Hemorrhagic Diathesis (Penyakit Perdarahan)

E.M. Hidayat

Dept. Patologi Klinik

FK UPN Veteran Jakarta

Hemorrhagic Diathesis

Ada 2 macam :• Hemorrhagic Diathesis Herediter• Hemorrhagic Diathesis Acquired

Dapat disebabkan oleh :• Kelainan vaskuler• Kelainan trombosit• Kelainan faktor pembekuan

Perbedaan kelainan vaskuler-trombosit dan faktor koagulasi

Tanda (sign) F. koagulasi F. tromb & vask

petechie jarang Ciri khas

hematoma Ciri khas jarang

echymosis besar & soliter kecil & multipel

hemarthrosis Ciri khas Jarang

Perdarahan tunda Ciri khas jarang

Trauma superfisial

sedikit Kontinu, profuse

Sex 80-90% pria Relatif < wn

Riwayat keluarga sering jarang

Etiologi kelainan vaskular herediter

• Hereditary hemorrhagic telangiectasia

• Ehlers- Danlos syndrome• Osteogenesis imperfecta• Pseudoxanthoma elasticum

Kelainan vaskular didapat

• Henoch Schonlein syndrome• Senile purpura• Steroid purpura• Simplex purpura• Scurvy• Drug induced purpura• Purpura menyertai infeksi• Mechanical purpura• Purpura associated with para

proteinemia

Kelainan Trombosit

• Kelainan kualitatif

Trombositopenia

Trombositosis

• Kelainan kuantitatif

Klasifikasi trombositopenia

• Produksi berkurang : • megakariosit kurang (anemia aplastik, leukemia,

infiltrasi jaringan lain ke sumsum tulang)• Trombopoisis tidak efektif ( anemia

megaloblastik)

• Destruksi meningkat• ITP (idiopatik trombositopenik purpura)• Drug induced thrombocytopenia• Iso imun trombositopenia

Klasifikasi trombositopenia

• Konsumsi meningkat• DIC & TTP (trombotik trombositopenik

purpura)

• Pooling meningkat• Pembesaran limpa

• Dilusi (pengemceran)

• Post transfusion trombositpenia

Trombositopenik purpura idiopatik

• Etiologi : -

• Megakariosit normal / meningkat tanpa pembentukan trombosit

• Muncul tiba-tiba, biasanya pada anak2 psca infeksi virus

• Perdarahan mukosa

• Trombosit biasanya < 20.000 /uL

• Destruksi trombosit oleh proses imun

Drug induced thrombocytopenia

• Obat bekerja sebagai hapten dan berikatan dengan protein

• Komplek obat-protein sebagai antigen antibodi imun kompleks

• Imun kompleks melekat di trombosit dihancurkan RES

TTP

Trombotik trombositopenik purpura

• Trombosit agregasi membentuk mikrotrombus, menyumbat pembuluh mikro di berbagai organ

• Iskemia dan disfungsi organ

• Mikrovaskular RBC ruptur hemolitik

• Trombositopenia karena konsumsi trombosit meningkat

trombositosis

• Jumlah trombosit di sirkulasi meningkat

• Trombositosis fisiologik (pemberian epinefrin, beraktivitas,

• Trombositosis patologik : primer

• sekunder

Trombositosis primer

• Trombositemia

• Megakariosit : proliferasi abnormal (kelainan mieloproliferatif)

• Klinik : perdarahan dan trombosis, pembesaran lien.

• Laboratorium : trombosit > 1.000.000 /uL

• Morfologi dan fungsi trombosit abnormal

• Sumsum tulang : hiperplasia megakariosit

Trombositosis sekunder

• Reactive thrombocytosis• Jumlah trombosit >1.000.000 /uL, morfologi dan

fungsi normal.• Dapat dijumpai pada : • Pasca splenektomi• Anemia hemolitik• Pasca perdarahan akut• Kehamilan• Inflamasi akut/kronik

Kelainan fungsi trombosit

• Herediter• Glanzmann’s

thrombasthenia• Bernard Soulier

syndrome• Von Willebrand’s

disease• Disorder of release

reaction

• Acquired• Kelainan

myeloproliferatif• Uremia• Paraproteinemia• Peningkatan kadar

FDP• Drug induced

Glanzmann’s thrombasthenia

• Kelainan autosomal dominan• Defisiensi glikoprotein IIb dan IIIa pd trombosit• Klinik : echymosis, epistaksis, perdarahan gusi,

menorrhagi• Laboratorium : jumlah & morfologi trombosit

normal.• BT memanjang, retraksi bekuan abnormal• Agregasi trombosit dgn induksi ADP,

trombin,kolagen abnormal. Dgn ristocetin normal

Bernard Soulier syndrome

• Autosomal dominan, def Gp Ib atau reseptor vWF

• Klinik : perdarahan kulit & mukosa, epistaksis, menorrhagi, perdarahan TGI

• Laboratorium : trombositopenia sedang & giant trombosit, BT memanjang. Agregasi trombosit abnormal dengan ristocetin, abnormal dengan ADP, trombin, kolagen

Penyakit von Willebrand

• Autosomal dominan, defisiensi vWF

• Perdarahan kulit dan mukosa dimulai waktu kanak-kanak, lebih ringan pada dewasa.

• Laboratorium : BT > , gangguan adesi trombosit, agregasi trombosit abnormal dengan ristocetin, aktivitas F-VIII <

Gangguan reaksi penglepasan

• Penyebab : tidak dapat merelease ADP,

• Kandungan ADP di storage pool berkurang.

• Lab : jumlah trombosit normal, BT >. Gelombang kedua pd agregasi trombosit diinduksi ADP tidak ada

Kelainan mieloproliferative• Platelet factor 3 berkurang / trombopati

Uremia : peningkatan kadar asam phenolat dan asam guanidino succinat, mengganggu fungsi trombosit

Paraproteinemia

• Trombosit diselubungi protein abnormal aktivitas pF3 terganggu

• Peningkatan kadar FDP.

• Mengganggu agregasi (ADP) dan reaksi release

• FDP diabsorpsi permukaan trombosit, dan berkompetisi dengan fibrinogen.

• Drug induced platelet function disordres

• Aspirin dan NSAID menghambat sintesis prostaglandin PGG2 dan PGH2

Penyakit perdarahan herediter

• X-linked recessive : Hemophilia A dan B

• Autosomal dominan :

• vWF , dysfibrinogenemia, def.protrombin

• Autosomal recessive :

• afibrinogenemia,, hipofibrinogenemia

• Defisiensi : F-V, F-VII, F-X, F-XI, F-XII, prekalikrein, HMWK, F-XIII

Hemofilia A

• X linked recessive, wanita sebagai carrier• Gejala : hemartrosis, hematoma• Penyebab : F-VIII defisien (CRM (-) • F-VIII dysfungsi (CRM (+)• Derajat keparahan :• Severe : F-VIII < 1% , perdarahan spontan, hemartrosis• Moderate : F-VIII 1-5%, hemartrosis &

spontaneous bleeding : jarang. Severe bleeding pasca trauma ringan

• Mild : F-VIII 5 – 20%, bleeding after trauma

Hemofilia A

• Laboratorium : BT , PT, TT normal

• APTT >,

• TGT (tromboplastin Generation Test) menggunakan plasma penderita abnormal menggunakan serum penderita normal.

• Aktivitas F-VIII rendah

• Th/ cryoprecipitate, F-VIII concentrate

Hemofilia B

• X-linked recessive, def. F-IX, wanita sbg carrier

• Laboratorium :

• BT, PT, TT normal

• APTT >, TGT menggunakan serum penderita abnormal, menggunakan plasma penderita normal.

• Aktivitas F-IX rendah

hemarthrosis

Penyakit von Willebrand

• Penyakit gangguan koagulasi darah yang bersifat herediter atau yang didapat akibat defisiensi serta gangguan aktivitas faktor von Willebrand (vWF)

• Nama penyakit ini berasal dari nama seorang dokter pediatri Finlandia (1870-1949) : Eric Adolf von Willebrand

von Willebrand Factor (vWF)

• vWF suatu glikoprotein, disintesis di megakariosit dan di sel endotel.

• Pembentukkannya diatur gen di lengan pendek kromosom 12

Fungsi Utama vWF

• sebagai jembatan antara trombosit dengan endotel yang mengalami kerusakan/ perlukaan.

• Sebagai jembatan kohesi antar trombosit dalam proses pembentukan trombus

• Sebagai alat angkut (carrier protein) F-VIII di plasma,

• menstabilkan F-VIII sehingga lebih bertahan lama di plasma

Gejala Klinik

• Gejala sangat bervariasi.• Mudah mengalami perdarahan di

mukokutaneus ,• hematoma, ekhimosis, epistaksis,

menorrhagia, • perdarahan berlangsung lebih lama

pasca trauma, pembedahan atau post partum,

• perdarahan saluran cerna.

Gejala Klinik

• Gejala klinik timbul akibat • gangguan kualitatif / kuantitatif

vWF, berakibat gangguan adesi trombosit pada pembuluh darah yang mengalami perlukaan, serta dalam menjaga stabilitas F-VIII.

Diagnosis Laboratorium vWF disease : pemeriksaan penyaring

• Pemeriksaan masa perdarahan• Hitung jumlah trombosit• APTT (activated partial

thromboplastin time).

Diagnosis Laboratorium vWF disease :Pemeriksaan khusus

• vWF:Ag, • aktivitas co-faktor Ristocetin

(vWF:Rco), • F-VIII coagulant activity (F-VIII:C)• Ristocetin-induced platelet

aggregation (RIPA).• Analisa multimer plasma vWF.• PCR-DNA analisa, dsb.

vWF disease

• Diturunkan secara Autosomal dominan

• Penyebab : def. vWF., vWF berperan pada adesi trombosit dan sebagai alat angkut F-VIII.

• Lab : BT > . Agregasi trombosit dengan ristocetin abnormal

• PT, TT normal, APTT >

• Aktivitas F-VIII rendah

Kelainan koagulasi yg didapat

• Defisiensi Vit K dependent factors

• Liver disease Circulating inhibitor

• Disseminated intravascular coagulation

• Fibrinogenlysis

• Others

Defisiensi faktor pembekuan yg tergantung kepada vik K

• Vit K : vitamin yg larut dalam lemak, untuk penyerapannya dibutuhkan garam empedu.

• Ada jenis vit K : vit K1 dan vit K2• Vit K1 (phylloquinone) ditemukan di

sayuran dan minyak nabati (vegetable oil)• Vik K2 (menaquinone) disintesis bakteri a.l

flora usus.

Fungsi vit K

• Vit K diperlukan untuk proses carboxylasi residu glutamat dari protrombin, F-VII, F-IX, F-X.

• Defisiensi vik : carboxylasi tidak berlangsung protein yg terbentuk hanya mirip protrombin, F-VII, F-IX, F-X tetapi tidak berfungsi.

• Protein ini : protein induced by vit K absence or antagonist (PIVKA)

Carboxylation pada gugus glutamat

Defisiensi vit K dependent faktor

• Newborn (HDN)

• Bile obstruction

• Vit K malabsorption

• Liver disease

• Penggunaan antagonis vit K

• Antibiotika (yg membunuh flora usus)

Penyakit liver

• Hampir semua faktor pembekuan disintesis di hati, kecuali ion Ca, faktor jaringan, F-XIII

• disintesis di liver : anti trombin III, protein C, protein S, antiplasmin.

• Faktor koagulasi aktif, FDP, plasminogen aktivator dibersihkan dari sirkulasi oleh liver

Circulating anticoagulant

• Spesifik (menghambat satu tipe faktor koagulan seperti inhibitor thd F-VIII)

• Non spesifik ( tidak menghambat satu tipe koagulan, seperti antikoagulan lupus )

• Umumnya tidak ada perdarahan kecuali bila ada kelainan lain, seperti def. protrombin

fibrinogenolisis

• Fibrinolisis primer, dimana fibrinogen di hancurkan oleh plasmin

• Terjadi akibat defisiensi antiplasmin, yg berperan menetralisir plasmin bebas atau plasminogen aktivator (dlm jumlah besar) yang masuk ke sirkulasi darah.

• Contoh urokinase yg masuk ke sirkulasi pada pembedahan saluran kemih.

Laboratorium fibrinogenolisis

• Kadar fibrinogen , F-V, F-VIII rendah

• TT, PT, APTT memanjang

• Eugobulin lysis time memendek

• Kadar FDP meningkat

• Hitung trombosit tidak berkurang

• Fragmen RBC dan D-dimer (-)

Trombosis

• Pembentukan massa abnormal yang berasal dari komponen darah (pada keadaan hidup) di sistem sirkulasi darah

Pathogenesis trombosis

Triad dari Virchow’s• Kelainan pembuluh darah

• Perubahan aliran darah

• Perubahan koagulabilitas

Perubahan aliran darah

• venous stasis,

• turbulensi,

• stenosis mitral,

• varises vena

hipercoagulabilas

• hiperviskositas,

• deficiency of antitrombin III,

• sindroma nefrotik,

• perubahan pasca luka bakar/trauma,

• disseminated kanker,

• late pregnancy and delivery,

• race, age, perokok, dan obesitas.

• All of these risk factors cause the situation called hiperkoagulabilitas.

Perbedaan trombus arteri dgn vena

Arterial trombi Venous trombi

tipe White trombi Red trombi

komponen Platelet + fibrin Fibrin + RBC

lokalisasi percabangan Area stasis

Blood flow Cepat +turbulen lambat

patogenesis Cidera vaskular aktivasi trombo

Stasis + hiper koagulabilitas

klinik AMI, stroke Emboli paru

Risiko thd trombus arteri

• Hiperkolesterolemia

• Hipertensi

• DM

• Merokok

• Hiperhomosisteinemia

• Polisitemia

• Pengguna kontrasepsi oral

Risiko trombosis vena

• Immobilisasi• Bedrest berkepanjangan• Pembedhan mayor• Post partum• Keganasan• Defisiensi antitrombin III, protein C , S• Def. F-XII• Kontrasepsi oral

Kapan pemeriksaan lab

• Trombosis vena :

• Trombosis berulang

• Riwayat keluarga ada trombosis

• Umur muda < 45 th alami trombosis

• Trombosis selain trombosis vena dalam

Trombosis arteri

• Alami trombosis pd umur muda < 45 th

• Trombosis multipel

• Trombosis tanpa tanda2 arteriosklerosis

• Mengalami baik trombosis vena maupun arteri

Trombosis arteri

• Trombosis arteri sering terjadi pada percabangan pembuluh darah, karena terjadi perubahan aliran darah, mudah terjadi kerusakan endotel.

• Endotel kehilangan sifat non trombogeniknya terjadi aktivasi trombosit terjadi trombus.

• Trombus arteri : white thrombus (terutama terdiri dari trombosit)

Trombosis vena

• Sering terjadi di daerah stasis, karena banyak penumpukan faktor pembekuan aktif.

• Selain stasis : faktor hiperkoagulabilitas

• Trombus vena : red thrombus (banyak mengandung fibrin dan eritrosit