de pantaln por 10 minutos conavicel y carboximetilalmidn.11. Agregar el aerosil y el estearato de magnesio y mezclar nuevamente por 3 minutos enel mismo mezclador.Observacin: En caso de preparar 4 kilos de granulado, ste debe ser dividido y mezclado endos o tres porciones. Si se preparan 2

kilos la etapa de mezclado se realiza de una sola vez deacuerdo al procedimiento descrito.12. La mezcla lista para la compresin se comprime en mquina rotatoria. Condiciones para la Compresin :Mquina: Fette rotatoria.Cuos: 8 mm de dimetro.Peso del comprimido: cerca de 300 mg.Dureza: cerca de 5-7 kg (Erweka) Controles en proceso :Los controles en proceso corresponden a los que se realizan para mquinastableteadoras rotatorias de acuerdo a las especificaciones anexas. Controles Finales :Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:Peso (n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=10 g), Tiempo de desintegracin (n=6)Dimensiones: altura (n=20), dimetro (n=20), Volumen (n=20) Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricacin.29 G RAGEAS Objetivos 1. Conocer y caracterizar diversos tipos de grageado:Grageado azucaradoGrageado procedimiento rpidoGrageado pelicular (film-tab)2. Conocer y optimizar la formulacin de un proceso de grageadomediante el estudio y anlisis crtico de diferentes factores como:Etapas en que se puede dividir el procesoMaterias primas necesariasEmpleo de diferentes tipos de recubrimientosControles de calidad3. Enfrentar el desarrollo de un proceso de grageado en forma creativa ysolucionar los problemas que eventualmente se puedan presentar.4. Optimizar formulaciones ya existentes, incorporando nuevas materias primas o cambiando recubrimientos gastrosolubles en entricos.5. Formular nuevos recubrimientos, programando la liberacin del principio activo en diferentes partes del tubo gastrointestinal.30 GRAGEAS Las grageas son formas farmacuticas slidas constituidas por un ncleomedicamentoso recubierto con diferentes sustancias y que pueden llevar adems un colorantey un aromatizante. El recubrimiento puede variar en su composicin destacndose dos grandestipos azucarado y pelicular.El ncleo puede estar formado por pldoras, comprimidos o cpsulas; aunque lo msfrecuente es encontrar como ncleo un comprimido. Las ventajas que presenta este tipo deformas farmacuticas, pueden ser agrupadas en la siguiente lista:1.- Mejora la presentacin de los comprimidos.2.- Enmascara colores u olores desagradables.3.- Protege al medicamento de los agentes atmosfricos (humedad, luz, oxgeno, etc).4.- Evita incompatibilidades entre los medicamentos.5.- Aumenta la resistencia mecnica del comprimido.6.- Facilita la deglucin por su forma redondeada.7.- Si se formula adecuadamente puede evitarse su desintegracin en el estmago(recubrimiento entrico). Normalmente el grageado se realiza en un aparato metlico especialmente diseadodenominado paila grageadora, a este procedimiento se le denomina recubrimiento en paila.Puede tambin realizarse en mquinas tableteadoras especiales denominndose a este procesorecubrimiento por compresin. Caractersticas de los ncleos para gragear. Para que un comprimido pueda ser sometido al proceso de grageado, debe cumplir ciertas caractersticas como:1.Forma

: En lo posible convexa, pueden ser obtenidas por compresin con cuoscncavos, que produzcan comprimidos con bordes bajos fciles de recubrir. Si suforma es plana el recubrimiento ser ms grueso.2.Dureza : La dureza del ncleo debe ser bastante alta para obtener as una superficiedensa, poco porosa y por lo tanto de baja capacidad de absorcin de agua.3.Friabilidad mnima : Resistentes para soportar el proceso al cual se someten.4.Desintegracin rpida : Una vez que se haya disuelto el recubrimiento, el ncleo debedesintegrarse rpidamente. Grageado Azucarado o Tradicional. Se denomina as porque en la preparacin del recubrimiento se utiliza azcar. Enlneas generales, el proceso de grageado tradicional consta de las siguientes etapas:a) Impermeabilizacin : Se utilizan con este fin sustancias acuorepelentes para proteger al ncleo de la humedad de los jarabes recubridores, especialmente cuando el ncleocontiene frmacos sensibles a la humedad. Se efecta por lo general con goma laca.31

b) Sub-recubrimiento engrosador : Tiene por objeto engrosar rpidamente elcomprimido y redondear los bordes; se lleva a cabo de dos maneras: 1) Agregando jarabes densos, generalmente a base de muclagos aplicando un polvo recubridor. 2)Agregando una suspensin de polvos en un solvente acuoso hidroalcohlico.c) Alisado : En esta etapa se persigue alisar la superficie algo spera resultante de la etapaanterior; se consigue aplicando capas de jarabe simple.d) Coloreado : Tiene por objeto dar un color atrayente a las grageas y que al mismotiempo sirva para su identificacin. Se utilizan colorantes acuo-solubles disueltos en jarabe simple en diferente concentracin, que se aplican en forma progresiva hastacoloracin homognea.e) Satinado

: Tiene la doble finalidad de dar brillo y a la vez proteger la capa de sacarosade la humedad ambiente, se realiza aplicando una capa de ceras disueltas en unsolvente orgnico sobre la superficie de las drogas terminadas.Todas estas operaciones se realizan en la paila grageadora especie de semiesfera quegira sobre un eje conectado a un motor. Este diseo obliga a los comprimidos a rodar en suinterior recubrindose homogneamente con las soluciones recubridoras; el equipo lleva unsistema para insuflar tanto aire caliente como fro y un extractor de polvo. Para el brillo finalexiste otro aparato, el bombo pulidor, cuyo interior se encuentra recubierto por un gnerosuave que cumple la funcin de lustrar las grageas.Al gragear un comprimido por el mtodo del recubrimiento azucarado, el peso nodebe aumentar ms de un 100% y el volumen no debe variar ms de un 50% . No debensobrepasarse estos lmites durante el proceso de produccin. Recubrimiento Pelicular. (FILM TAB)Con este nombre se denomina a los mtodos abreviados para recubrir comprimidos,los cuales son usados con mucho xito en la industria farmacutica ya que presentan variasventajas:1.- Considerable reduccin en el tiempo empleado (15 a 30 min) disminuyendo lacantidad de material para recubrir y los costos de fabricacin.2.- Aplicable a cualquier tipo de comprimidos los que conservan su forma originalincluyendo: ranuras, emblemas y otros distintivos estampados en ellos.3.- Enmascara en forma efectiva olores y sabores desagradables.4.- Se mejora la estabilidad, ya que no se emplean solventes acuosos, temperaturas altas nitiempos de secado prolongados.5.- Aumenta la resistencia a la abrasin.6.- Aumenta el brillo de los ncleos.7.- No se aumenta apreciablemente el tiempo de desintegracin "in vitro".8.- Pueden obtenerse comprimidos gastrosolubles o entero solubles, dependiendo del film.9.- No aumentan ni el peso ni el volumen del comprimido, con lo que disminuye el costode envase y transporte.32

10.- Procedimiento fcil de realizar, se lleva a cabo en una sola etapa. Composicin del Recubrimiento Pelicular :En la composicin de un recubrimiento pelicular intervienen varias sustancias quecumplen diferentes funciones como:1.Formadores de pelcula : Son sustancias que tienen como objetivo fundamental,formar una pelcula contnua que proteja la superficie del comprimido (ej: acetoftalatode celulosa, derivados de la celulosa, PVP, zena etc.).2.Sustancias adherentes : Estas permiten un buen contacto entre la pelcula y lasuperficie del comprimido, facilitando tambin la solubilidad de sta en medio acuoso(ej: polietilenglicol = Carbowax M.R. 4000 y 6000, monoestearato de glicerilo, etc.).3.Plastificantes : Son sustancias que proporcionan flexibilidad a la pelcula (ej: ftalato de butilo, aceite de ricino, aceites en general).4.Tensoactivos : Proporcionan extensibilidad a la pelcula, como steres del Sorbitan =Span M.R., steres del Sorbitan

polioxietilnico = Tween M.R., etc.5.Correctores del Sabor : Edulcorantes, aromatizantes, colorantes.6.Material de brillo : Son sustancias que le dan un aspecto lustroso a la pelcula si stano la posee (ej: cera de abejas, alcohol cetlico, manteca de cacao, etc.).7.Vehculo voltil : Es el solvente de todas las sustancias usadas en la formacin de la pelcula (ej: acetona, etanol, isopropanol, ter, cloroformo, etc.). Se pueden usar soloso bien asociados. TECNICASDEAPLICACIONDELFILM Se disuelven los componentes en el solvente orgnico, calentando a reflujo en baomara. La solucin transparente (coloreada o no), se aplica proyectndola en forma de spraysobre los ncleos que rotan en una paila. Luego se aplica aire caliente a 20 40 C. Una vezsecos se aplican ms capas en las mismas condiciones, hasta terminar el recubrimiento. Precauciones :Por el hecho de trabajar con solventes orgnicos voltiles, inflamables y txicos, debeevitarse la exposicin al fuego y al calor excesivo. Debe contarse con extractores adecuados para obtener un rpido recambio del aire. El operario debe trabajar con mscaras especiales yen general se debe trabajar en un recinto especialmente diseado que proporcione seguridad enel proceso. Controles de Calidad :Estn orientados hacia el estudio de la calidad del recubrimiento obtenido en el producto final. Si es azucarado debe controlarse que ste no pase de los lmites permitidos encuanto a peso y volumen y que el color tenga una tonalidad pareja. Si pelicular se evala laintegridad del film. Por ltimo si es entrico se controlar el tiempo de desintegracin en unmedio adecuado.Antes de iniciar el proceso los ncleos deben ser evaluados en cuanto a su capacidad para resistir el proceso controlndose: peso, dureza, friabilidad, tiempo e desintegracin ydimensiones. Sobre el producto terminado se controlan: peso, volumen (largo, ancho,33

espesor), dureza, caracteres organolpticos, tiempo de desintegracin y velocidad dedisolucin.34 GRAGEADO PROCEDIMIENTO TRADICIONALGrageado Procedimiento Rpido Formulacin: Las cantidades que aparecen corresponden a las necesarias para recubrir 1 kg dencleos de 8 mm de dimetro.Materia Prima Cantidad (g)I Azcar 231,0II Carbonato de Calcio 49,2III Dixido de Titanio 9,8IV Polietilnglicol 17,7 (4.000)V Polivinilpirrolidona 2,0 (Kollidon 25)VI Fosfato de Potasio 0,5VII Jarabe simple 17,7VIII Agua 172,1IX Colorante o pigmentos aquosolubles c.s.p. Preparacin de la suspensin para grageado: a) Tamizar II, III, por tamiz 16. b) Calentar el agua de VIII y disolver I en caliente. Disuelva sucesivamente V, VI y VII.Esta solucin se denomina A.c) Los polvos tamizados (II y III) disolverlos en la solucin A. Agite y homogenize conagitador de hlice.d) Agregar el PEG fundido homogeneizando lentamente.e) En un mortero se pone una porcin medida del colorante, se agregan cantidadescrecientes de la suspensin resultante del punto anterior, se homogeneiza para obtener un color parejo. La tonalidad se puede variar aumentando la cantidad de colorante. Procedimiento de grageado: 1. Calentar los ncleos con aire caliente.2. Adicin de la suspensin grageadora: Alcuotas de 5 mL.3. Secado de los ncleos con aire caliente.4. Pulido: En bombo pulidor con trozos de cera carnauba o monoestearato de glicerilo.Atencin!!!: La cantidad de suspensin para gragear est diseada para ser ocupada en dosdas de trabajo, de modo que agregando las cantidades indicadas y siguiendo las instrucciones,el resultado que se obtiene es mejor. No apure el proceso. Controles antes del proceso. Antes de iniciar el proceso, los ncleos deben estar completamente caracterizados en cuantoa:Dimensiones (n=20) (dimetro, altura), Peso (n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=1035

g), Volumen (n=20), Tiempo de desintegracin (n=6) Controles en proceso del grageado: Cada 10 adiciones, tomar 10 grageas de muestra y determinar:Peso (n=10)Dimensiones (n=10)Volumen (n=20)Aumento de: peso, volumen, dimensiones, en % Controles del producto final:

Peso (n=30)Altura (n=20)Dimetro (n=20)Volumen (n=20)Dureza (n=30)Friabilidad (n=10 g)Aumento de: peso, volumen, dimensiones, en %Tiempo de desintegracin (n=6) Informe :Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final, todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricacin.36 Recubrimiento Pelicular en Paila Fabricacin de comprimidos entricos. Cantidad: 1 kg de ncleos para grageas de 8 mm de dimetro.1.- Preparacin de la dispersin para la cubierta entrica:Para la cubierta entrica se utiliza Eudragit S 12,5 P. En caso de no disponer de una resina deeste tipo, puede obtenerse un producto similar a partir de Eudragit S 100. Ambas resinascorresponden qumicamente a copolmeros del cido metacrlico, solubles en fluido intestinalsobre pH 7.Para 1 kg de ncleos se prepara 200 g de dispersin entrica.Procedimiento:1. Tomar 13 partes en peso de Eudragit S 100 (12,5% de sustancia seca).2. Preparar una mezcla de 82,75 partes en peso de isopropilalcohol y 1,25 partes en pesode propilenglicol (PPG) como plastificante.3. Agregar sobre la mezcla PPG/isopropilalcohol el Eudragit S 100 en pequeas porciones, dispersando con ayuda de un agitador.4. A la dispersin anterior agregar en pequeas cantidades 3 partes de agua, agitandocontinuamente.2.- Preparacin de la Suspensin de Pigmentos. Formulacin:Materia Prima Cantidad gI Talco 13,5II Dixido de titanio 5,0III Colorante en laca 5,0IV PVP K-25 1,5V Agua 75,0VI Propilnglicol 10,0Total 110,0Importante!!! Preparar slo 30 g de suspensin de pigmento. Procedimiento :1. En un mortero humectar los componentes I, II y III con el propilenglicol. Esta sedenomina mezcla A.2. Disolver IV en V, agregar luego la mezcla A. Homogeneizar en mortero.37

3.- Preparacin de la suspensin Colorante.Formulacin:Materia Prima Cantidad (g)Eudragit L 30 D 87Suspensin de pigmento 26Agua 87Total 200Procedimiento:1. Dispersar el Eudragit L 30 D con el agua. Homogeneizar con bagueta.2. Tomar 30 g de la suspensin de pigmento e incorporar a la dispersin de Eudragit L 30D agitando con bagueta.3. La suspensin debe agitarse constantemente durante el tiempo de trabajo para evitar una coloracin dispareja. Procedimiento de recubrimiento: El fondo de la paila debe tener una inclinacin de 75 y la velocidad de giro debe ser de alrededor de 20 a 35 rpm.Cubierta Entrica:Para la aplicacin de la cubierta entrica los ncleos se deben precalentar hasta cercade 40? con aire caliente. La dispersin debe ser agregada en chorros finos (5 mL). Con unaesptula adicional disperse los aglomerados que se puedan formar. Enseguida aplicar airecaliente, cuando la superficie de los ncleos est seca continuar al procedimiento.Recubrimiento coloreado:Para la adicin de las capas de la suspensin acuosa, los ncleos enterizados deben ser precalentados hasta cerca de 40?; luego se agrega un pequeo volumen de la suspensin. Conla ayuda de una esptula disperse los aglomerados. Luego aplique aire caliente hasta que losncleos fluyan libremente.As sucesivamente, debe agregarse la cantidad de la suspensin que se estimenecesario para la tonalidad que se desee obtener; en caso de que se presenten problemas entrela adicin de una capa y otra debe intensificarse el secado, recin agregar la siguiente capa.Los ncleos pueden ponerse en estufa a secar entre 40-50 C.Atencin!!! Siempre es vlido "poco es mejor", es decir si agrega poco el resultado es mejor!38

Controles en proceso para el recubrimiento: A travs de los controles debe asegurarse la calidad y seguridad del proceso, esto es,que efectivamente se est logrando un recubrimiento gastrorresistente mediante la adicin delas capas de la solucin de laca y no existan grandes errores en su aplicacin. Cada una de lascapas debe quedar aplicada en buena forma antes de agregar la otra, evitando zonas quequeden sin recubrir o donde el film no se haya formado y queden expuestas, por lo tanto, a laaccin del jugo gstrico.Los controles finales deben estar orientados entonces, a la deteccin del recubrimientoentrico una vez que los ncleos estn secos:Materiales:Medio gstrico artificial T.S.sn enzimas (USP XXII).Medio intestinal T.S sn enzimas (USP XXII).Indicaciones:Despus de la adicin de 10 capas de laca se toman 6 comprimidos de muestra y se ponen en500 ml de una solucin de medio gstrico artificial. El tiempo de desintegracin de loscomprimidos se grafica en una diagrama, versus el nmero de capas agregadas. Repetir el proceso cada 10 capas.Cuando el tiempo de desintegracin sobrepase los 60 minutos quiere decir que elrecubrimiento es suficiente, entonces debe medirse el tiempo de desintegracin en mediointestinal.Representacin grfica del tiempo de desintegracin:Tiempo de desint.en medio gstricoartificial(minutos)10 20 30 Nmero de capas Controles antes del proceso. Antes de iniciar el proceso los ncleos deben estar completamente caracterizados encuanto a:Dimensiones (n=20) (dimetro y altura), Peso (n=30), Dureza (n=30),39

Friabilidad (n=10 g), Volumen (n=20), Tiempo de desintegracin (n=6) Controles en proceso del recubrimiento pelicular: Cada 10 adiciones, tomar una muestra y determinar:Peso: (n = 10)Dimensiones: (n = 10)Volumen: (n = 20)Tiempo de desintegracin(n=6) (para la etapa de enterizacin).Aumento en % de: peso, volumen,

dimensiones. Controles al producto final: Peso: (n = 30)Altura: (n = 20)Dimetro: (n = 20)Volumen: (n = 20)Dureza: (n = 30)Friabilidad: (n = 10 g)Tiempo de desintegracin: (n = 6)Aumento en % de peso, volumen, dimensiones en % Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos losvalores obtenidos durante el proceso de fabricacin.40 C A P S U LA S Objetivos:1. Aprender a fabricar correctamente la forma farmacutica cpsula.2. Calcular el factor de desplazamiento de los diferentes principiosactivos utilizados para lograr un llenado ptimo de las cpsulas.3. Determinar algunas caractersticas reolgicas (como ngulo de reposo)de los polvos con que se llenan las cpsulas, para determinar correctamente el factor de desplazamiento.4. Conocer y realizar los controles de calidad que se practican sobre el producto terminado, con el fin de aprobar o rechazar la partida.Al terminar el trabajo prctico, el alumno debe ser capaz de:Formular principios activos en forma de cpsula eligiendo el o los excipientesadecuados y mezclando correctamente los diferentes componentes de laformulacin.Calcular el factor de desplazamiento para el llenado por volumen de lascpsulas.41 CAPSULAS Las cpsulas son formas farmacuticas slidas de dosificacin de medicamentos,destinadas a la administracin de medicamentos slidos, semislidos y lquidos. Estnconstitudas por dos cuerpos cilndricos de gelatina-glicerina uno embutido a presin sobre elotro, denominados cuerpo y tapa.Esta forma farmacutica presentan algunas ventajas como:1. Proteccin del principio activo que va en el interior, ya que la cpsula puede contener sustancias colorantes especiales que permiten la proteccin del medicamento a ciertasradiaciones del espectro que podran ser nocivas.2. Facilitan la deglucin.3. Enmascaran sabores, mejorando las propiedades organolpticas.Clasificacin:Los criterios con los cuales se pueden clasificar las cpsulas son muy variados. Deacuerdo a su consistencia las cpsulas pueden clasificarse en:1. Cpsulas blandas: Sirven para administrar lquidos oleosos; pueden presentar unaforma ovoide y generalmente se utilizan para contener principios activos

no slidos deconstitucin lquida, por ejemplo vitaminas

liposolubles.2. Cpsulas duras: Se utilizan para

medicamentos slidos, granulados o pulverizados.Estn constituidas por dos medias cpsulas cilndricas, de grosor y largo ligeramentediferente, las que se embuten suavemente para su cierre. Estn formadas principalmente por gelatina y otros aditivos como colorantes, opacificantes yantispticos.De acuerdo a su tamao, las cpsulas pueden clasificarse en varias categoras. Laindustria proporciona cpsulas duras de calibre variable, que se denominan con nmeros: 000- 00 0 - 1 - 2 - 3 - 4 y 5. El nmero ms grande corresponde al calibre ms pequeo.Una formulacin destinada a ser incluida en cpsulas duras puede incluir los siguientesconstituyentes: Principio activo, Diluyente, Desintegrante y Lubricante Mtodos para calcular la cantidad de excipiente:

Existen diferentes mtodos para el clculo correcto de la cantidad de polvos con que se pueden llenar las cpsulas duras: 1 . Divisin de polvos por pesada volumtrica .La divisin volumtrica se puede hacer de dos formas:1.1. Eligiendo una cpsula en que la capacidad corresponda al volumen de la dosis delmedicamento prescrito y llenndola completamente.Este mtodo se ocupa slo en la oficina de farmacia y es poco usado, ya que es difcil42 encontrar un tamao de cpsula cuyo volumen corresponda a la dosificacin requerida.1.2. Midiendo cada vez el volumen de polvo correspondiente a los pesos de una unidad, esdecir, el peso de sustancias que deben llenar la cpsula terminada.Este volumen puede ser medido en la oficina de farmacia con ayuda de instrumentosdosificadores (como cucharas o compresos). En la industria farmacutica el llenado serealiza con la ayuda de dispositivos incluidos en la mquina encapsuladora.La utilizacin de mtodos volumtricos de llenado, implica un conocimiento detalladode factores que afectan el volumen ocupado por la dosis de polvo prescrita en lascondiciones de asentamiento dadas (volumen aparente o volumen visible).El llenado de cpsulas duras por pesada volumtrica, implica formular el principioactivo con excipientes que ayuden a ocupar el volumen total de la cpsula (diluyentes)o que favorezcan alguna etapa en el mismo proceso (lubricantes).En la industria farmacutica, el llenado de cpsulas duras conlleva tambin un estudioreolgico del polvo o granulado a utilizar segn el tpo de mquina encapsuladora a emplear. 2. Clculo de densidad de excipiente(s) y medicamento(s). 2.1. Excipiente(s) y frmacos(s) de la misma densidad:En este caso, cuando la droga presenta la misma densidad que l o los excipientes aemplear, no hay ninguna dificultad en ocupar el volumen vaco que deja el principio activo por el o los excipientes, ya que ocupan el mismo volumen para una idntica cantidad de peso dedroga.2.2. Excipiente(s) y frmaco(s) de densidades diferentes:Este es el caso ms frecuente ya que es muy difcil que la densidad del principio activosea igual a la del o los excipientes a utilizar. Cuando las densidades de las materias activas yde los excipientes son muy diferentes, se puede determinar la cantidad exacta de excipientes aemplear, de dos maneras:a) Conociendo exactamente la densidad comparada de la materia prima con la del excipiente.Pero es muy difcil encontrar en tablas las densidades de los principios activos comparada conlos diferentes excipientes (diluyentes, lubricantes desintegrantes). b) Conociendo el factor de desplazamiento, es decir la cantidad en gramos de excipientes quedesplaza a un gramo de principio activo. Este sistema es el ms utilizado en la prctica. Lacantidad de excipiente a emplear puede ser calculada por medio de la siguiente frmula: M = F - (f x s) en donde:M = Cantidad total de excipiente a calcular, expresada en gramos.F = Contenido total de excipiente en el total de cpsulas, expresada en gramosf = Factor de desplazamiento del medicamento.s = Cantidad de medicamento para el nmero total de cpsulas a fabricar 43

Para utilizar esta frmula, previamente debe calcularse el factor de desplazamiento.Ejemplo de clculo de f:- Seis cpsulas llenas con excipiente pesan: 11,25 gr.(descontado el peso de las cpsulas).Seis cpsulas llenas con mezcla de excipiente (80%) y de principio activo (20%) pesan:11,868 gr. (restado el peso de las cpsulas).Estos 11,868 gr se componen de 2,374 gr de p.a. y 9,494 gr de excipiente.Los 2,374 gr de droga desplazan 1,756 gr de excipiente, es decir (11,25 - 9,494).Luego, por un simple clculo de proporciones se determina cuanto excipiente es desplazado por un gramo de p.a.. Con este valor se puede calcular la cantidad total de excipiente a usar para la formulacin de un nmero determinado de cpsulas. Controles: Las cpsulas pueden ser sometidas a diferentes controles como:1. Peso.2. Uniformidad de dosificacin.3. Velocidad de disolucin.4. Inspeccin fsica.5. Dimensiones.44

Cpsulas de Cloranfenicol Se fabricar un lote de 108 cpsulas duras.Formulacin:Materias Primas Cantidad (mg)Cloranfenicol 250Lactosa cspEstearato de magnesio cspIMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato demagnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulacin se determinar de acuerdo alclculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendr delestudio reolgico al que se someter la mezcla de polvos. Procedimiento :I. Clculo del factor de desplazamiento:1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y cloranfenicol.2. Llene 10 cpsulas con excipiente(s) golpendolas suavemente para ocupar el volumencompleto y pselas una por una (se debe restar el peso de las cpsulas vacas).3. Llene 10 cpsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporcin20:80, pselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cpsulas vacas.4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cpsula.5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados(excipiente desplazado por 1 g de principio activo).II. Clculo de la cantidad total de excipiente:1. Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cpsulas decloranfenicol de 250 mg, utilizando el factor de desplazamiento (f) calculadoanteriormente.2. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plstica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecnico.III. Obtencin de la cantidad de estearato de magnesio:1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa

anterior, determine el ngulo de reposo(ver gua de reologa). Repita tres veces la medicin, registandola como valor control.2. A esta mezcla, agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporcin:Estearato de Magnesio 0,50%Estearato de Magnesio 0,75%Estearato de Magnesio 1,00%45

Despus de cada adicin mezcle en bolsa plstica por 30 segundos y determine elngulo de reposo (medicin por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita laoperacin con cada concentracin de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezcladoestablecido.3. Seleccione la mejor proporcin de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudioreolgico realizado.IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide ladisolucin del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso demezclado en presencia del lubricante produce una separacin del estearato de la mezcla conuna disminucin de su eficiencia. Fabricacin de las cpsulas .1. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidadde estearato de magnesio obtenida en la medicin del ngulo de reposo.2. Mezclar por 3 minutos en bolsa plstica con movimientos de rotacin.3. Trasladar la mezcla a la mquina encapsuladora. Las cpsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento est mal calculado se producir un exceso ouna falta de la mezcla a encapsular.4. Trasladar las cpsulas listas a un bombo pulidor y

hacerlas girar por 5 minutos parasacarles el polvo; adicionar unos cristales de cloruro de sodio para aumentar su dureza. Condiciones del encapsulado :Mquina: Oficinal N de cpsulas: 108 cpsulasPeso de las cpsulas: de acuerdo a f. Controles al producto terminado :Peso (n = 20)Dimensiones (n=10)Inspeccin fsicaUniformidad de dosificacin: (Dato: cantidad de principio activo encontrado por cpsula = mg). (solicite informacin)Test de disolucin** Se realizar en el siguiente trabajo prctico. Informe :Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos los valoresobtenidos en el proceso de fabricacin.46 Cpsulas de Nitrofurantona Se fabricar un lote de 108 cpsulas duras.Formulacin:Materias Primas Cantidades (mg) Nitrofurantona macrocristales 100 Nitrofurantona microcristales 100Lactosa csp cspEstearato de magnesio csp cspIMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato demagnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulacin se determinar de acuerdo alclculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendr delestudio reolgico a que se someter la mezcla de polvos. Procedimiento :I. Clculo del factor de desplazamiento:1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y nitrofurantona.2. Llene 10 cpsulas con excipiente(s) golpendolas suavemente para ocupar el volumencompleto y pselas una por una (se debe restar el peso de las cpsulas vacas).3. Llene 10 cpsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporcin20:80, pselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cpsulas vacas.4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cpsula.5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados(excipiente desplazado por 1 g de principio activo).II. Clculo de la cantidad total de Excipiente:1. Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cpsulas denitrofurantona de 100 mg, utilizando el factor de desplazamiento (f) calculadoanteriormente.2. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plstica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecnico.III Obtencin de la cantidad de Estearato de Magnesio:1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ngulo de reposo(ver gua de reologa). Repita tres veces la medicin, registandola como valor control.2. Agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporcin:Estearato de Magnesio 0,50%Estearato de Magnesio 0,75%47

Estearato de Magnesio 1,00%Despus de cada adicin mezcle en bolsa plstica por 30 segundos y determine elngulo de reposo (medicin por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita laoperacin con cada concentracin de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezcladoestablecido.3. Seleccione la mejor proporcin de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudioreolgico.IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide ladisolucin del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso demezclado en presencia del lubricante produce una separacin del estearato de la mezcla conuna disminucin de su eficiencia, Fabricacin de las cpsulas .1. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidadde estearato de magnesio obtenida en la medicin del ngulo de reposo.2. Mezclar por 3 minutos en bolsa plstica con movimientos de rotacin.3. Trasladar la mezcla a la mquina encapsuladora. Las cpsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento est mal calculado se producir un exceso ouna falta de la mezcla a encapsular.4. Trasladar las cpsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos parasacarles el polvo; adicionar unos cristales de sal para aumentar su dureza. Condiciones del encapsulado :Mquina: Oficinal N de cpsulas: 108 cpsulasPeso de las cpsulas: de acuerdo a f. Controles al producto terminado :Peso (n = 20)Dimensiones (n=20)Inspeccin fsicaUniformidad de dosificacin: (Dato:la cantidad de principio activo encontrada por cpsula = mg). (solicite informacin)Test de disolucin** Se realizar en el siguiente trabajo prctico. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos los valoresobtenidos durante el proceso de fabricacin.48

Cpsulas de Paracetamol Se fabricar un lote de 108 cpsulas duras.Formulacin:Materias Primas Cantidad mgParacetamol 300Lactosa cspEstearato de magnesio cspIMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato demagnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulacin se determinar de acuerdo alclculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendr delestudio reolgico al que se someter la mezcla de polvos. Procedimiento :I. Clculo del factor de desplazamiento:1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y paracetamol.2. Llene 10 cpsulas con excipiente(s) golpendolas suavemente para ocupar el volumencompleto y pselas una por una (se debe restar el peso de las cpsulas vacas).3. Llene 10 cpsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporcin20:80, pselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cpsulas vacas.4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cpsula.5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados(excipiente desplazado por 1 g de principio activo).II. Clculo de la cantidad total de Excipiente:1. Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cpsulas de paracetamol de 250 mg, utilizando (f) calculado anteriormente.2. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plstica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecnico.III. Obtencin de la cantidad de Estearato de Magnesio:1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ngulo de reposo(ver gua de reologa). Repita tres veces la medicin, registrandola como valor control.2. A esta mezcla, agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporcin:Estearato de Magnesio 0,50%Estearato de Magnesio 0,75%Estearato de Magnesio 1,00%49

Despus de cada adicin mezcle en bolsa plstica por 30 segundos y determine elngulo de reposo (medicin por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita laoperacin con cada concentracin de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezcladoestablecido.3. Seleccione la mejor proporcin de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudioreolgico realizado.IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide ladisolucin del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso demezclado en presencia del lubricante produce una separacin del estearato de la mezcla conuna disminucin de su eficiencia. Fabricacin de las cpsulas .1. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidadde estearato de magnesio obtenida en la medicin del ngulo de reposo.2. Mezclar por 3 minutos en bolsa plstica con movimientos de rotacin.3. Trasladar la mezcla a la mquina encapsuladora. Las cpsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento est mal calculado se producir un exceso ouna falta de la mezcla a encapsular.4. Trasladar las cpsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos parasacarles el polvo; adicionar unos cristales de cloruro de sodio para aumentar su dureza. Condiciones del encapsulado: Mquina: Oficinal N de cpsulas: 108 cpsulasPeso de las cpsulas: de acuerdo a f. Controles al producto terminado: Peso: (n = 20)Dimensiones: (n=10)Inspeccin fsicaUniformidad de dosificacin: (Dato: cantidad de principio activo encontrado por cpsula = mg). (solicite informacin)Test de disolucin** Se realizar en el siguiente trabajo prctico. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricacin, anexando al final todos los valoresobtenidos en el proceso de fabricacin.50 Tecnologa FarmacuticaTrabajos PrcticosM O D U LO II Contenido:EmulsionesGelesPomadasCesin de MedicamentosSupositorios 51

E M U LS I O N E SOBJETIVOS: 1.- Adquirir el manejo de los siguientes conceptos:a.- Emulsin, fase interna, fase externa, emulsin o/w, emulsinw/o. b.- Agentes emulgentes y tipos de agentes emulgentes.c.- Balance hidrfilo-lipfilo (BHL) y sus aplicaciones.2.- Por la importancia de esta forma farmacutica en tecnologafarmacutica y cosmtica se pretende que al trmino de la unidad, losalumnos sean capaces de:a.- Formular emulsiones simples. b.- Conocer mtodos generales de preparacin de emulsiones yequipos utilizados en su fabricacin.c.- Optimizar los efectos de una emulsin farmacutica ocosmtica.d.- Identificar los signos de inestabilidad de las emulsiones.e.- Realizar e interpretar los controles de calidad efectuados en lasemulsiones.52 EMULSIONES Definicin: Las emulsiones son sistemas heterogneos constituidos por dos lquidos no miscibles entre s,uno de los cuales est dividido en forma de glbulos en el otro, uno de ellos generalmente esagua y el otro algn tipo de lquido (aceite, ceras, hidrocarburos, cidos o alcoholes grasos,etc) que pueden ser slidos o lquidos. Cuando se preparan emulsiones farmacuticas, algunoscomponentes pueden ser slidos, pero el proceso de emulsificacin se lleva a cabo cuando estal estado lquido.Cuando se dispersa el aceite en el agua, en forma de pequeas gotitas, se habla de emulsionesde aceite-agua (o/w) en el caso contrario se habla de emulsiones de agua-aceite (w/o).Tambin se pueden encontrar sistemas ms complicados, en que una gota de aceite englobauna gota de agua y a su vez la gota de aceite est dispersa en agua. Estos tipos de emulsionesse encuentran en la vecindad del punto e inversin y se denominan emulsiones duales.Las emulsiones se presentan como lquidos o semislidos opacos debido al tamao de lasgotas dispersas, que oscila entre 0,1 a 100 micrones a diferencia de aquellos cuyo tamao degota es inferior, entre 100 a 600 Amstrong, y que se presentan como lquidos o geles deaspecto claro, translcidos y reciben el nombre de solubilizados.El uso de emulsiones en tecnologa farmacutica y en cosmtica es amplio. Las emulsioneso/w se utilizan para administrar sustancias grasas, insolubles o de gusto desagradable por vaoral, tambin para sustancias insolubles por va parenteral y ambos tipos de emulsionesmedicamentosas o preparados cosmticos. Emulgentes: Al agitar una mezcla de lpidos con agua, se forma una emulsin que se separa rpidamente,debido a que existe una gran diferencia de tensin interfacial entre ambas. Para producir unaemulsin estable es necesario disminuir esta tensin o bien proteger las partculasemulsionadas con una pelcula para impedir la coalescencia de las gotas. Esta es la razn por la cual se agregan sustancias emulgentes. Todos tienen la capacidad de acumularse en lainterfase agua aceite como pelculas superficiales y pueden actuar como barrera fisico-quimica.Los emulgentes pueden clasificarse en : 1.- Coloides hidroflicos (en su mayora son emulgentes naturales)2.- Tensioactivos3.- Slidos finamente divididos 1.- Los emulgentes coloidales adems actan aumentando la viscosidad de la fase externade la emulsin, sustancias pertenecientes a este tipo de emulgentes son, protenas,carbohidratos y polmeros sintticos (gelatina, goma arbiga, goma tragacanto,alginato de sodio, pectina de sodio, pectina,

metilcelulosa, carboximetilcelulosa,carbomer, etc). Se usan slos o en mezclas y adems se pueden combinar con53 tensioactivos, siempre que no exista incompatibilidad de cargas.2.- Los emulgentes tensioactivos actan disminuyendo principalmente la tensininterfacial. Se caracterizan por poseer en su molcula una porcin lipoflica (cadenagrasa con C14-C18 o mayor) y una porcin hidroflica de naturaleza variable. Sesuelen clasificar en aninicos: (poseen grupos COO=, SO4=), jabones alcalinos,alcalinotrreos, alquilsulfato, alquilsulfonatos, catinicos: derivados de amoniocuaternario, anfolitos que poseen grupos cidos y amnicos y en noinicos, cuya porcin hidroflica est representada por -OHl, o grasos polioxietilnicos, steres desorbitan (Span), steres de sorbitn polioxietilnicos (Tween), lanolina y susderivados, etc.3.- Los emulgentes que son slidos finamente divididos, pueden formar emulsiones deambos tipos de acuerdo a la polaridad que presenten. Los polares tienden a humectarseen agua (sales de metales pesados y arcillas finamente divididas: bentonita) y darnemulsiones de o/w. En cambio, los no polares formarn el tipo contrario deemulsiones: carabn. Los slidos actuan como emulgentes al disponerse sobre lasuperficie de la gota, formando una capa coloidal que acta como barrera a lacoalescencia.Tipos de emulsiones:En una emulsin se encuentran tres elementos fundamentales: agua, aceite yemulgentes. La fase que lleva incluida a la otra recibe el nombre de fase continua, externa odispersante, puede ser slida o lquida y generalmente, est en mayor proporcin. La otrarecibe el nombre de emulsionada, discontinua o dispersa. El que se forme un tipo u otro deemulsin depende de varios factores, siendo los ms importantes:1.- El emulgente empleado, como regla general, aquella fase en la cual el emulgente presenta mayor solubilidad ser la fase continua.2.- La relacin fase-volumen, es decir, de los volmenes relativos de ambas fases, agua yaceite, en general la fase que est en mayor proporcin tender a formar la faseexterna. La relacin fase-volumen no es decisiva para determinar el tipo de unaemulsin. Estabilidad de las emulsiones: El principal problema se refiere a su inestabilidad, o sea, la separacin de las fases ocoalescencia que es un proceso irreversible. Sin embargo, en las emulsiones se pueden presentar otros cambios fsicos, que son reversibles al agitar, ellos son cremado osedimentacin y floculacin. El cremado se manifiesta en la aparicin en la parte superior oinferior de la emulsin, de una capa de fase ms concentrada. La velocidad est regida por laecuacin de Stokes y depende del tamao de glbulos, de la diferencia de las densidades de lasfases y de la viscosidad de la fase continua. La floculacin que se presenta en las emulsiones,se debe a la extraccin de los glbulos por cargas elctricas y se manifiesta en un aumento dela viscosidad de la emulsin y es responsable del comportamiento reolgico no Newtoniano deellas.54

FORMULACION DE EMULSIONES. A. Eleccin del emulgente: Para elegir un emulgente apropiado se deben considerar lossiguientes factores:1.- Toxicidad potencial al ser ingerido, inyectado o esparcido sobre la piel.2.- Compatibilidad qumica con las sustancias activas.3.- Tipos de emulsin deseada.4.- Costo.5.- Estabilidad con respecto al tiempo.En el caso particular de los emulgentes noinicos , que poseen una porcin hidroflicaconstituida por un nmero variable de unidades de xido de etileno, existe una escala emprica para caracterizarlos y que se conoce como balance hidrfilo-lipfilo (BHL) . Los valores deesta escala van de 1 a 20. Para la formulacin de emulsiones w/o se prefiere aquellosemulgentes cuyo valor de BHL est entre 3 y 8, y los valores superiores para las emulsiones deo/w. A pesar que esta escala fue creada para los emulgentes no inicos, se han hecho trabajos para los otros tipos de emulgentes, con el objeto de asimilarlos a ella, las propiedades que semiden se refieren a solubilidad dielctrica, solubilizacin de pigmentos, etc. Se compara contensioactivos no inicos de BHL conocido.Ahora, para elegir un nmero de BHL para emulsionar, se ha comprobado que ciertassustancias se emulsionan mejor con cierto valor de BHL, este valor se conoce como "BHLrequerido". Al formular una emulsin, se determina el BHL requerido de la o las sustanciasoleosas a emulsionar y luego se busca el emulgente o la mezcla de emulgentes que den esevalor.Muchas emulsiones requieren ms de un emulgente para aumentar la estabilidad. A lacombinacin de un agente tensioactivo con un emulgente auxiliar oleosoluble se le llamasistema emulgente asociado , ej. jabones de trietanolamina con alcohol cetlico, laurilsulfatode sodio con colesterol o alcohol cetlico. B. Eleccin de la fase grasa: Las sustancias lipdicas que se utilizan y sus cantidades se determinan por: el uso finaldel producto, por el potencial de toxicidad del aceite, por la consistencia y por las posiblesincompatibilidades qumicas con los otros componentes. En preparados farmacuticos ycosmticos, a menos que sea la sustancia activa, la fase oleosa puede estar constituida por vaselina lquida (sinonimos: parafina

lquida, aceite mineral, petrolato lquido), en variosgrados de viscosidad, aceites vegetales: (man, oliva, ssamo, maravilla, maz, etc), sustanciasslidas o semislidas: vaselina blanca o amarilla (petrolato, jalea de petrleo), cera de abeja,cera carnauba, parafina solida (cera de parafina, cera de petrleo), ceresina (mezcla de parafina slida y ozoquerita), esperma de ballena, lanolina, alcohol cetlico y estearlico, cidoesterico, oleico, miristato de isopropilo, monoestearato de glicerilo, siliconas, etc.55

C.- Sustancias adicionales:C1. Sustancias antispticas: En la formulacin de una emulsin, se debe considerar la posibilidad del desarrollomicrobiano, debido a que contiene sustancias suceptibles de contaminarse por hongos, bacterias o levaduras. Por eso es necesario la adicin de sustancias que impidan estacontaminacin, para elegirlas se debe tomar en cuenta las siguientes consideracines:debe tener baja toxicidad, compatibilidad qumica, que no alterne las propiedadesorganolpticas del preparado y adems deben ser efectivos contra la mayoria de losmicrooganismos contaminantes. hongos, bacterias y levaduras. Por otro lado, debenser efectivos al pH de la preparacin, o sea, deben estar en forma no disociada paraquesean eficaces, ya que se suelen repartir entre el aceite y el agua, el coeficiente de particin aceite-agua no debe ser alto para que est en concentracin suficiente en la parte acuosa, que es donde son eficaces. Tampoco deben experimentar procesos deinteraccin con algun componente de la formulacin, como es el caso de la formacinde complejos de los derivados polioxietilnicos con los derivados del cido parahidroxibenzoico (parabeno). C2. Adicin de sustancias antioxidantes: En una emulsin se puede producir oxidacin de sustancias orgnicas (aceitesvegetales, grasas, principios activos, etc) debido a que se aumenta la superficie de ellosal ser emulsionados y que se introduce aire en la manufactura,por ello es convenientela adicin de sustancias que protejan de la oxidacin: BHA, BHT, tocofero, galatos. Se pueden usar solos o en mezclas entre s, tambin se usan en presencia de cidos comoel ctrico, tartrico, fosfrico que actan como complejantes de trazas metlicas que pueden actuar como catalizadores de oxidacin. C3. Adicin de sustancias humectantes: Algunas emulsiones, especialmente aquellas destinadas a ser aplicadas sobre la piel,tienden a perder agua cuando estn envasadas, concentrndose y formando una costraen la parte superior, debido a este problema se suele adicionar sustancias que retenganel agua o impidan que se evapore, y al mismo tiempo, facilitan la aplicacin de laemulsin sobre la piel. Se usan: glicerina, propilenglicol, sorbitol, polietilnglicol de bajo peso molecular. Preparacin de Emulsiones. La tcnica para preparar emulsiones es variable dependiendo del emulgente usado, dela cantidad y de la formulacin. Los equipos utilizados son numerosos, pero se pueden dividir en cuatro categoras:1.Agitadores mecnicos2.- Homogeneizadores3.- Molinos coloidales4.- Ultrasonido56

Control de Calidad. Los controles de calidad que se realizan a las emulsiones son los siguientes:1.- Control de tamao de partculas2.- Velocidad de cremado, de sedimentacin3.- Medicin de la viscosidad (especialmetne utilizados son los viscosimetrosrotacionales)4.- Controles qumicos de principios activos5.- Caracteres organolpticos6.- Controles microbiolgicos, cuando sea necesario57

Emulsiones aninicas aceite/agua (o/w) Preparar 100 g de emulsin.Frmula:Materias Primas Cantidad %F0 FI FII FIIIAcido esterico 12,0 8,0 8,0 8,0Petrolato blanco 0,0 2,0 2,0 2,0Aceite mineral 0,0 2,0 2,0 2,0Hidrxido de sodio c.s. c.s. -----Trietanolamina --- --- c.s. ---Hidrxido de potasio --- --- --- c.s.Propilenglicol 5,0 5,0 5,0 5,0Metilparabeno 0,1 0,1 0,1 0,1Propilparabeno 0,1 0,1 0,1 0,1Agua csp 100,0 100,0 100,0 100,0Preparacin de emulsiones aceite/agua:Se utilizan como emulgentes sustancias de carcter aninico tales como: jabones desodio, potasio, amonio, trietanolamina (TEA), morfolina, laurilsulfato de sodio, etc. En estasemulsiones, la fase dispersa est constituda por diversas sustancias grasa solas o en mezclas.Un caso particular de este tipo de emulsiones, lo constituyen las llamadas CREMASEVANESCIENTES O DIADERMINAS. Estas se consideran como emulsiones de cidoesterico en agua, cuyo emulgente es un estearato alcalino (jabn) que se forma al saponificar el cido esterico con un lcali. Su frmula general es:Materia prima CantidadAcido esterico total 20% (lmites 10- 25%):-cido esterico libre 70-75%-cido esterico saponificado 25-30%Alcali c.s.58

Sustancias humectantes c.s.Sustancias preservantes c.s.Agua c.s.p. 100%La fase grasa est

representada por el cido esterico no combinado (70-75%) el cual puede ser reemplazado parcial o totalmente por otras materias grasas tales como aceitemineral, petrolato blanco, aceites vegetales, steres de cidos grasos, alcoholes grasos, etc.El emulgente se forma saponificando el 25-30% del cido esterico total o del total dela fase grasa, con hidrxidos o sales de sodio, potasio, amonio o aminas: TEA, dietanolamina(DEA), monoetanolamina (MEA). Observaciones respecto al clculo de la cantidad de lcali: Para calcular la cantidad de lcali necesaria para formar el jabn se determina el pesoequivalente (P.E.) del cido esterico. Para ello se establece en primer lugar, el ndice desaponificacin (I.S.) del cido esterico que corresponde a una mezcla de cidos palmtico,oleico y esterico. El I.S. se define como los mg de KOH necesarios para saponificar completamente 1g de lpido:mg KOHI. S. =1 g de lpidoEste ndice flucta entre 200-210 para un cido esterico comercial de buena calidad.P.E. KOHP.E. cido esterico = x 1000I. S.La cantidad de lcali se calcula de la siguiente forma:P.E.