Articulo tecnologia farmaceutica produccion de medicamentos

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OLAYA E., Erika S.; GARCA C., Rafael G.; TORRES P., Norma S.; FERRO V., DianaC.; TORRES V., Sergio

CARACTERIZACIN DEL PROCESO PRODUCTIVO, LOGSTICO Y REGULATORIODE LOS MEDICAMENTOS

Vitae, Vol. 13, Nm. 2, 2006, pp. 69-82Universidad de Antioquia

Colombia

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VitaeISSN (Versin impresa): [email protected] de AntioquiaColombia

www.redalyc.orgProyecto acadmico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto

VITAE, REVISTA DE LA FACULTAD DE QUMICA FARMACUTICAISSN 0121-4004 Volumen 13 nmero 2, ao 2006.Universidad de Antioquia, Medelln - Colombia. pgs. 69-82

CARACTERIZACIN DEL PROCESO PRODUCTIVO, LOGSTICO Y REGULATORIO DE LOS MEDICAMENTOS

CHARACTERIZATION OF MANUFACTURE, LOGISTIC AND REGULATORY PRO-CESS OF MEDICINES

Erika S. OLAYA E.1, Rafael G. GARCA C.2*, Norma S. TORRES P. 2, Diana C. FERRO V. 2 y Sergio TORRES V.2

Recibido: Septiembre 15 de 2006 Aceptado: Octubre 31 de 2006

RESUMEN

Este artculo identifica, caracteriza y describe las etapas del proceso productivo, logstico y regulatorio de medicamentos y las relaciones entre las mismas desde un enfoque de valor. Para la caracterizacin se adaptan el concepto de cadena de valor y la metodologa de anlisis de funciones bsicas para los procesos de medicamentos innovadores. El concepto de valor mostr ser un paradigma de caracterizacin importante para este proceso particular. El trabajo descriptivo pretende servir de base para futuras investigaciones aplicadas a la cadena industrial de medicamentos y el sector acadmico.Palabras Clave: procesos, operaciones unitarias, sector farmacutico, logstica, cadena de valor.

ABSTRACT

The stages of the manufacture, logistics and regulatory process of medicines are identified and described in this paper and their relations are analysed from a value approach. Concepts on value chain and development of a functional basis for design are adapted in order to characterize the processes for innovation of medicines. The value concept showed to be an important paradigm for characterization of this particular process. This descriptive work may be used as base of future studies in both the pharmaceutical industry sector and the academic sector.Key words: process, unit operations, pharmaceutical industry, logistic, value chain.

1 Grupo de investigacin Logistikos. Facultad de Ingeniera, Pontificia Universidad Javeriana. AA 56710 Bogot, Colombia

2 Grupo de Investigacin en Procesos de Transformacin de Materiales para la Industria Farmacutica. Facultad de Farmacia, Universidad Nacional de Colombia. Transversal 38 N 40-01. Bogot, Colombia.

* Autor a quien se debe dirigir la correspondencia: [email protected]

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INTRODUCCIN

El Sector Farmacutico est sometido a factores ambientales, cientficos, sociales, econmicos y legales, a nivel global y domstico, que rigen las etapas de aprobacin, fabricacin, comercializacin y venta de medicamentos (1). Los reglamentos, en particular, y las polticas de asistencia sanitaria apli-cables a los productos farmacuticos son sensibles a los intereses de sus agentes constituyentes (2).

El sector se caracteriza por ser intensivo en ca-pital, el cual es necesario para enfrentar la creciente dinmica de la patologa humana y sus tratamientos y de los requerimientos de seguridad y calidad de los frmacos cada vez mayores, dado un entorno cada vez ms competitivo que exige un alto componente de innovacin. Los altos costos de investigacin trasladados al consumidor generan permanentes desequilibrios en la demanda, por lo que se han desarrollado procesos rigurosos de regulacin y de generacin de polticas de mercado que ayudan a promover los planes de seguridad social de los pases. Como resultado de la complejidad del mer-cado, el proceso de valor asociado al sector expresa una complejidad nica que necesita ser precisada en detalle y que dista de la visin simplista del mero proceso tcnico.

Este artculo descriptivo del sector farmacutico presenta una aproximacin a un proceso general de elaboracin de medicamentos y explica cada una de sus etapas y sus interrelaciones. Tiene como referente especial, para caracterizar el valor, la actividad e interrelacin que cada etapa agrega al proceso, la metodologa de anlisis de funciones bsicas propuesta por Stone y Word, (3) y Stone et al., (4), la cual es utilizada normalmente para identificar las funciones de diseo. Para el presente estudio la metodologa fue adaptada con el fin de satisfacer las necesidades del estudio en el sector farmacutico. Permite relacionar los flujos opera-cionales mediante vnculos, de manera similar a las concepciones reconocidas como el modelo Supply Chain Operation Reference Model (SCOR), esta-blecido por el Supply Chain Council para cadenas de abastecimiento (5).

ANTECEDENTES

La mayora de los informes y documentos escritos sobre el sector farmacutico se refieren a su marco legal y regulatorio global y domstico. Dentro de estos trabajos se encuentran, para el

caso colombiano, las disposiciones del Ministerio de Proteccin Social y Salud (6;7;8;9;10;11;12;13;14;15;16;17;18;19;20;21;22;23;24;25;26;27;28;29), el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA (30;31); para el caso global, se tienen las disposiciones de la Organizacin Mun-dial de la Salud OMS (32;33), Organizacin Panamericana de la Salud OPS (34), y algunos documentos de la Red panamericana para la armo-nizacin de la reglamentacin farmacutica -Red PARF- (34). Los trabajos referentes a los aspectos tcnicos sobre el proceso de fabricacin son mucho ms escasos debido al celo de los fabricantes y por tal razn las fuentes, se limitan a trabajos acad-micos; entre los que se destacan los presentados por Rodrguez y Ponce (35), Spilker (1), Tait (2), Gennaro (36).

De otra parte, el concepto de cadena de valor, desarrollado por Porter (37), establece una forma para clasificar los procesos de una compaa en dos grupos: primarios y de soporte. En el grupo de procesos primarios se encuentran los de logstica hacia adentro, operaciones, logstica hacia afuera, mercadeo, y servicio post-venta. En el grupo de procesos de soporte se encuentran los de adminis-tracin, gestin de tecnologa, gestin del recurso humano y gestin de compras y adquisiciones. El valor se agrega en la medida en que cada proceso se hace ms productivo, es decir, el valor es la suma de los beneficios percibidos por el cliente, menos los costos percibidos por l al adquirir y usar un producto o servicio (36). En este trabajo el concepto de valor se establece para cada unidad del proceso farmacutico.

La metodologa de anlisis de funciones bsicas para diseo constituye una herramienta impor-tante para la generacin de modelos en el diseo de productos, en tanto que permite al diseador describir las funciones globales de un producto como un sub-grupo de funciones y su respectiva conectividad. De esta forma, los diseadores pue-den comunicar funcionalidades del producto en un idioma universal (3).

Con base en la metodologa de anlisis de funciones bsicas, el proceso de desarrollo de fun-ciones para un producto establecido se lleva a cabo en cinco etapas: identificacin de las necesidades, generacin de un modelo de caja negra, diseo de cadenas de funciones para cada flujo de entrada, propuesta de cadenas de funciones dentro de un modelo funcional y verificacin del modelo fun-

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cional con las necesidades del usuario (4). Se realiz una adaptacin de esta metodologa de modo que se pudiese concebir cada eslabn del proceso como una entidad de transformacin que realiza una funcin especfica y que encuentra relacin con otros eslabones por medio de flujos de producto o servicio, informacin y recursos. De esta manera, la adaptacin de la metodologa de anlisis de funcio-nes bsicas permiti identificar las etapas de valor del proceso de elaboracin de medicamentos y una vez identificadas, se describieron y se relacionaron. Esta metodologa fue adecuada anteriormente para caracterizar la Cadena de Abastecimiento y la Ca-dena de Valor del caf (38). La informacin sobre el proceso de elaboracin de medicamentos se tom de fuentes secundarias.

CARACTERIZACIN DEL PROCESO DE ELABORACIN DE

MEDICAMENTOS

Las polticas farmacuticas a nivel internacional lideradas por la OMS, tienen como objetivo principal fortalecer la capacidad de los pases para formular y adoptar una poltica de medicamentos, implementar-la y monitorizar regularmente su impacto. Aunque la reglamentacin farmacutica puede variar de un pas a otro, debe al menos tener en cuenta los siguientes lineamientos (Vase Tabla 1).

Tabla 1. Principales lineamientos de la reglamentacin farmacutica

Autorizar la fabricacin, importacin, exportacin, dis-tribucin, promocin y publicidad de medicamentos.Evaluar la seguridad, la eficacia y la calidad de los medicamentos y emitir las autorizaciones de comer-cializacin.

Inspeccionar y vigilar a los fabricantes, importadores, mayoristas y dispensadores de medicamentos.Regular y supervisar la calidad de los medicamentos comercializados.

Regular la promocin y publicidad de los medicamen-tos.

Vigilar las reacciones adversas a los medicamentos.

Proporcionar informacin independiente sobre los medicamentos a los profesionales y a la poblacin.

Fuente: OMS, 2003a (32)

Es importante tener en cuenta que los frmacos se clasifican segn su origen: natural, semisinttico,

obtenidos por sntesis y obtenidos a partir de los conocimientos fisiopatolgicos. Esta clasificacin determina las condiciones de los procesos de fa-bricacin del medicamento, aunque el esquema general objeto de este artculo es aplicable a todos los tipos de frmacos, dispensaciones y formas farmacuticas (ver figura 1). El proceso sugerido, que tiene como referentes especiales los trabajos de Rodrguez y Ponce (35), Gennaro (36), Tait (2), fue adaptado para este estudio. Con el fin de facilitar el entendimiento de la cadena de valor y los diferentes flujos que se interrelacionan entre los eslabones de la misma, se presenta a continuacin una descrip-cin ms detallada de cada una de las etapas.

Figura 1. Etapas de la cadena de valor del sector de medicamentos

caracterizacin del proceso productivo, logstico y regulatorio de los medicamentos

GLORIA GUADALUPEResaltado









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Investigacin y desarrollo

El proceso de seleccin racional de nuevos compuestos como principios activos potenciales es crtico en trminos de tiempo y costos, tanto en la fase de descubrimiento, como en la de desarrollo de nuevos frmacos. Las estadsticas indican que la probabilidad que un nuevo compuesto sintetizado en el proceso de descubrimiento devenga en un producto farmacutico comercialmente viable es menor de 1/10.000. Algunas de las razones que influyen esta probabilidad se relacionan algunas, con aspectos cientficos y comerciales y otras, con caractersticas fisicoqumicas inadecuadas, que en ltima instancia determinan una baja biodisponi-bilidad o eficiencia en estudios clnicos humanos. A menudo, las soluciones a estos problemas se en-cuentran en el proceso de preformulacin, donde se determinan las propiedades fsicas, qumicas y mecnicas del frmaco (36).

En el diseo de un medicamento se deben con-siderar tres propiedades fundamentales: seguridad, eficacia y confiabilidad del producto; las cuales estn ntimamente relacionadas con una serie de caracte-rsticas que se le confieren durante su preparacin, como estabilidad fsica, qumica, microbiolgica, toxicolgica y teraputica, sin olvidar el balance de la relacin beneficio/riesgo/costo (35).

Todos los medicamentos se elaboran a partir de un componente activo (molcula), cuya accin permite en el organismo la prevencin, el alivio o la cura de una enfermedad. Este proceso de obtencin de la molcula se denomina sntesis, y junto con su purificacin, constituyen las actividades funda-mentales de la etapa de investigacin y desarrollo, que dan inicio a las etapas posteriores de estudio preclnico y clnico para evaluar la eficiencia y la seguridad(ver figura 2). En este artculo se abor-dan las actividades involucradas con el diseo de un producto innovador, que incluye las etapas de investigacin y desarrollo, que son las que permiten la obtencin de un principio activo. En contraste, las etapas de investigacin y desarrollo de un pro-ducto no innovador, presentadas por Rodrguez y Ponce (35), estn ligadas a actividades posteriores a la obtencin de la molcula y, por lo tanto, para efectos de la descripcin de la cadena de valor, se relacionan con etapas posteriores a la del producto innovador. Las etapas de diseo de un medicamento innovador se describen a continuacin.

Seleccionar la Molcula

Obtener el Frmaco

Caracterizar Fisicoqumicamente

la Molcula

Caracterizar Farmacolgicamente

la Molcula

Determinar la aplicacin

Teraputica

Iniciar los estudios de Preformulacin

Iniciar los estudios Preclnicos

Figura 2. Investigacin y desarrollo de un medica-mento innovador. Adaptado por los autores de Rodri-

guez y Ponce (35).

Seleccin de Molculas: La primera etapa para la elaboracin de un medicamento innovador es el desarrollo qumico-farmacutico, que consiste en encontrar una sustancia con potencial actividad teraputica y sin accin txica. Algunos de los m-todos ms utilizados para la seleccin de molculas son: exploraciones aleatorias, alteracin de molcu-las y bsquedas dirigidas. La exploracin aleatoria consiste en buscar diferentes compuestos cuya actividad es desconocida; este mtodo se emplea frecuentemente para seleccionar nuevas sustancias con mecanismos de accin distintos a los conocidos. Por su parte, la alteracin de molculas consiste en la manipulacin de las molculas ya conocidas, con el fin de conseguir a partir de ellas, nuevos compuestos que mejoren algunas caractersticas (espectro de accin ms amplio, mayor potencia, menor toxicidad, variables farmacocinticas ms favorables, entre otras). Finalmente, la bsqueda dirigida, consiste en actuar sobre procesos bioqu-micos claves (enzimas o factores titulares regulado-res) que se seleccionan como dianas farmacolgicas por la importancia que su inhibicin, estimulacin o sustitucin puedan tener sobre la evolucin de un proceso patolgico.

Obtencin del frmaco: Esta actividad involucra investigaciones de tipo qumico, fisicoqumico, farmacolgico, toxicolgico, bioqumico, econ-mico, entre otros. Los mtodos tradicionales re-conocidos para la obtencin de una molcula son: investigacin sistemtica, la cual involucra sntesis,


































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semisntesis y biotecnologa; serendipia, o hallaz-go casual beneficioso; y seguimiento de medicina folclrica, la cual incluye extraccin y purificacin. Estos tres mtodos se diferencian en la forma como abordan la solucin de los problemas. En el primer y tercer mtodos, una vez planteado el problema, se planifican las actividades de investigacin; por el contrario en el segundo mtodo se encuentra pri-mero la respuesta y las actividades investigativas se desarrollan para garantizar la seguridad y eficiencia del compuesto. El tiempo promedio para lograr un nuevo frmaco es del orden de 8 a 10 aos, sin garanta que los compuestos ensayados finalmente sean medicamentos (35).

Como es de suponer, el desarrollo de medica-mentos no innovadores implica menores esfuerzos, porque los medicamentos que se disean corres-ponden a molculas ya desarrolladas, investigadas y comercializadas por la empresa innovadora que patrocin la investigacin o empresa de investi-gacin y desarrollo correspondiente. Dentro del grupo de medicamentos no innovadores se pueden considerar los productos genricos y los productos imitadores o competidores. En el desarrollo de un producto no innovador las actividades relacionadas con la caracterizacin farmacolgica preclnica y clnica son menos costosas y ms cortas, y la eva-luacin fisicoqumica y farmacocintica del frmaco pueden ser omitidas; por lo tanto, los esfuerzos de los laboratorios encargados de desarrollar ste tipo de frmacos se concentran en establecer su estabilidad y biodisponibilidad mediante la com-posicin cualitativa/cuantitativa del producto y la compatibilidad existente entre el frmaco y los auxiliares escogidos.

Caracterizacin fisicoqumica: Consiste en determinar propiedades fsicas y qumicas del frmaco; en la caracterizacin fsica se busca des-cribir cualidades organolpticas, punto de fusin o ebullicin, comportamientos termodinmicos aprovechables para el desarrollo de la formulacin, como la euteccia, comportamientos al ambiente (higroscopicidad o delicuescencia), evaporacin, sublimacin, cristalinidad, polimorfismo, hidratos, solvatos y solubilidad. Por otra parte, la caracteri-

zacin qumica describe aspectos, como estructura qumica (cido, alcohol, ter), comportamiento inico, estudio primario de descomposicin, impu-rezas presentes, especificaciones iniciales, ensayos y mtodos analticos (35).

Caracterizacin farmacolgica: Esta actividad consiste en investigar y verificar la actividad far-macolgica del medicamento en animales, y en adelantar los estudios primarios de farmacodinamia, toxicidad y valor del potencial teraputico (35).

Preformulacin

La preformulacin puede describirse como una fase del proceso de desarrollo del medicamento en la que se caracterizan las propiedades fsicas, qu-micas y mecnicas que permitan disear las formas farmacuticas que le confieran mayor estabilidad, seguridad y eficacia (36) (ver figura 3). En esta etapa es prioritario tener disponibilidad de los datos en una fase temprana del diseo del medicamento, con el fin de adoptar las medidas necesarias para definir las propiedades fisicoqumicas y la manera como stas podran afectar el desarrollo potencial de una posible forma farmacutica. Las actividades involucradas en esta etapa son:

Iniciar los estudios de Preformulacin

Evaluar la Compatibilidad

Evaluar la Estabilidad

Evaluar Efectos del Mtodo de Procesamiento

Evaluar la Degradacin

Figura 3. Etapa de preformulacin de un medicamento

Evaluacin de la Compatibilidad: Evalan la compatibilidad del frmaco con los auxiliares de formulacin (como excipientes) y entre las formas farmacuticas de los medicamentos

Se han diseado diferentes formas de admi-nistracin de los medicamentos que obedecen a criterios de distribucin, seguridad y patologa especfica. Las formas farmacuticas ms usadas se presentan en la tabla 2.
























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Tabla 2. Formas farmacuticas. Adaptado de Casadevante (39)

Slidas Semislidas Lquidas GaseosasNuevas Formas

FarmacuticasPolvos GranuladosCpsulasTabletas-pastillasNcleosrecubiertosSupositoriosvulosPreparados de liberacin controladaImplantes

PomadasPastasCremasGeles o JaleasUngentos Suspensiones

SolucionesJarabesInfusionesPreparaciones oftlmicas-coliriosElxiresEmulsionesInyectablesLociones

Inhalaciones Aerosoles

Parches

Evaluacin de la estabilidad: Mediante los es-tudios primarios se permite evaluar la estabilidad de los medicamentos a travs de los tipos y meca-nismos de descomposicin (hidrlisis, solvlisis, oxidacin, reduccin, racemizacin, epimeracin, entre otros).

Mtodos de procesamiento: Determinan los efectos de los mtodos de procesamiento sobre las propiedades fsicas y qumicas del frmaco.

Estudios de degradacin: Tienen en cuenta los estudios forzados de degradacin en diferentes formas de presentacin del medicamento.

Desarrollo Preclnico

Esta etapa consiste en realizar diferentes estudios sobre la sustancia identificada, mediante los cuales se busca obtener la informacin necesaria para determinar la toxicidad, mecanismos de accin, la farmacocintica y actividad biolgica o farmacodin-mica del medicamento. Dichos estudios se apoyan en modelos experimentales en animales y finalizan en el momento en que el medicamento est suficien-temente estudiado para ser administrado en huma-nos. Actualmente se han incluido otros estudios en esta actividad, como el de ecotoxicidad o toxicidad ambiental. Con base en estos estudios se pueden establecer cules son las preformulaciones prototi-po que pueden ser escalonadas para desarrollar los primeros lotes pilotos. Las actividades involucradas en la etapa se presentan en la Figura 4.

Iniciar los estudios Preclnicos

Evaluar Toxicidad Evaluar la

Farmacocintica Evaluar la

Farmacodinmica Evaluar

Ecotoxicidad

Figura 4. Etapa de desarrollo preclnico.

Evaluacin de la toxicidad: Este estudio permite identificar cules son los rganos diana de toxicidad y determinar el grado de dosis/exposicin al que pueden ocurrir las posibles alteraciones txicas. Los estudios de mutagenicidad proporcionan infor-macin sobre el efecto potencial del medicamento para inducir mutaciones genticas o dao cromo-smico.

Evaluacin farmacocintica: Mediante estos estudios se busca caracterizar el medicamento res-pecto a la determinacin de Absorcin, Distribu-cin, Metabolismo, Excrecin (ADME) evaluacin de las vas de administracin, evaluacin de las vas de eliminacin, mecanismos de biotransformacin, evaluacin de parmetros farmacocinticos, dosis y regmenes de dosificacin (35).

Evaluacin farmacodinmica: Este estudio busca identificar el mecanismo de accin del medicamento, cuantificar su actividad biolgica y valorar la funcin del frmaco con respecto a otros conocidos para establecer comparaciones.

Evaluacin de la ccotoxicidad: Es diseado con el fin de determinar los efectos del impacto del producto farmacutico sobre el medio ambiente.




















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Ensayos Clnicos

Una vez terminada la preformulacin, se da inicio a la etapa de ensayos clnicos, que busca determinar la eficiencia y seguridad del frmaco. Por ensayo clnico se entiende toda investigacin efectuada en seres humanos que tiene como propsito determinar o confirmar los efectos clnicos, farmacolgicos, y/o dems efectos farmacodimnicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o estudiar la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de uno o varios medicamentos en estudio para determinar su inocuidad y/o su eficacia. Este desarrollo consiste en la realizacin de ensayos clnicos en fases I, II, III y IV que sern explicadas ms adelante.

Durante esta actividad se realizan estudios tanto en voluntarios sanos, para evaluar en forma primaria la biodisponibilidad, como en pacientes, para efectuar los ajustes definitivos del producto. Tambin se efectan los estudios de escalonamiento del proceso productivo y en los primeros lotes de produccin estandarizados de tamao industrial se efectan los estudios de estabilidad acelerada y la biodisponibilidad definitiva.

La fase I: Consiste en la introduccin de un medicamento en seres humanos por primera vez, utilizando voluntarios normales para evaluar en qu niveles de uso del frmaco se observa toxici-dad; igualmente se prosigue con los estudios de dosis-respuesta en los pacientes, para determinar la seguridad del medicamento, y en algunos casos, se dan indicios iniciales de su efectividad.

La fase II: Son ensayos clnicos controlados, diseados para explorar la efectividad y la seguridad relativa del frmaco; se efecta en un nmero limi-tado de pacientes estrechamente supervisados.

La fase III: Se realiza despus de establecer una probabilidad razonable de la efectividad del medicamento y tiene como objetivo obtener in-formacin adicional de su efectividad para indi-caciones especficas y una definicin ms precisa de los efectos adversos asociados al medicamento; durante esta fase se incluyen estudios controlados y no controlados.

La fase IV: Estos ensayos pueden incluir in-vestigacin destinada a explorar un efecto farma-colgico especfico, establecer la frecuencia de las reacciones adversas, o determinar los efectos de la administracin a largo plazo de un medicamento. Tambin sirven para evaluar un medicamento en una poblacin no estudiada adecuadamente en la fase de pre-comercializacin (como nios o adultos

mayores) o para establecer una nueva indicacin cl-nica del frmaco. Estos ensayos se diferencian de los estudios de mercadeo, de promocin de ventas y de control posterior al mercadeo de reacciones adversas al medicamento, en que estos ltimos no necesitan ser revisados por un comit de evaluacin tica.

Formulacin de Medicamentos

Los preparados farmacuticos son productos de composicin compleja, donde los principios activos medicamentosos estn asociados a otras sustancias mediante las cuales se busca modificar su accin medicinal de acuerdo con fines teraputicos defi-nidos. Dicho proceso de formulacin consiste en la mezcla de ingredientes para formar un producto especfico. En este artculo se propone discriminar la etapa de formulacin de medicamentos en dos actividades macro, las cuales son: diseo de medi-camentos y formulacin de medicamentos.

Diseo de medicamentos: Las actividades desa-rrolladas en esta etapa comprenden la evaluacin de los estudios de preformulacin, seleccin del sistema de entrega del frmaco, seleccin de los auxiliares de formulacin, seleccin del mtodo de fabrica-cin, estudios de evaluacin del escalonamiento del proceso de manufactura, seleccin y ubicacin de controles de proceso, seleccin de envase, cierre y empaque, desarrollo de estudios finales de estabilidad para determinar la vida til probable y las condicio-nes de almacenamiento, y por ltimo, desarrollo de la frmula maestra prototipo (35).

Formulacindemedicamentos:La formulacin de un medicamento debe procurar el empleo del menor nmero de componentes posibles y permitir la obtencin del mejor costo/efectividad del frmaco porque entre mayor sea el nmero de componentes, mayor es la probabilidad de incompatibilidades o manifestaciones de inestabilidad y mayor el costo por la adicin de posibles etapas innecesarias al proceso de fabricacin. Dentro de esta etapa se definen los aditivos, correctivos e intermedios que le confieren las propiedades fisicoqumicas al medicamento (ver figura 5). Otras actividades desarrolladas en esta etapa son: caracterizacin del proceso de manufactura, ca-racterizacin de la forma de presentacin o Sistema de Entrega del Frmaco (SENF), estabilidad final y biodisponibilidad y, por ltimo, la caracterizacin del paciente. La determinacin de estas caractersticas se logra mediante revisin bibliogrfica y experimenta-cin y depende del grado de desarrollo tecnolgico de la empresa farmacutica y de la cantidad de in-formacin disponible (35).





















Vitae

Desarrollar el Diseo

Evaluar los Estudios Antes desarrollados

Seleccionar el Sistema de

Entrega

Seleccionar los Auxiliares

Seleccionar el Proceso de Fabricacin

Estudiar y Evaluar Escalonamiento

del Proceso

Seleccionar Controles del

Proceso

Desarrollar la Formulacin

Caracterizar el Frmaco

Caracterizar los Auxiliares

Caracterizar el Proceso

Caracterizar el SENF

Caracterizar Finalmente la Estabilidad y

Biodisponibilidad

Determinar las Caractersticas del

Paciente

Formular el Medicamento

Seleccionar Envase, Cierre y

Empaque

Desarrollar los Estudios Finales de Estabilidad

Acelerados

Desarrollar la Frmula Maestra

Prototipo.

Figura 5. Etapa de formulacin del medicamento.

Evaluacin de Medicamentos Nuevos

Esta etapa comprende actividades especficas de evaluacin de los resultados de los estudios antes mencionados, dentro de las cuales se encuentran el desarrollo de los primeros lotes pilotos, evaluacin de los resultados de estudios clnicos y de los es-tudios de estabilidad, ajuste de la frmula maestra, desarrollo de los tres primeros lotes estandarizados

de tamao industrial, de los estudios definitivos de biodisponibilidad, de los estudios de estabilidad acelerada en los tres primeros lotes mencionados para establecer la vida til de producto y, por l-timo, el desarrollo de los estudios de estabilidad definitivos para confirmar o modificar la vida til del producto en condiciones normales de comer-cializacin (ver figura 6).

Evaluar el Medicamento

Desarrollar los Primeros Lotes

Pilotos.

Evaluar los Estudios Clnicos

Evaluar los Estudios de Estabilidad

Ajustar la Frmula Maestra

Desarrollar los Tres Primeros Lotes Pilotos

Desarrollar Estudios

Definitivos

Figura 6. Etapa de evaluacin de medicamentos.



Proceso de Registro

Una vez el medicamento est listo para ser suministrado y comercializado, la compaa farma-cutica solicita la autorizacin para introducirlo en el mercado ante la entidad correspondiente, la cual tiene la potestad de aceptarlo o rechazarlo.

El proceso de evaluacin no slo exige la com-probacin de la eficacia y la seguridad del producto, los datos aportados deben apoyar la eficacia del producto en una determinada indicacin y grupo de poblacin, la variable elegida (dependiendo del frmaco) debe tener la relevancia clnica suficiente, los diseos de los estudios deben ser adecuados para las enfermedades analizadas y, si se utiliza para los ensayos clnicos un principio activo para compara-cin, ste debe haber sido elegido correctamente en funcin de los estndares de la prctica clnica habitual, as mismo la dosis elegida y la pauta po-solgica propuesta deben ser adecuadas.

Expediente de registro: El permiso inicia con el trmite del documento llamado Expediente de Registro en donde se recopila toda la informacin del medicamento que debe ser evaluada por las autoridades sanitarias. Para el caso colombiano, el medicamento se evala calificndolo segn la ido-neidad de la documentacin tcnica que lo soporta a la luz de todas las directrices comunitarias que han sido promulgadas en los ltimos aos. El estudio es realizado por un equipo interdisciplinario en el que participan farmaclogos clnicos, especialistas en diferentes campos de la medicina, estadsticos, qumicos, bilogos, e incluso qumicos farma-cuticos, que revisan la documentacin qumica, farmacutica, biolgica, toxicolgica, farmacolgica

y clnica. El equipo est integrado por profesionales de las agencias evaluadoras, con el apoyo de una red de expertos ajenos a los organismos oficiales que colaboran. Este expediente est integrado por los estudios que se han desarrollado con objeto de conocer todas las facetas posibles del producto farmacutico.

Ficha tcnica: El proceso de evaluacin termina con la aprobacin de un documento denominado Ficha Tcnica,que es un resumen de la informa-cin cientfica esencial de la especialidad farmacu-tica, la cual, tericamente, debe ser conocida por los mdicos y farmacuticos.

Proceso de manufactura de medicamentos

Esta etapa est constituida por las actividades de manejo y operaciones fsicas de acondicionamiento de las materias primas, reacciones qumicas, ope-raciones fsicas de separacin de los productos y acondicionamiento final de los medicamentos (ver figura 7). La programacin de los lotes es crtica en el proceso farmacutico de transformacin de materiales, porque al tratarse de sustancias qumicas activas, los residuos de previas fabricaciones pue-den ocasionar la prdida del lote completo. Como consecuencia, las condiciones de limpieza son muy rigurosas. En general, se debe contar con un local limpio y ventilado, el material y equipos que se van a emplear deben estar limpios, desinfectados y en buen estado de funcionamiento, se debe disponer de la totalidad de las materias primas, materiales y documentacin necesaria para su elaboracin; y, por ltimo, se debe corroborar el etiquetado y caducidad de las materias primas.

Procesar los Medicamentos

Elaboracin del Medicamento

Manipulacin de Materias Primas e

Insumos

Adquirir

Recibir

Almacenar

Preparar y Dosificar

Determinar Condiciones de Preparaciones

Lquidas

Determinar Condiciones de Preparaciones Semislidas

Determinar Condiciones de Preparaciones

Slidas

Acondicionamiento Final del Medicamento

Controlar la Calidad

Acondicionar el Embase

Operaciones Unitarias

Determinar Operaciones

Unitarias Fsicas

Determinar Operaciones

Unitarias Qumicas

Determinar Operaciones Unitarias de

Acondiconamiento

Acondicionar el Empaque

Llenar

Cerrar

Marcar

Etiquetar

Sellar Embalaje

Almacenar

Figura 7. Etapa de manufactura de medicamentos.







Vitae

Manipulacin de materias primas y dems insumos: Los elementos que integran la formulacin para la elaboracin de un medicamento son: el ingrediente activo o principio activo, constituido por la sustancia o sustancias cuya accin teraputica se desea apro-vechar; los auxiliares, que sirven para modificar la accin teraputica del componente activo; los correc-tores organolpticos, empleados para enmascarar el mal olor o sabor o la apariencia de las preparaciones; el diluente, cuya funcin es facilitar la dosificacin y, por ltimo, los dems excipientes encargados de facilitar el procesamiento de los diferentes elementos constitutivos de la frmula (39).

El proceso de manufactura de medicamentos inicia con el manejo de materias primas y dems insumos e involucra actividades especficas como: adquisicin, recepcin, almacenamiento, prepara-cin y dosificacin.

Adquisicin de materias primas y dems insu-mos: esta es la primera actividad en la preparacin de medicamentos. Su importancia radica en que tiene influencia directa en la calidad, estabilidad, eficiencia, costo y seguridad del producto final. Por lo tanto, se deben tener parmetros estableci-dos con el fin de garantizar que tanto las materias primas como los dems insumos cumplan con las exigencias de cada preparacin en particular. Para este fin se deben tener en cuenta la idoneidad de los proveedores, oferta, niveles de consumo, tiempo de vigencia, caractersticas particulares para su manejo, competitividad en precios y garanta de calidad, capacidad de almacenamiento, transporte, canales de provisin y almacenaje, entre otros.

Recepcin de materias primas y dems insumos: una vez adquiridos, se debe garantizar la adecuada manipulacin dentro del laboratorio para preservar su calidad. Para este fin es importante tener las precauciones mnimas necesarias: disponer un rea de recepcin del almacn, separada de las existen-cias hasta que se realice la inspeccin de entrada y verificar los datos bsicos de caracterizacin, procedencias, cantidades, calidades, tiempos de entrega y vigencias.

Es importante mencionar que un medicamento, despus de ser fabricado, suele pasar por diferentes tipos de almacenajes fijos y mviles-barcos, aviones, camiones, farmacias, hospitales, casas particulares, bodegas, entre otros. Por tal razn, los responsa-bles del manejo de los inventarios deben evitar la acumulacin de productos, la falta de espacio, caducidad, uso irracional, robos, prdidas, etc.;

igualmente, es importante impedir la ruptura del stock que lleva al desabastecimiento de medica-mentos con las consecuencias que ello representa, como interrupcin de tratamientos, aparicin de resistencia, cambios de protocolos teraputicos, control de consumo no representativo, mercado negro y aumentos de costos (40).

Almacenamiento de materias primas y dems insu-mos: Las condiciones para garantizar su preservacin y calidad estn condicionadas por el tipo de producto. Por tal motivo, el rea de almacenamiento debe contar con las condiciones adecuadas en trminos de capaci-dad, segmentacin, segregacin suficiente, y las con-diciones fsicas que permitan el almacenaje adecuado de materiales y productos de diversas categoras. El almacenamiento de materias primas, envases, medica-mento y/o materiales que se van a devolver, vencidos, medicamentos reenvasados, entre otros, debe estar organizado para que puedan diferenciarse de los que estn en regla. Por otra parte, se debe contar con un rea separada para medicamentos y/o materias primas en cuarentena, rechazados, medicamentos que van a ser retirados del mercado, elementos altamente txi-cos, productos de investigacin u objeto de ensayos clnicos, entre otros. Es importante tener en cuenta que las reas de almacenamiento deben tener condi-ciones adecuadas en cuanto a humedad, iluminacin, temperatura, higiene, etc.

Preparacin de materias primas y dems insu-mos: Antes de iniciar la elaboracin de medica-mentos, las materias primas son preparadas. Esta actividad involucra el pesaje, medicin de vol-menes y dosificacin, que son muy rigurosos por las exigencias de elaboracin de medicamentos. La rigurosidad en la exactitud de las medidas depende de la naturaleza y el empleo de las materias primas, pero en general los niveles de variacin aceptables en las medidas se asocian a las reglas de Seis Sigma. La seleccin del procedimiento de pesaje depende de las caractersticas particulares del producto que se va a pesar. Algunos de estos mtodos son: el procedimiento de simple pesada o pesada directa, doble pesada, el mtodo de Gauss o transposicin y el de Mendeleieff o de cargas constantes.

Elaboracin de Medicamentos: El proceso de manu-factura de medicamentos est condicionado por el tipo de forma farmacutica que se requiere, lo que determina de manera directa las operaciones unita-rias, la maquinaria y manejo en general del produc-to; por lo tanto, el diseo del proceso debe asegurar las caractersticas particulares del producto.



Para la preparacin de medicamentos lquidos, como jarabes, elxires y gotas, el componente activo es disuelto en una sustancia lquida, por lo general agua, que previamente ha recibido un tratamiento es-pecial de purificacin, tan riguroso como lo demanda el requerimiento del producto final en el que se vaya a incorporar. En el diseo de los procesos de manu-factura para preparaciones lquidas se debe tener en cuenta el efecto de la temperatura sobre el frmaco y dems ingredientes de la formulacin (41).

La elaboracin de preparaciones slidas para la obtencin de polvos, tabletas y recubiertos se realiza mediante la mezcla de las materias primas que corres-ponden a la frmula del medicamento. En esta etapa se mezcla la molcula activa con los excipientes.

El proceso de elaboracin de medicamentos est caracterizado por una serie de operaciones unita-rias que pueden ser acciones mecnicas en las que slo se modifica su aspecto exterior conservando su estado qumico, u operaciones qumicas que producen cambios en la naturaleza de la sustancia. Las preparaciones se pueden agrupar en operaciones fsicas de reduccin de tamao y distribucin por tamao, fsicas de unin de producto, fsicas de se-paracin de producto, de reaccin qumica, y otras de acondicionamiento de producto (ver tabla 3).

Tabla 3. Operaciones unitarias requeridas segn la forma farmacutica.

Operaciones Unitarias Fsicas de Reduccin de Tamao

Contusin.TrituracinLevigacinMolidaPulverizacin

Operaciones Unitarias de Distribu-cin por Tamao

Tamizacin HomogenizacinGranulacin

Operaciones Fsicas de Unin

Mezclado Compactacin Circulacin de Pro-ducto

Operaciones Unitarias Fsicas de Separacin

DestilacinSecado Decantacin Filtracin Desecacin CentrifugacinLiofilizacinFlotacinExtraccin

Operaciones Unitarias de Reac-cin Qumica.

CristalizacinAbsorcin y Desor-cinAdsorcin y Deser-cin

Operaciones Unitarias de Acondi-cionamiento

CalentamientoEnfriamientoSecadoEsterilizacin

Acondicionamiento final de medicamentos: Las etapas de preformulacin y formulacin afectan las opera-ciones que conforman el acondicionamiento final de un medicamento. Los factores que pueden ser adversos para la estabilidad de un principio activo o un medicamento, deben ser tenidos en cuenta en la seleccin del contenedor y el procedimiento para ubicar el producto en el mismo. A continua-cin se presenta una descripcin de las operaciones bsicas para el acondicionamiento de un producto farmacutico (35).

Control de calidad: El procedimiento de calidad debe desarrollarse durante toda la lnea de produc-cin de medicamentos; todos los medicamentos deben pasar por diversas pruebas de calidad en las cuales se evala su consistencia, composicin qumica, dureza, viscosidad, etc., con el fin de de-terminar su correspondencia con la formulacin aprobada y registrada por los laboratorios. Los medicamentos rechazados deben incinerarse o triturarse por completo. Sin embargo, la calidad no obedece meramente a un proceso de control sino que trabaja con una filosofa de aseguramiento de la calidad o de construccin de la calidad en cada una de las etapas involucradas, desde el proceso de investigacin y desarrollo, el escalona-miento y la elaboracin a escala industrial de un medicamento.

Envase y empaque: La adecuacin de los gra-neles elaborados a los materiales de envase y em-paque incluye las actividades de preparacin de los recipientes, cierres, tapas y empaques; en algunos casos tambin son necesarias actividades de lavado y secado. Para los productos estriles es necesaria la esterilizacin y despirogenacin de todos los en-vases primarios, es decir aquellos que van a entrar en contacto directo con la preparacin estril. La preparacin de reas de envase y empaque y el grado de exigencia y/o asepsia total de esta actividad de-penden fundamentalmente de los requerimientos del producto.

El desarrollo del proceso de envase, cierre y empaque debe ser permanentemente supervisado por los riesgos que tiene; posteriormente se procede al marcado y etiquetado del producto y por ltimo a su embalaje y almacenamiento.

El Medical Control Agency, del Reino Unido, ha elaborado unas directrices para facilitar el eti-quetado y embalaje de medicamentos, reduciendo as errores en los procesos de dispensacin, trans-porte y almacenamiento (42). No obstante, los



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lineamientos de todas las normativas a nivel mun-dial para la industria farmacutica se basan en las Buenas Prcticas de Manufactura (BPM) vigentes. Para el caso colombiano, la reglamentacin para el acondicionamiento, y para todas las etapas tenidas en cuenta en este documento, est definida en el informe 32 de la OMS (43).

El almacenamiento est fuertemente influenciado por su forma farmacutica y las caractersticas parti-culares de los medicamentos, en donde las calidades del aire en la planta farmacutica estn perfectamente definidas. Sin importar la forma de presentacin, nunca se permite almacenar a la intemperie un me-dicamento, por ms estable que este sea. Las formas farmacuticas slidas pueden almacenarse en silos; a su vez, los lquidos se almacenan en tanques ci-lndricos de poca altura; cuando se trata de lquidos inflamables y voltiles, el techo es flotante y descansa directamente sobre el lquido para reducir al mxi-mo el cmulo de vapor por encima y el riesgo de inflamabilidad. Por otra parte, los gases fcilmente licuables se almacenan como lquidos, a temperatura ambiente y a presin, en tanques esfricos, pero si son difciles de licuar, es mejor almacenarlos a baja temperatura que a elevada presin.

Manejo de Medicamentos

En esta etapa se planean las actividades relacio-nadas con el manejo de medicamentos, especfica-mente las asociadas con la distribucin, abasteci-miento y almacenamiento de los mismos.

Abastecimiento: En toda estructura sanitaria es indispensable una organizacin funcional y una gestin rigurosa de la farmacia, que permita iden-tificar las demandas de los medicamentos en una determinada regin. La planeacin del abasteci-miento de medicamentos comprenden actividades como seleccin de los mismos, definicin de las cantidades requeridas; seleccin de proveedores, adquisicin de medicamentos, envo y vigilancia de pedidos, revisin de cantidades recibidas frente a las solicitadas y calidades de envo, pago de pro-veedores, entre otros (40).

Distribucin: Las actividades asociadas a la distri-bucin comprenden la recepcin, almacenamiento, control de existencias, transporte y registro para vigilancia y control. Con la planeacin de la distri-bucin se busca garantizar que los medicamentos lleguen en las condiciones y las cantidades adecua-das y en el momento previsto por el cliente. Es im-portante tener en cuenta que la calidad del producto

puede afectarse por condiciones inadecuadas de manipulacin. Factores tales como luz, temperatu-ra, humedad, aireacin, embalajes, transportes entre otros; deben definirse particularmente para cada tipo de medicamento (ver figura 8). Finalmente, la seleccin de los sistemas de entrega, presentacin, componentes y composicin del medicamento de-pende tambin de las caractersticas fisicoqumicas y organolpticas y del comportamiento de liberacin deseado del medicamento.

Planear el Manejo de Medicamentos

DistribuirAbastecer

Seleccionar Proveedores

Adquirir Medicamentos

Enviar y Vigilar pedidos

Revisar Cantidades y

Calidades

Pagar Proveedores

Recibir los Medicamentos

Almacenar

Controlar Existencias

Transportar

Vigilar y Controlar

Figura . Etapa de manejo de medicamentos.

Uso de Medicamentos

Esta etapa depende de la veracidad del diagns-tico del problema de salud, lo que implica conocer bien los medicamentos, sus indicaciones y contra-indicaciones, dosis, nmero de das del tratamiento, efectos secundarios, costos entre otros; en sntesis, de la experticia de la labor mdica. Sin embargo, tambin implica el adecuado manejo del medica-mento a lo largo de toda la cadena (ver figura 9).

Vigilar el Uso de Medicamentos Dispensar Prescribir Eliminar

Figura . Etapa de uso de medicamentos








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Prescripcin: Se mencion con anterioridad la necesidad del buen diagnstico. ste se logra inves-tigando las particularidades del paciente (edad, peso, condiciones genticas, estilo de vida, cultura, etc.), una buena fundamentacin terica, experiencia y adecuadas herramientas de diagnstico (40).

Dispensacin: En esta etapa se pretende que el paciente reciba el medicamento que le ha sido preescrito, en la cantidad y temporalidad adecuada, con la calidad garantizada, a un precio asequible, e implica tambin un proceso pedaggico para que el paciente comprenda cmo debe tomarlo y qu efec-tos secundarios y adversos puede padecer (40).

Eliminacin: La eliminacin debe ser entendi-da como el fin del ciclo de vida de los productos farmacuticos, hayan sido consumidos o no. Los medicamentos que han sido dispensados pero no consumidos deben ser eliminados de manera controlada tanto desde el punto de vista de sanidad como ambiental, para evitar efectos perjudiciales a mediano y largo plazo, lo que se ha denominado en la jerga actual como logstica reversa. Algunas de las razones para eliminar un medicamento son ca-ducidad, terminacin del tratamiento, mala gestin, fallas en el almacenamiento, falta de profesionales que conozcan el medicamento, etiquetas ilegibles, problemas de calidad, falsificaciones y donaciones inapropiadas, solicitudes gubernamentales expresas y fallas en el clculo de la demanda.

Por otra parte es indispensable contar con un procedimiento de eliminacin que minimice el riesgo de la operacin, tanto para la contamina-cin del ambiente, como por peligro de especies y la salud. Es importante tener en cuenta que los medicamentos consumidos generan desechos que tambin deben ser eliminados de manera contro-lada; sin embargo, los estudios y controles en este tipo de desechos se han limitado a casos especiales como los productos citotxicos y citostticos, cuya eliminacin es reglamentada.

Farmacovigilancia

Esta actividad pretende detectar e informar posibles eventos adversos que puedan producirse por el uso de un determinado medicamento. Es importante decir que en Colombia esta funcin la realizan el INVIMA y la Superintendencia Nacional de Salud SUPERSALUD-. Los ensayos en fase IV se realizan despus de que el organismo nacional de registro de frmacos ha aprobado un medicamento para su distribucin o comercializacin.

CONCLUSIONES

El concepto de valor mostr ser un paradigma de caracterizacin importante para este proceso particular. Este artculo establece una base de valor del proceso productivo, logstico y regulatorio de productos farmacuticos, en especial la de aquellos de carcter innovador. El proceso es desarrollado identi-ficando, describiendo y estructurando las conexiones de las etapas de valor. Por otra parte el artculo cons-tituye una aplicacin pionera del concepto de cadena de valor y de la metodologa de anlisis de funciones bsicas al anlisis del proceso mencionado.

El artculo pretende facilitar el desarrollo de trabajos de optimizacin y mejoramiento de la eficiencia de los procesos asociados al sector far-macutico industrial, al definirse claramente sus etapas constitutivas y sus relaciones. Una posible aplicacin adicional se relaciona con sus posibi-lidades pedaggicas, al contemplar un espectro temtico amplio, especfico y completo que facilita su exposicin.

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6. Repblica de Colombia, Ministerio de la Proteccin Social. De-creto 2200 de junio de 2005, por el cual se reglamenta el servicio farmacutico y se dictan otras disposiciones.

7. Repblica de Colombia, Ministerio de la Proteccin Social. Decreto 481 de febrero de 2004, por el cual se dictan normas tendientes a incentivar la oferta de medicamentos vitales no disponibles en el pas.

8. Repblica de Colombia, Ministerio de la Proteccin Social. De-creto 919 de marzo de 2004, por el cual se reglamentan las dona-ciones internacionales de medicamentos y dispositivos mdicos.

9. Repblica de Colombia, Ministerio de la Proteccin Social. Resolucin 886 de marzo de 2004, por la cual se adoptan los criterios para la clasificacin de los medicamentos de venta sin prescripcin facultativa o venta libre.

10. Repblica de Colombia, Ministerio de la Proteccin Social. Resolucin 114 de enero de 2004, por la cual se reglamenta la informacin promocional o publicitaria de los medicamentos de venta sin prescripcin facultativa o venta libre.

11. Repblica de Colombia, Ministerio de la Proteccin Social. Resolucin 000826 de abril de 2003, por la cual se expiden nor-mas para el control y vigilancia de la importacin, exportacin,











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procesamiento, sntesis, fabricacin, distribucin, dispensacin, compra, venta y destruccin de Materias Primas de Control Es-pecial y medicamentos que las contengan y sobre del Estado.

12. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Decreto 1280 de junio de 2002, por el cual se organiza el Sistema de Vigilancia, Inspeccin y Control del Sector Salud.

13. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Decreto 2085 de sep-tiembre de 2002, por el cual se reglamentan aspectos relacionados con la informacin suministrada para obtener registro sanitario respecto a nuevas entidades qumicas en el rea de medicamen-tos.

14. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Resolucin 1203 de septiembre de 2002, por la cual se ordena al Fondo Nacional de Estupefacientes del Ministerio de Salud asumir la distribucin y control de un medicamento.

15. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Resolucin 1267 de 2001, por la cual se definen las reas tcnicas de produccin de los establecimientos farmacuticos (deroga la Resolucin 2509).

16. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Resolucin 1400 de agosto de 2001, por la cual se establece la Gua Biodisponibilidad y de Bioequivalencia de Medicamentos que trata el Decreto 677 de 1995.

17. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Resolucin 243710 de septiembre de 1999, por la cual se fijan pautas sobre etiquetas, empaques y rtulos, el uso de sticker y autorizacin de agotamiento de empaques.

18. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Resolucin 243711 de septiembre de 1999. Identificacin lotes de fabricacin.

19. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Decreto 1792 de agosto de 1998, por el cual se modifica el Decreto 677 de 1995 y se dictan otras disposiciones.

20. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Decreto 2091 de agosto de 1997, por el cual se modifica el artculo 14 del Decreto 677 de 1.995.

21. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Decreto 2227 de diciembre de 1996, por el cual se modifica el artculo 14 del De-creto 677 de 1995, concerniente a la fabricacin y exportacin.

22. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Resolucin 4536 de diciembre de 1996, por el cual se reglamenta la publicidad de los medicamentos, se adopta estos medicamentos de venta sin frmula mdica medicamentos populares.

23. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Decreto 341 de febrero de 1997, por el cual se modifica el pargrafo del artculo 32 del Decreto 677 del 26 de abril de 1995.

24. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Resolucin 2510 de julio de 1995, por la cual se establecen los criterios y procedimien-tos de acreditacin de entidades pblicas, para la certificacin de BPM, y de evaluacin farmacutica, dentro de los procesos previos a la expedicin de licencia y registro sanitario de los productos ob-jeto de control del INVIMA, que trata el Decreto 677 de 1995.

25. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Resolucin 002511 de julio de 1995, por la cual se adopta el manual de normas tcnicas de calidad-guas tcnicas de anlisis para medicamentos, materiales mdicos quirrgicos, cosmticos y productos varios.

26. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Resolucin 2514 julio de 1995, por la cual se adopta la gua prctica de requisitos para el estudio de estabilidad

27. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Resolucin 3183 de agosto de 1995, por la cual se adopta el manual de BPM (serie 823 documento WHO informe 32).

28. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Resolucin 10911 de noviembre de 1992, por la cual se determinan los requisitos para apertura y traslado de las Drogueras o Farmacias Drogueras.

29. Repblica de Colombia, Ministerio de Salud. Resolucin 6980 de mayo de 1991, por la cual se expiden normas para el control de la importacin, exportacin, fabricacin, distribucin y venta de medicamentos, materias primas y precursores de control es-pecial.

30. INVIMA. Resolucin 24100 de julio de 1996, por la cual se re-glamenta la publicidad de Medicamentos y se crea el Comit de Publicidad para su revisin y aprobacin.

31. INVIMA. Decreto 549 de marzo de 2001, por el cual se establece el procedimiento para la obtencin del certificado de cumplim-iento de las B.P.M. por parte de los laboratorios fabricantes de medicamentos que importen o produzcan en el pas.

32. OMS, Organizacin Mundial de la Salud. 2003a. Por una reglam-entacin farmacutica eficaz como garanta de seguridad, eficacia y calidad. Ginebra.

33. OMS, Organizacin Mundial de la Salud. 2003b. Derecho de propiedad intelectual, innovacin y salud pblica. Informe 56 Asamblea Mundial de la Salud.

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