Syntetyczne Leki Chemioterapeutyczne

SYNTETYCZNE LEKI CHEMIOTERAPEUTYCZNE

Tęcza Urszula

Gr. 32

CHEMIOTERAPEUTYKI

Chemioterapeutyk jest to rodzaj substancji chemicznej stosowany w leczeniu chorób zakaźnych.

Dokładniej są to leki przeciwdrobnoustrojowe otrzymane na zasadzie całkowitej syntezy chemicznej, nie posiadające swojego odpowiednika w przyrodzie.

Bezpośrednio działanie wszystkich chemioterapeutyków polega na zwalczaniu rozwoju drobnoustrojów w organizmie.

CHEMIOTERAPEUTYKI C.D.

Do tej grupy leków należą:

sulfonamidy przeciwbakteryjne

pochodne nitrofuranu

pochodne nitromizadolu

chinolony przeciwbakteryjne

CHEMIOTERAPEUTYKI C.D.

Chemioterapeutyki są niekiedy zaliczane do antybiotyków, jednak nie jest to prawidłowe, gdyż antybiotyki w większości powstają na drodze półsyntezy z substratów naturalnych, a jeśli uzyskiwane są w całości syntetycznie, to ich budowa wywodzi się od związków, które obserwowane są w naturze. Chemioterapeutyki nie mają takich odpowiedników.

Chemioterapeutyki

Sulfonamidy

krótko działające

o średnim czasie działania

o przedłużonym i dł. czasie działania

do stosowania miejscowego

słabo wchłaniające się

z układu pokarmowego

Pochodne nitrofuranu

Pochodne nitromiazolu

Chinolony przeciwbakteryjn

e

Chinolony i generacji

Chinolony II generacji

SULFONAMIDY

SULFONAMIDY

Sulfonamid został wykryty w Prontosilu rubrum w 1935 roku przez Domagk’a.

Wielokrotne chemiczne modyfikacje przyczyniły się do powstania wielu sulfonamidów o różnych właściwościach farmakokinetycznych i różnej toksyczności. Wszystkie charakteryzowały się jednakowym zakresem działania przeciwbakteryjnego.

SULFONAMIDY C.D.

Zależnie od półokresu eliminacji, dzielimy je

na:

krótko działające (<8 h)

o średnim czasie działania (8-16 h)

długo działające (16-60 h)

trudno wchłaniane z przewodu

pokarmowego

SULFONAMIDY C.D.

Częste stosowanie sulfonamidów i

jednorodny mechanizm ich działania stały

się przyczyną rozwoju odporności

drobnoustrojów na ich działanie.

Dopiero wprowadzenie połączeń

sulfonamidów z trimetroprimem (1965r.)

przyczyniło się ponownie do szerszego

zastosowania terapeutycznego

sulfonamidów.

SULFONAMIDY C.D. są pochodnymi kwasu sulfanilowego działają przeciwbakteryjnie, moczopędnie

i hipoglikemicznie mechanizm ich przeciwbakteryjnego

działania opiera się na podobieństwie budowy z kwasem p-aminobenzoesowym (PABA)

działają antagonistycznie w stosunku do kwasu p-aminobenzoesowego, wchodząc w szlak przemian metabolicznych w miejscu PABA hamują syntezę kwasu foliowego przez bakterie

SULFONAMIDY C.D.

Działają na bakterie Gram-dodatnie i

Gram–ujemne, jednak ich skuteczność

jest niekiedy znikoma ze względu na

nabytą przez bakterie odporność. Nadal

są uważane za leki z wyboru w

nokardiozie i wrzodzie miękkim. Niekiedy

są stosowane w stanach zapalnych

dolnego odcinka przewodu pokarmowego.

SULFONAMIDY C.D.Podane doustnie są w większości dobrze resorbowane przez śluzówkę żołądka i jelita cienkiego. Maksymalne stężenie w osoczu osiągają po 2-6 h. Są wiązane w różnym stopniu przez albuminy krwi.

Sulfonamidy, które wiążą się w dużym stopniu i silnie z białkami osocza, utrzymują długotrwałe stężenie w osoczu, przy stosunkowo niskim stężeniu wolnych sulfonamidów.

SULFONAMIDY C.D.

Sulfonamidy są metabolizowane

głównie w wątrobie, gdzie ulegają

acetylacji, utlenianiu i sprzęganiu z

kwasem glikuronowym.

Acetylowane pochodne

sulfonamidów są pozbawione

działania bakteriostatycznego.

SULFONAMIDY C.D.Sulfonamidy i ich metabolity są wydalane w ponad 90% przez nerki. Po kłębuszkowym przesączeniu sulfonamidy oraz ich metabolity ulegają w mniejszym lub większym stopniu wtórnej resorpcji w kanalikach nerkowych. Uszkodzenia nerek zwiększają ryzyko działań niepożądanych ze względu na kumulację metabolitów. Choroby wątroby przebiegające z uszkodzeniem jej czynności powodują, że sulfonamidy są wydalane w większości w postaci niezmienionej.

SULFONAMIDY KRÓTKO DZIAŁAJĄCE

Charakteryzują się szybkim wchłanianiem

do przewodu pokarmowego i szybkim

wydalaniem przez nerki. Okres półtrwania

wynosi <8 h. Dawkowane są co 4-6 h,

przeciętnie do 6 dni. Dla osiągnięcia

dużego stężenia leku we krwi i tkankach

dawka początkowo jest dwukrotnie,

trzykrotnie wyższa od następnych.

SULFONAMIDY KRÓTKO DZIAŁAJĄCE C.D.

Sulfafurazol

Lek o małej toksyczności, najczęściej

stosowany w zakażeniach dróg moczowych,

ale i w zakażeniach innych układów.

Obserwuje się szybką poprawę stanu zdrowia

u dzieci z przewlekłymi zmianami

ziarniakowatymi.

Prawdopodobnie sulfafurazol u tych chorych

zwiększa aktywność bakteriobójczą

leukocytów.

SULFONAMIDY KRÓTKO DZIAŁAJĄCE C.D.

Sulfakarbamid

Jest stosowany najczęściej w zakażeniach

dróg moczowych oraz profilaktycznie przy

drobnych zabiegach urologicznych.

SULFONAMIDY O ŚREDNIM CZASIE DZIAŁANIA

Sulfametoksazol

Sulfonamid o średnim czasie działania, wymaga podawania dwóch dawek dziennie. Umiarkowanie łączy się z białkami (65%). Przechodzi do płynu mózgowo-rdzeniowego, w moczu osiąga wysokie stężenie. Najczęściej stosowany w postaci preparatu założonego z trimetroprimem, noszącego nazwę kotrimoksazol.


Ko-trimoksazolSulfametoksazol i trimetroprim hamuje na dwóch różnych etapach metabolizm kwasu foliowego. Sulfametoksazol działa antagonistycznie do kwasu p-aminobenzesowego (PABA), trimetroprim natomiast hamuje reduktazę kwasu foliowego. Oba związki potęgują swoje działanie, efektem jest zahamowanie syntezy puryny w komórkach bakteryjnych (synergizm hiperaddycyjny). Ko-trimoksazol działa bakteriostatycznie. Spektrum działania jest szerokie. Działa na bakterie Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne (Escherichia col, Proteus vulgaris, Salmonella, Shigella) i na Pneumocystis carinii. Nie działa na prątki, grzyby i wirusy.


Ko-trimoksazol c.d.Jest łatwo resorbowany po podaniu doustnym (ok. 90%), maksymalne stężenie osiąga po 2-4 h. Łatwo

przenika do tkanek, największe stężenie osiąga w

tkance płucnej i w nerkach. Z białkami krwi

trimetroprim wiąże się w około 44%,

sulfametoksazol w około 65%, a biologiczne okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 10-16h

i 10h. Trimetroprim jest wydalany przez nerki

w większości w postaci niezmienionej.

Sulfametoksanol jest wydalany częściowo w postaci niezmienionej, częściowo w postaci acetylopochodnych.


Ko-trimoksazol c.d.

Ko-trimoksazol jest stosowany w zakażeniach układu moczowego (z wyjątkiem tych wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa), gruczołu krokowego, układu oddechowego, pokarmowego i narządów płciowych. Zwalcza zakażenie pałeczkami durowymi i paradurowymi. Działa na drobnoustroje oporne na inne sulfonamidy, oporność na ko-trimoksazol występuje rzadko.

SULFONAMIDY O PRZEDŁUŻONYM I DŁUGIM CZASIE DZIAŁANIA

Sulfonamidy o przedłużonym i długim

czasie działania to leki szybko wchłaniane z

przewodu pokarmowego, natomiast wolno

wydalane. Większość z nich wiąże się silnie

z białkami krwi.

SULFONAMIDY O PRZEDŁUŻONYM I DŁUGIM CZASIE DZIAŁANIA C.D.

Sulfalen

Okres półtrwania wynosi 40-60 h.

Sulfadoksyna

Lek o bardzo długim czasie działania (okres półtrwania wynosi 120h) i wymaga podawania 1 raz w tygodniu. Stosowana najczęściej w połączeniu z pirumetaminą w leczeniu malarii opornej na inne leki.

SULFONAMIDY SŁABO WCHŁANIAJĄCE SIĘ Z PRZEWODU POKARMOWEGO

Ftalilosulfatiazol i sukcynylosulfatiazol wchłaniają się bardzo słabo. Ich aktywność przeciwbakteryjna jest rezultatem powolnego uwalniania sulfatiazolu w ścianie jelit.

Ftalilosulfatazol dawniej stosowany był do leczenia czerwonki i podczas przygotowania do operacji jelit.

SULFONAMIDY SŁABO WCHŁANIAJĄCE SIĘ Z PRZEWODU POKARMOWEGO C.D.

Sulfaguanidyna

Wchłania się w 50% z przewodu pokarmowego, ma słabe działanie przeciwbakteryjne i nie ma uzasadnienia do jej stosowania

SULFONAMIDY SŁABO WCHŁANIAJĄCE SIĘ Z PRZEWODU POKARMOWEGO C.D.

Sulfasalazyna (salicyloazosulfapirydyna)Działa przeciwbakteryjnie, przeciwzapalnie, immuno- supresyjnie. Wchłania się w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Pod wpływem flory bakteryjnej jelita następuje rozerwanie wiązania azotowego i wolna sulfapirydyna pojawia się we krwi. Drugi produkt kwas 5-aminosalicylowy jest częściowo wydalany z kałem. Za większość działań niepożądanych (brak łaknienia, nudności, bóle brzucha) odpowiedzialna jest sulfapirydyna. Sulfasalazyna stosowana jest w przewlekłym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego oraz reumatoidalnym zapaleniu stawów.

SULFONAMIDY DO STOSOWANIA MIEJSCOWEGO

Sulfarinol

Lek złożony stosowany w nieżytach błon śluzowych nosa, zawiera w swoim składzie sulfatiazol, jeden z pierwszych sulfonamidów, obecnie nie stosowany ogólnie z powodu powikłań nerkowych w częstych odczynów alergicznych.

SULFONAMIDY DO STOSOWANIA MIEJSCOWEGO C.D.

Sulfacetamid

Sulfonamid stosowany w postaci kropli do oczu w bakteryjnych zapaleniach spojówek, rogówki, a także zapobiegawczo po urazach i oparzeniach gałki ocznej.

SULFONAMIDY- DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

występują u 1-15% leczonych sulfonamidami, a u pacjentów z AIDS powikłania występują częściej (ok. 70% leczonych)

Mogą występować: zaburzenia ze strony układu

pokarmowego (brak apetytu, nudności, bóle żołądka, wymioty, biegunka)

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE C.D.

objawy alergiczne pod postacią swędzącej wysypki, gorączki z silnymi reakcjami skórnymi, jak zespół Stevens-Johnsona (rumień wielopostaciowy z licznymi zmianami w obrębie błon śluzowych jamy ustnej, narządów płciowych, oczu, nosa, odbytu). Zespół ten występuje w terapii sulfonamidami o przedłużonym działaniu oraz w połączeniu z inhibitorami reduktazy kwasu foliowego. Pacjenci leczeni sulfonamidami nie mogą się opalać, gdyż mogą u nich występować objawy fotosensibilizacji.

objawy neurotoksyczne – występują dość rzadko, mogą występować bóle głowy, zmęczenie, zaburzenie widzenia, zamroczenia, zespoły psychotyczne, stany depresyjne.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE C.D. objawy hepatoksyczne - występują również

rzadko, cholestaza, uszkodzenie wątroby (hepatitis), niekiedy wysypkowa lub rozlana martwica wątroby, u noworodków może wystąpić żółtaczka, aż do kernicterus wskutek wyparcia bilirubiny z połączeń z albuminami,

hematotoksyczność - może występować jako anemia plastyczna, trombocytopenia, agranulocytozę opisano u osób z zaburzeniami gospodarki kwasu foliowego. U osób z niedoborem dehydrogenazy glukozy-6-fosforanowej dochodzi do anemii hemolitycznej z sinicą. Przy dłuższym leczeniu ko-trmoksazolem konieczna jest kontrola obrazu krwi

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE C.D. krystalizacja sulfonamidów prowadziła dawniej

do oligurii, a niekiedy anurii, hematurii i kolki nerkowej (sulfonamidy o silnym działaniu nefrotoksycznym został wycofany z lecznictwa). Jednak należy zwracać uwagę, aby pacjenci w trakcie kuracji sulfonamidami przyjmowali dostateczna ilość płynów (co najmniej 1 litr na dzień). Alkalizacja moczu wpływa na lepsza rozpuszczalność sulfonamidów i ich metabolitów, wystarczająca jest dieta roślinna.

w badaniach doświadczalnych wykazano, że połączenie sulfonamidów z trimetroprimem podawane w dużych dawkach wywołuje teratogenne działanie, z tego powodu nie powinno się stosować tych leków w ciąży

INTERAKCJE SULFONAMIDÓWLeki nasilające działanie:leki konkurujące o wiązanie z białkamifenylobutazondoustne leki przeciw cukrzycowepochodne sulfenylomocznikakumarynyleki przeciw epileptyczneleki, które konkurują o enzymyleki antykoagluacyjne

INTERAKCJE SULFONAMIDÓWSulfonamidy nasilają działanie innych antagonistów kwasu foliowego, takie jak metotreksat.

Działanie antagonistyczne wykazują pochodne kwasu p-aminonemzoesowego:prokainabenzokainatetrakaina

PRZECIWWSKAZANIA DO STOSTOSOWANIA SULFONAMIDÓW

nadwrażliwość, uszkodzenie wątroby, nerek

niewydolność krążenia zaburzenia hematologiczne i niedobór

kwasu foliowego ostatni okres ciąży okres karmienia piersią nie podaje się noworodkom w

pierwszym miesiącu życia

POCHODNE NITROFURANU


Są stosowane w zakażeniach dróg moczowych, przewodu pokarmowego i zewnętrznie. Stosuje się często w profilaktyce nawracających zakażeń. Jeżeli chory wymaga dłuższego leczenia należy robić przerwy kilku dniowe. Pochodne nitrofuranu ulegają redukcji wewnątrz komórki bakteryjnej w wyniku czego powstają metabolity, które uszkadzają nic DNA.

Nitrofurantoina działa na wiele drobnoustrojów odpowiedzialnych za zakażenia układu moczowego, zwłaszcza na E. coli, na pałeczki Salmonella, Shigella, Campylobacter. Oporne są natomiast P. aeruginosa, niektóre szczepy Klebsiella i Proteusz.

POCHODNE NITROFURANU C.D.

Po podaniu do ustnym Nitrofurantoina wchłania się szybko, prawie całkowicie. Z powodu szybkiej eliminacji osiąga bardzo małe stężenie w osoczu. Skuteczne stężenie przeciwbakteryjne osiąga tylko w moczu. Okres półtrwania Nitrofurantoiny wynosi około 20 minut. Ulega szybko biotransformacji w tkankach. Około 40% dawki wydala się przez nerki. W kwaśnym moczu znaczna część leku jest wchłaniana zwrotnie, w moczu zasadowym mniej nitrofurantoiny ulega zwrotnemu wchłanianiu. U chorych ze zmniejszonym klirensem kreatyniny może dochodzić do kumulacji leku w krwi. Nitrofurantoina przechodzi wówczas do OUN i do krwi płodu.

POCHODNE NITROFURANU- OBJAWY NIEPOŻĄDANE

Najczęściej są to nudności i wymioty. Niekiedy pojawiają się też alergiczne reakcje skórne - wysypki, gorączka, obrzęk naczyniowo-ruchowy i śródmiąższowe zapalenie płuc. Objawy te ustępują po odstawieniu nitrofurantoiny. Zaobserwowano pojedyncze przypadki leukopenii, oraz anemii hemolitycznej u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Mocz barwi się na brązowo. W testach zwierzęcych stwierdzono mutagenne i onkogenne działanie nitrofurantoiny. Powoduje ona reakcje dwusulfiramową. Nie należy jej stosować u kobiet w ciąży, w okresie karmienia oraz u niemowląt w pierwszym miesiącu życia.

FurazydynaMa podobne lecz silniejsze działanie od nitrofurantoiny, rzadziej daje objawy niepożądane.

NitrofuralPochodne furanu do stosowania zewnętrznego. Działa na Staphylococcus ureus, Streptococcus pyogenes, E.coli, Salmonella, Shigella i inne. Może powodować reakcje alergiczne. Stosowany w stanach zapalnych skóry.


FurazolidonStosowany w zakażeniach przewodu pokarmowego wywołanych bakteriami Gram-ujemnymi – E.coli, Salmonella, Shigella, Proteusz, Aerobacter i Aerogenes, Klebasiella i Gram-dodatnimi – Strepotococcus pyogenes i Faecalis. Wchłania się słabo z przewodu pokarmowego, jednak ilości które dostaną się do krwi mogą wywołać objawy niepożądane. Barwi mocz. Furazolidon jest inhibitorem monoaminooksydozy (MAO). W czasie leczenia tym lekiem nie należy stosować innych inhibitorów MAO, pokarmów zawierających tyraminę (np. sery fermentujące, piwo, czerwone wino) oraz leków sympatykomimentycznych. Do leczenia ostrych i przewlekłych zakażeń przewodu pokarmowego stosowany jest także nifuroksyazyd.

POCHODNE NITROFURANU C.D.

POCHODNE NITROIMIDAZOLU

POCHODNE NITROIMIDAZOLU

Nitroimidazole od 1965r. są stosowanie w rzęsistkowicy, lambiazach i amebiazach. Około 1975 r. w zakażeniach bakteriami beztlenowymi. Mimo dosyć powszechnego stosowania nabyta oporność na pochodne nitroimidazolu występuje wśród drobnoustrojów rzadko, z wyjątkiem Helicobacter pylori, co stwierdzono podczas leczenia choroby wrzodowej. Nitroimidazole są prekursorami leków. Penetrują do wewnątrz komórki bakteryjnej, gdzie ulęgają redukcji do bardzo aktywnych związków, które uszkadzają DNA.

Metronidazol

Działa głównie na bakterie beztlenowe, między innymi na Bacterioides, Fusabacterium, Clostridium, Veinonella. Paciorkowce beztlenowe są na ogół mniej wrażliwe na jego działanie.

Po podaniu doustnym jest szybko i prawie w 80% resorbowany, często jest stosowany dożylnie. Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu metronidazolu w osoczu po podaniu doustnym, jak i po iniekcji dożylnej. Wiąże się z białkami osocza w 15-20%. Okres półtrwania wynosi 8-10 h.

POCHODNE NITROIMIDAZOLU C.D.

MetronidazolRozmieszcza się równomiernie w płynach ustrojowych. Efektywne stężenie osiąga w płynie mózgowo-rdzeniowym, ślinie, płynie nasiennym, wydzielinie pochwowej i jamach surowiczych. Dociera łatwo do płuc, nerek, wątroby, żółci oraz skóry. Około 8% metronidazolu pojawia się w postaci niezmienionej w moczu. Większość tego leku jest metabolizowana w wątrobie i wydalana z żółcią. Przy uszkodzeniach wątroby okres półtrwania metronidazolu w osoczu wydłuża się znacznie, natomiast przy niewydolności nerek okres półtrwania prawie nie ulega zmianie.


Metronidazol – działania niepożądaneDosyć często wywołuje nudności, metaliczny smak w ustach, biegunki. Przy długotrwałym leczeniu występowały wysypki, bóle głowy, przejściowe utraty przytomności, napady podobne do padaczkowych, obwodowe neuropatie. Mocz może mieć ciemne zabarwienie i mogą wystąpić trudności z jego oddawaniem. Metronidazol powoduje reakcje disulfiramowe. U zwierząt wywiera słabe rakotwórcze działanie. Metronidazol jest stosowany w zakażeniach pierwotniakowych oraz w zakażeniach wywołanych przez Bacteroides i inne beztlenowce. Często w połączeniu z innymi lekami jest podawany profilaktycznie w zabiegach chirurgicznych i ginekologicznych. Może być stosowany w rzekomobłoniastym zapaleniu jelit i w anginie Plaut-Vincenta. Metronidazol jest składnikiem wielu schematów skojarzonego leczenia przeciwbakteryjnego choroby wrzodowej u chorych, u których stwierdzono zakażenie Helicobacter pylori.


TynidazolPosiada podobny zakres działania jak metronidazol. Okres półtrwania określony jest na 9-11 h. Jest stosowany w zakażeniach bakteriami beztlenowymi i w profilaktyce zakażeń przy zabiegach operacyjnych. Podawany jest w postaci tabletek i wlewów dożylnych. Działania niepożądane podobne jak przy stosowaniu metronidazolu. Podobne działanie i zastosowanie wykazuje ornidazol, jednak posiada dłuższy okres półtrwania około 14 h.


CHINOLONY PRZECIWBAKTERYJNE


Jest to stosunkowo duża grupa leków wywodząca się od 4-chinolonu. Ta grupa chinolonów (I generacja) stosowana jest wyłącznie w zakażeniach dróg moczowych wywołanych drobnoustrojami Gram-ujemnymi.

Do grupy tej należą: kwas nalidyksowy, oksolinowy, pipemidowy i cinoksacyna.

II generacja to fluorowane chinolony: ofloksacyna, ciprofloksacyna, pefloksacyna, enoksacyna. Są one stosowane również w zakażeniach innych układów. Obecnie wprowadzono do lecznictwa fluorowane chinolony zaliczane do III i IV generacji.


Punktem uchwytu chinolonów jest bakteryjna gyraza (topoizomeraza) DNA. Bakteryjny chromosom składa się ze spiralnej długiej podwójnej nici DNA (około 1300 µm). Aby ta długa nić mogła się pomieścić w tysiąckrotnie mniejszej komórce bakteryjnej musi ulec ciasnemu, ale funkcjonalnie korzystnemu pofałdowaniu. Za ten proces jest odpowiedzialny enzym gyraza – topoizomeraza. Chinolony są inhibitorami gyrazy i ingerują w istotne dla bakterii życiowe procesy. Działają bakteriostatycznie, ale działanie bakteriobójcze jest też możliwe.

Pierwszym lekiem z tej grupy był kwas nalidyksowy aktywny głównie wobec Gram-ujemnych pałeczek tlenowych. Działa na E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, P. aeruginosa. Drobnoustroje Gram-dodatnie i beztlenowce są oporne.

Bardzo łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego. Okres półtrwania w osoczu wynosi 1,5 h. Znaczna część leku jest wiązana z białkami (około 90%). Szybko ulega metabolizmowi do kwasu hydroksynalidiksowego, który także jest aktywny wobec bakterii. Biologiczny okres półtrwania kwasu nalidiksowego wynosi około 8 h. W niewydolności nerek ulega znacznemu przedłużeniu.

CHINOLONY I GENERACJI

Kwas nalidyksowy wywołuje zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha). Rzadko występują reakcje alergiczne: wysypki, fotodermatozy, eozynofilia. Bardzo rzadko obserwuje się zaburzenia ze strony OUN, takie jak: zaburzenia wzroku, zaburzenia czuciowe, stany podniecenia, psychozy, drgawki.

Obecnie jest rzadko stosowany. Kwas oksolinowy ma podobne działanie do

kwasu nalidyksowego. Działania niepożądane występują u 25% chorych leczonych kwasem oksolinowym (nudności, wymioty).

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Kwas pipemidowy jest bardziej aktywny przeciwbakteryjnie w stosunku do pałeczek z rodzaju Enterobacteriaceae i P. aeruginosa. Wchłania się dobrze po podaniu doustnym, wiąże się z białkami w 15-40%, a okres półtrwania w osoczu wynosi około 3,5 h. Jest szybko metabolizowany. Metabolity wykazują aktywność przeciwbakteryjną w 10-30% w porównaniu z substancją macierzystą. Około 50-85% podanej dawki wydala się z moczem.

Działania niepożądane są podobne jak poprzednich związków chinolowych. Jest to jeden z najczęściej stosowanych w zakażeniu dróg moczowych niefluorowanych chinolonów.

CHINOLONY I GENERACJI

FLUOROWANE CHINOLONY(CHINOLONY II GENERACJI) Wprowadzenie fluoru do cząsteczki chinolonu

znacznie zmieniło jej właściwości. Mechanizm działania fluorowanych chinolonów polega również na hamowaniu gyrazy bakteryjnej. Na skutek szerokiego stosowania fluorowanych chinolonów w ostatnim okresie obserwuje się rozwój szczepów opornych.

Ta nowa grupa wykazuje zwiększoną w porównaniu z niefluorowanymi chinolonami aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich. Wyraźna aktywność widoczna jest także wobec Brucella, Legionella, Mycobacterium, Chlamydia, Mycoplasma i Rickettsia.

Po podaniu doustnym wchłaniają się w różnym stopniu, najsłabiej norfloksacyna, a prawie całkowicie ofloksacyna. Wchłanianie jest wyraźnie zmniejszone wobec środków zobojętniających sok żołądkowy, jak związki magnezu, gIinu (lecz nie wapnia) wskutek tworzenia się nierozpuszczalnych związków, chelatowych. Wiele z tych leków można podawać dożylnie, ale ich cechy farmakokinetyczne są prawie identyczne w porównaniu z obserwowanymi po podaniu doustnym. Okresy półtrwania są długie, wiązanie z białkami słabe. Podobne stężenia leków jak w osoczu obserwuje się w płynach tkankowych, komórkach wydzielniczych oskrzeli, kościach i gruczole krokowym.

Są stosowane w zakażeniach dróg moczowych, oddechowych, przewodu pokarmowego i szpiku.

FLUOROWANE CHINOLONY(CHINOLONY II GENERACJI) C.D.

Ofloksacyna Wykazuje znaczną aktywność wobec licznych drobnoustrojów

Gram-ujemnych, jak Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella, Escherichia, Neisseria, Haemophilus. Działa też na Legionella pneumiophila, Mycoplasma, Campylobacter jejuni. Ofloksacyna jest najaktywniejszym lekiem z całej grupy wobec gronkowców (Staph. aureus). Paciorkowce są mniej wrażliwe na jej działanie. Drobnoustroje oporne na inne chinolony fluorowane są zazwyczaj wrażliwe na ofloksacynę.

Wchłania się szybko po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po upływie 1-1,5 h. Nie stwierdzono upośledzenia wchłaniania pod wpływem leków neutralizujących, pod warunkiem podania ich po upływie 2 h. Okres półtrwania w osoczu wynosi 5-7 h, jest wydłużony w niewydolności nerek. Lek jest wydalany w 70-90% przez nerki w postaci niezmienionej.

jest skuteczna w zakażeniach dróg moczowych, skóry, tkanek miękkich, dróg żółciowych i narządów rodnych.


Cyprofloksacyna Wykazuje znaczną aktywność wobec większości

pałeczek jelitowych, również P. aeruginosa, Haemophilus influenzae i Neisseria, w tym na szczepy wytwarzające β-laktamazy. Wrażliwe są także Mycobacterium tuberculosis i Mycoplasma, a mniej wrażliwe Chlamydie.

Jest szybko resorbowana z przewodu pokarmowego, biodostępność wynosi około 70%, jest metabolizowana w 15-20% w wątrobie. Część metabolitów jest wydalana z żółcią lub z moczem. Metabolity są aktywne biologicznie.


Pefloksacyna Aktywna wobec pałeczek jelitowych. Wrażliwe

są bakterie z rodzaju Aeromonas, Legionella, Vibrio, natomiast Campylobacter, Actinetobacter i Pseudomonas są średnio wrażliwe.

Jest szybko i prawie całkowicie resorbowana, okres półtrwania w osoczu jest bardzo długi 10-11h. Jest metabolizowana w wątrobie. Około 20% jest wydalane z moczem, a większość - z żółcią (po lub bez biotransformacji wątrobowej). W niewydolności wątroby czas eliminacji pefloksacyny ulega znacznemu wydłużeniu.


Norfloksacyna Jest aktywna wobec pałeczek jelitowych, takich jak

Escherichia coli, Enterobacter, Proteus, Salmonella, Shigella, Citrobacter i Camypylobacter, P. aeruginosa. Bardzo wrażliwe są H. influenzae i Neisseria. Większość bakterii beztlenowych jest oporna na nią oporna.

Jest wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie osiąga w osoczu po 1-2 h. Biodostępność wynosi około 70%, a okres półtrwania w osoczu od 3,5-6,5 h. Ulega szerokiej dystrybucji, jednak poziom leku w innych tkankach poza układem moczowym, jest niski. Wydalana jest z moczem w 30% w postaci niezmienionej, a mniej niż 10% w formie metabolitu. W niewydolności nerek okres półtrwania ulega wydłużeniu. Norfloksacyna jest stosowana w zakażeniu dróg moczowych, jest skuteczna w leczeniu rzeżączki.


Zastosowanie kliniczne znalazła III generacja fluorowanych chinolonów: fleroksacyna (okres półtrwania około

10h) lomefloksacyna temafloksacyna grepafloksacyna, uważana

za stosunkowo bezpieczny lek, powoduje mało objawów niepożądanych.

FLUOROWANE CHINOLONY(CHINOLONY III GENERACJI)

Moksyfloksacyna Ostatnio wprowadzona do terapii, posiada szeroki zakres

działania przeciwbakteryjnego. Działa na bakterie Gram-dodatnie, Gram-ujemne, szczepy

wytwarzające β-laktamazę i drobnoustroje beztlenowe. Po podaniu doustnym moksyfloksacyna wchłania się

szybko, dostępność biologiczna wynosi około 90%. Wiąże się z białkami w 40-50%. Przenika do tkanek, największe stężenie osiąga w układzie oddechowym i zatokach. Okres półtrwania wynosi od 9-12 h. Wydalana jest przez nerki i z kałem w postaci niezmienionej, a także w formie siarczanu i glukuronianu. Metabolity są biologicznie nieaktywne. Niewydolność nerek, wątroby nie wpływają na farmakokinetykę leku. Stosowana jest najczęściej w zapaleniu oskrzeli, płuc, zatok.

CHINOLONY IV GENERACJI

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE FLUOROWANYCH CHINOLONÓW U około 15% leczonych obserwuje się nudności,

wymioty, biegunki, brak łaknienia. U 15% leczonych występują zaburzenia ze strony układu nerwowego, zawroty głowy, stany pobudzenia, bezsenność, halucynacje, drgawki. Pacjenci leczeni fluorowanymi chinolonami nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych z powodu często opóźnionej reakcji. Pobudzenie ośrodkowe jest prawdopodobnie spowodowane antagonizmem chinolonów wobec receptora GABA-ergicznego. Poważnym powikłaniem są dolegliwości związane ze stanem zapalnym ścięgien (często ścięgno Achillesa). Są to wskazania do odstawienia leku.

U 2-3% leczonych występują wybroczyny, obrzęki, a u poniżej 1% eozynofilia, trombocytopenia, anemia, leukopenia prowadząca do agronulocytozy. Fluorowane chinolony wywołują uszkodzenie chrząstki wzrostowej u zwierząt. Nie wiadomo, czy te zmiany mogą występować u człowieka, jednak w związku z tym nie należy stosować chinolonów u dzieci i młodzieży w okresie wzrostu. Fluorowane chinolony hamują izoenzymy cytochromu P-450, co prowadzi do zwolnionej biotransformacji metyloksantyn i doustnych leków przeciwzakrzepowych.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE FLUOROWANYCH CHINOLONÓW C.D.

FLUOROWANE CHINOLONY- PRZECIWWSKAZANIA

Przeciwwskazaniami do stosowania fluorowanych chinolonów są: ciąża okres karmienia

Nie powinny być stosowane u osób: do 16. roku życia ze schorzeniami OUN (epilepsja) uczulonych na chinolony

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ!

Health & Medicine

Syntetyczne Leki Chemioterapeutyczne