- 1 -

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE TRGU MURE

DISCIPLINA DE PNEUMOLOGIE

PNEUMOLOGIE

TUBERCULOZA PULMONAR I EXTRAPULMONAR

Dr. Gabriela Jimborean Dr. Edith Simona Ianosi

2010

- 2 -

PREFA

Lucrarea de fa i propune prezentarea ntr-o formul sintetic a tuberculozei (epidemiologie, etiopatogenez, morfopatologie, diagnostic i tratament), actualizat pe baza noilor cunotine din acest domeniu din ultimii ani. Este o revizuire a manualului Ftiziologie din anul 2000 al disciplinei de Pneumologie UMF Trgu Mure i se nscrie n seria de manuale pentru studeni i rezideni Pneumologie care vor trata pe rnd, cele mai importante afeciuni ale aparatului respirator.

Tuberculoza continu s reprezinte cea mai frecvent boal infecto-contagioas din lume, n ciuda progreselor realizate n diagnosticul i tratamentul bolii n ultimii 20 de ani.

Tuberculoza este una dintre cele mai severe afeciuni respiratorii dar i generale (poate afecta orice organ extrapulmonar), cu implicaii deosebite asupra strii de sntate a populaiei, determinnd suferine pacienilor, incapacitate temporar sau permanent de munc, complicaii severe, sechele invalidante, mortalitate ridicat i un impact deosebit economico-social.

nc din anul 1993 Organizaia Mondial a Sntii a declarat tuberculoza drept o urgen mondial i a recomandat intensificarea msurilor destinate controlului i eliminrii expansiunii endemiei. n Romnia tuberculoza este problem prioritar de sntate public n combaterea creia se distinge efortul generos al lumii medicale secondat de susinerea forurilor de specialitate. Prin multitudinea i polimorfismul formelor clinice pe care le realizeaz i datorit dificultilor diagnosticului de certitudine, tuberculoza se regsete constant n fruntea afeciunilor din cadrul diagnosticului diferenial al bolilor respiratorii i extrarespiratorii. Diferitele specialiti medicale se ntlnesc cu tuberculoza tot mai frecvent.

Conform recomandrilor Programului Naional de Control al Tuberculozei 2007-2011, activitatea medical antituberculoas trebuie s fie integrat n activitatea de asisten medical de baz. Personalul medical, indiferent de specializare, va contribui la prevenirea, depistarea i combaterea bolii n cadrul unui barem minim de msuri sub coordonarea reelei de profil de pneumologie. Particularitile tratamentului tuberculozei (de lung durat, cu regimuri de droguri cu posibile efecte adverse i contraindicaii) care reclam o strns legtur ntre pacieni i medicii curani i aspectele de urgen i de prioritate ale depistrii i profilaxiei bolii, fac din tuberculoz o boal ce trebuie bine cunoscut de fiecare medic. Mulumind conducerii Universitii de Medicin i Farmacie din Tg. Mure i celor care au fcut posibil apariia acestei lucrri revizuite, precum i celor care i vor parcurge rndurile, sperm c aceast lucrare s se nscrie n cadrul efortului general de combatere a tuberculozei.

Autorii

- 3 -

LISTA DE ABREVIERI

ADA - Adenozindeaminaza Ag - Antigen Ac - Anticorp BCG - Bacilul Calmette Guerin, vaccinal BPCO - Bronhopneumopatie cronic obstructiv BK - Bacilul Koch CD - Coeficient de depire CMI - Concentraie minim inhibitorie CPC - Cord pulmonar cronic CVF - Capacitatea vital pulmonar forat EKG - Electrocardiograma EMB - Etambutol Eo - Eozinofil HIN - Izoniazida, Hidrazida acidului izonicotinic HIV - Virusul imunodeficienei umane HTAP - Hipertensiune arterial pulmonar HVD - Hipertrofie ventricular dreapt IDR - Intradermoreacie IVD - Insuficiena ventricular dreapt IP - Inhibitori de proteaze LBA - Lavaj bronhoalveolar LCR - Lichid cefalorahidian LDH - Lactic dehidrogenaza Ly - Limfocit MAC - Micobacterium avium complex Mf - Macrofag MNT - Micobacteriile netuberculoase NRTI - Inhibitori de revers-transcriptaz nucleozidici NNRTI - Inhibitori non-nucleozidici de revers-transcriptaz OMS - Organizaia Mondial a Sntii PAP - Presiunea arterei pulmonare PaO2 - Presiunea parial arterial a oxigenului PaCO2 - Presiunea parial arterial a bioxidului de carbon PCR - Polimerase Chain Reaction PEF - Debitul expirator de vrf Peack Expiratory Flow PMN - Leucocite polimorfonucleare PPD - Derivat proteic purificat de tuberculin PTX - Pneumotorace PZM - Pirazinamida RFLP - Restriction Fragment Length Polymorphism RMP - Rifampicina SIDA - Sindromul imunodeficienei umane dobndite SM - Streptomicina TB - Tuberculoza TC - Tomografie computerizat UICTMR - Uniunea Internaional de Lupt Contra Tuberculozei i Maladiilor Respiratorii VEMS - Volumul expirator maxim pe secund XDR TB - Tuberculoza cu rezisten extins la drogurile antituberculoase

- 4 -

CCAAPPIITTOOLLUULL II.. EEPPIIDDEEMMIIOOLLOOGGIIAA TTUUBBEERRCCUULLOOZZEEII

Epidemiologia tuberculozei (TB) se ocup cu studiul rspndirii infeciei i mbolnvirii TB n populaia uman i animal, a factorilor determinani i favorizani ai infeciei i ai bolii i a msurilor de prevenire i combatere a TB.

Procesul epidemiologic tuberculos reprezint o nlnuire de factori a cror interrelaie duce la transmiterea i extensia infeciei i bolii tuberculoase. Aceti factori se pot clasifica dup cum urmeaz: 1. Factori determinani: 1. Sursa de infecie 2. Calea i mecanismul de transmisie 3. Organismul receptor 2. Factori favorizani sau de risc: 1. Factori de teren (interni) 2. Factori de mediu (externi)

1. Procesul epidemiologic tuberculos

1.1. Factori determinai

1.1.1. Sursa de infecie

Agenii etiologici ai TB sunt micobacterii localizate la nivelul surselor de infecie. Sursele de infecie se mpart n funcie de infeciozitate n dou mari categorii: a). Rezervorul principal - bolnavii i animalele bolnave eliminatoare de germeni; b). Rezervorul secundar, potenial (fondul de regenerare al cazurilor active) cuprinde bolnavii i animalele bolnave neeliminatoare de germeni i infectaii sntoi. Acest ultim segment este larg reprezentat n populaia general i poate deveni rezervor activ sub influena diferiilor factori de risc ce favorizeaz transformarea infeciei n boal. Sursele de infecie cu micobacterii difer foarte mult ntre ele din punctul de vedere al capacitii de a transmite infecia la contaci, de a o difuza n populaie i de a produce mbolnvirea.

Cunoaterea caracterelor epidemiologice ale surselor este important pentru msurile de profilaxie ale bolii:

a. Virulena reprezint capacitatea de multiplicare a germenilor. b. Patogenitatea reprezint capacitatea germenilor de la nivelul sursei de a mbolnvi contacii.

Virulena i patogenitatea difer n funcie de tipul de micobacterii, fiind mai mari la micobacteriile "tipice" din "complexul tuberculos" care determin TB i mult sczute la micobacteriile "atipice" - micobacterii netuberculoase (MNT), ce determin mbolnvirile numite micobacterioze. Unele MNT sunt patogene, majoritatea sunt oportuniste (devin patogene doar n condiii de deficit imun al gazdei) sau sunt saprofite. M. tuberculosis = bacilul Koch (BK) i M. bovis sunt patogene, bacilul vaccinal Calmette Guerin (BCG) este excepional patogen (la imunodeprimai).

c. Infeciozitatea reprezint capacitatea de ofert n bacili a sursei. Leziunile pulmonare cavitare active emit 106 - 109 germeni/24h i au capacitate de infectare ridicat, cele pulmonare nodulare emit ntre 0 - 103 germeni/24h i sunt mai puin infectante. Infeciozitatea sursei crete cu ct eliminarea la exterior a germenilor este mai constant i de durat mai lung.

- 5 -

a. Contagiozitatea exprim capacitatea de a trasmite infecia la contaci i de a o difuza n colectivitate. O surs este cu att mai contagioas cu ct este mai bogat n germeni i realizeaz relaii strnse surs-contact.

O surs cu infeciozitate mare dar relativ izolat are contagiozitate mic O surs cu infeciozitate mic dar aflat n contact strns, de lung durat cu contacii i

n condiii de promiscuitate (ce favorizeaz transmisia) are o contagiozitate mare Contagiozitatea unei surse este n relaie direct i cu calea de transmisie: o cale

permisiv, permanent, ubiquitar ntlnit cum este aerul crete foarte mult contagiozitatea bolnavilor cu TB pulmonar

Sursele cele mai contagioase sunt cele intrafamiliale sau de la locul de munc unde relaiile surse-contaci sunt strnse i de lung durat (sptmni, luni).

Un contact episodic poate duce la infectare doar n mod excepional n cazul sugarilor sau a persoanelor imunodeficiente. Se apreciaz c durata de contact n care se poate transmite o infecie este cuprins ntre 2 sptmni pn la un an. Personalul medical din unitile antituberculoase face virajul tuberculinic aproximativ dup 3 - 6 luni de la angajare, avnd un risc de 10 ori mai crescut fa de populaia general de a face mbolnvirea activ TB dup infecia TB.

Cea mai eficace i mai important metod de scdere a contagiozitii sursei i de prevenire a producerii de noi infectri la contaci este administrarea corect i complet a

chimioterapiei antituberculoase bolnavului

Dac momentul cel mai periculos pentru contagiune este acela dinaintea depistrii, cnd nu se cunoate riscul la infecie, cazul surs fiind nediagnosticat i netratat, dup instituirea tratamentului, n cteva sptmni, populaia bacterian scade ntr-o manier drastic iar bolnavul nu mai este contagios. Astfel se explic posibilitatea tratamentului ambulator de la nceput (la paucibacilari) sau dup cteva sptmni de tratament n staionar (la sursele bogat bacilifere) precum i o atitudine mult mai deschis fa de bolnavii de TB aflai sub tratament privind integrarea lor n familie i societate.

e. Sensibilitatea la antibiotice reprezint nsuirea germenilor dintr-o populaie de a fi distrui de ctre unele antibiotice. n populaiile slbatice virulente de M. tuberculosis predomin net tulpinile sensibile dar exist ntotdeauna mutani spontan rezisteni la diferite antibiotice. Aceast observaie a determinat strategia de tratament cu regimuri de mai multe antibiotice administrate concomitent (polichimioterapie) pentru a preveni apariia chimiorezistenei secundare.

Sursele bacilifere de M. tuberculosis multidrog rezistente (MDR) sunt deosebit de periculoase i sunt reprezentate de bolnavii cronici necooperani care au urmat multiple tratamente, multe dintre ele incorecte (ntrerupte, subdozate, cu omisiuni de prize, etc.) ce au favorizat apariia chimiorezistenei secundare. Contacii acestor surse vor fi infectai de la nceput cu germeni chimiorezisteni (vor avea chimiorezisten primar).

Principala surs de infecie cu micobacterii TB de tip uman (peste 95%) o constituie bolnavii eliminatori de micobacterii. Cele mai periculoase surse din punct de vedere al riscului de contagiune sunt: 1. Bolnavii de TB pulmonar cu leziuni cavitare deschise, bacilifere; 2. Bolnavii cu examen bacteriologic al sputei pozitiv la microscopie; 3. Bolnavii cronici, deoarece au o infectivitate lung n timp, sunt ambulatori, frecvent chimiorezisteni i necooperani; 4. Bolnavii nc necunoscui i nesupui tratamentului (30% din totalul cazurilor);

- 6 -

5. Bolnavii baciliferi din categoria grupelor de risc periclitante care au o mare posibilitate de a-i "valorifica" potenialul infectant rspndind infecia la un mare numr de contaci receptivi (personalul colectivitilor de copii, personalul didactic, din alimentaie, farmacii, etc.); 6. Bolnavii cu forme incipiente de TB sunt paucibacilari, puin simptomatici sau chiar asimptomatici i din acest motiv necunoscui; ei devin un pericol epidemiologic dac coabiteaz timp ndelungat cu copiii, fr a fi tratai; 7. Bolnavii cu TB extrarespiratorie deschis sau fistulizat constituie o surs secundar datorit, pe de o parte scderii morbiditii prin formele de TB extrarespiratorie iar pe de alt parte prin paucibacilaritatea produselor lor patologice i accesului dificil al contacilor la acestea. Dimpotriv bolnavii cu TB pulmonar sunt n numr foarte mare (peste 90% din totalul bolnavilor cu TB), iar transmisia aerogen a bolii determin acces larg, direct i obligator al particulelor de sput bacilifere din aer la contaci; 8. Apele reziduale de la spitalele de TB, incorect dezinfectate i dirijate pot constitui surse redutabile pentru un larg areal nconjurtor; 9. Cadavrele persoanelor decedate prin TB constituie sursa pentru o anumit categorie de persoane (medici, studeni, laborani); 10. Animalele bolnave (bovidee) cu mastite TB reprezint surse de infecie pentru personalul din zootehnie sau prin intermediul laptelui infectat i nefiert, pentru o categorie mai larg de populaie, n special copii i tineri din mediul rural. Bovideele bolnave reprezint surse de infecie cu bacili bovini. Frecvena TB umane cu bacili bovini a sczut mult (1% din toate cazurile) i scade n continuare datorit eliminrii surselor animaliere prin sacrificarea bovideelor infectate. Restul mamiferelor se mbolnvesc foarte rar i constitue surse excepionale de micobacterii. 11. Produsele patologice din laboratoarele de bacteriologie sau animalele de laborator bolnave de TB reprezint surse ce pot determina infectarea n mod accidental a personalului de laborator;

MNT nu se transmit de la om la om. Sursele de infecie sunt reprezentate n natur de unele animale (psri, peti, reptile) sau elemente din mediu n care micobacteriile sunt libere (aer, ap, sol, alimente). MNT exist ca poteniale "surse endogene" la om pe tegumente i mucoase, n microbiocenoze, cu posibilitatea de oportunism de autombolnvire n condiiile scderii rezistenei locale sau generale a organismului surs.

1.1.2. Cile i mecanismele de transmisie

Cunoaterea cilor i mecanismelor de transmisie ale infeciei are o importan deosebit pentru aciunile de profilaxie a TB.

Calea aerogen Calea aerogen este cea mai frecvent i mai permisiv cale de transmisie. Acest lucru se

datoreaz faptului c majoritatea bolnavilor au localizare pulmonar a bolii, sunt tuitori i exprim n atmosfer particule foarte mici de sput bacilifer, cu o bun penetrabilitate la nivelul alveolelor pulmonare ale contacilor. Transmisia se face prin "picturile Flgge", picturi de sput bacilifere proaspete, ce conin bacili viabili, neinfluenai de factorii din mediu (radiaii UV, cldur), germeni provenii recent din leziuni, exteriorizai prin vorbit, tuse, strnut, cntat. Picturile Flgge se rspndesc pe o arie de civa metri. Picturile mari de 20-500, dup ce plutesc o anumit perioad n aer, se depun pe obiectele din mediu, cele mijlocii de 5-10 sunt oprite de filtrul nazal i mai jos de mecanismele de clearance bronic mucociliar i apoi eliminate prin tuse, iar cele mai mici de 3-5 sunt penetrante ajungnd profund la nivelul alveolelor pulmonare.

Evaporarea apei de la nivelul picturilor bacilifere duce la formarea conglomeratelor de nucleosoli "droplets nuclei", concentrate de bacili ce pot ptrunde la nivelul alveolelor. Nucleosolii pot fi vehiculai de ctre curenii de aer la distane mari.

Picturile bacilifere sau nucleosolii se depun pe particulele de praf de pe sol sau pe diferite obiecte din jurul bolnavilor. Bacilii uscai i menin virulena 8-20 zile. Particulele pot fi vehiculate la mare distan i pot infecta chiar dup plecarea sursei din focar.

- 7 -

Dezinfecia curent i terminal n focar ntrerupe sau scade drastic transmisia (aerisire permanent, splare cu dezinfectante lichide a pardoselii, a veselei, utilizarea lmpii UV, formolizare, utilizarea mtilor de protecie a personalului din sectorul zootehnic i medical).

Principala msur de profilaxie a TB se adreseaz sursei: debacilizarea sursei prin chimioterapie antituberculoas corect i complet

Calea digestiv este mai rar dect cea aerian deoarece barierele gastro-intestinale sunt relativ rezistente la micobacterii iar principalul vector al infectrii pe aceast cale, laptele, este supus sterilizrii prin pasteurizare conform legislaiei. Infectarea pe cale digestiv se poate produce cu M. bovis n diferite condiii: ingestia laptelui infectat i nesterilizat provenit de la animale (bovine) cu mastite TB (bacilii sunt prezeni n lapte nainte ca mastita s fie clinic vizibil), ingestia laptelui infectat cu praf bacilifer provenit din grajduri cu vite bolnave, infectarea prin mini murdare la personalul din zootehnie.

Prevenirea contaminrii laptelui cu M. bovis implic: sacrificarea vitelor infectate (test tuberculinic pozitiv), igien riguroas n unitile zootehnice, recoltarea, depozitarea i transportul n condiii igienice a laptelui, pasteurizarea industrial i fierberea la domiciliu a laptelui.

Infectarea pe cale digestiv se poate produce i cu M. tuberculosis n urmtoarele condiii: infectare prin alimente contaminate prin tuse i expectoraie sau prin mini murdare, la sugarii din focarele bacilifere aflate n stare de promiscuitate, infectarea sugarului prin laptele mamei bolnave cu mastit TB (foarte rar). Calea genital este mult mai rar dar trebuie cunoscut pentru protejarea contacilor. Pe aceast cale se transmit prin contact sexual repetat, germenii provenii de la o TB orhi-epididimar, prostatic, uterin sau cutaneo-mucoas avansat a organelor genitale externe.

Calea intrauterin este foarte rar; poate apare la gravidele bolnave de TB miliar generalizat inclusiv placentar i stare de bacilemie.

Calea intrapartum este foarte rar. n timpul naterii ftul poate nghii sau aspira lichid amniotic infectat de la o metrit TB a mamei. De regul n caz de metrit TB sarcina nu poate fi dus la termen producndu-se avort spontan. n cazul unor leziuni placentare ale mamei, n timpul travaliului se poate produce efracia barierei placentare cu trecerea BK n circulaia ftului i nsmnare miliar.

Calea conceptual prin spermatozoizi sau ovule infectate cu BK nu a fost nc probat. Calea mucoas. BK pot ptrunde prin leziuni de grataj cu mini murdare la nivelul

conjuctivei oculare, nazofaringelui, gingiilor, orofaringelui sau trompei lui Eustachio. Calea cutanat, destul de rar ntlnit, este posibil n cazul suprainfeciei plgilor

(inclusiv a celei ombilicale i a circumciziei) prin folosirea instrumentelor nesterile la toaleta plgilor; prin infectarea minilor cu excoriaii la autopsieri, mulgtori; prin leziuni de grataj cu mni murdare la sugari, copii mici. Infectarea iatrogen se poate realiza prin utilizarea instrumentarului contaminat cu BK cu ocazia efecturii unor investigaii sau manopere terapeutice: injecii, puncii, biopsii, endoscopii, intervenii chirurgicale sau utilizarea n loc de vaccinul BCG a unor bacili viruleni i a vaccinului BCG la bolnavii imunodeficieni.

1.1.3. Organismul receptor

Populaia receptiv este un factor determinant obligator al procesului epidemiologic din TB. Populaia receptiv reprezint ansamblul de organisme receptoare care la contactul prelungit cu agenii patogeni poate contracta o infecie latent sau o mbolnvire manifest TB.

Specia uman este receptiv fa de infecie dar relativ rezistent fa de mbolnvirea TB

- 8 -

Receptivitatea speciei umane fa de micobacteriile TB este egal fa de M. tuberculosis i M. bovis (doar ansa de contact cu tipul uman este mai mare). Receptivitatea fa de MNT este foarte redus cu excepia organismelor imunodeficiente. Receptivitatea i rezistena organismului uman depind, att la nivel de individ ct i la nivel populaional, de "terenul" expus infeciei. Terenul cuprinde totalitatea nsuirilor morfo-funcionale, tisulare i umorale, condiionate genetic sau ctigate, fiziologice sau patologice, definitive sau temporare care confer organismului receptivitate sau rezisten fa de mbolnvire. Terenul este supus permanent influenelor mediului extern.

Rezistena sau imunitatea se poate clasifica n felul urmtor: 1. Imunitatea natural, ereditar este imunitatea rezultat prin contactul multisecular al generaiilor anterioare cu TB i transmis generaiilor actuale printr-o selecie natural a indivizilor cu rezisten crescut. Astfel populaiile continentelor ce au venit n contact mai demult cu TB (Europa, America de Nord, Australia) au o rezisten crescut prin selecia natural a unor factori de rezisten cu transmisie ereditar, spre deosebire de populaiile ce au fost contaminate mai trziu (Africa, Asia) la care se observ o susceptibilitate crescut de a contracta boala i n forme mai severe. 2. Imunitatea ctigat rezult n cursul experienei actualelor generaii, prin contact recent cu infecia TB, fie sub forma unei primoinfecii latente, fie a unei infecii manifeste. La acestea se adaug i imunizarea activ prin vaccinare BCG i imunitatea dobndit spontan de tip ncruciat prin infecii latente cu diferite MNT. Existena unei imuniti crescute fa de TB explic faptul c, dac n anumite teritorii cum este i Romnia majoritatea populaiei n decursul vieii este infectat, doar o mic parte, aproximativ 10%, se mbolnvete. Imunitatea natural sau ctigat a unei populaii nu este absolut, ci este relativ n sensul c ea protejeaz organismul dar nu poate exclude complet mbolnvirea sau rembolnvirea mai ales n condiii de contaminri repetate cu cantiti mari de BK sau n condiiile unor factori interni sau externi imunodepresivi. Gradul de imunitate sau de receptivitate a populaiei fa de TB este condiionat de factorii de teren (mediu intern) aflai n strns corelaie cu factorii de mediu extern. n funcie de aceti factori n rndul populaiei se difereniaz mai multe grupe a cror rezisten sau susceptibilitate fa de boal este inegal. Pentru prevenirea i combaterea TB este deosebit de important cunoaterea grupelor de populaie cu risc crescut, expuse la factori favorizani, susceptibile de a se infecta sau mbolnvi mai frecvent i de a dezvolta forme mai grave de boal.

1.2. Factori favorizani sau de risc

Factorii interni de risc (de teren) sunt: vrsta, sexul, tipul constituional, rasa, factorii imunologici, bolile preexistente, infecia TB preexistent; Factorii externi de risc (de mediu) sunt: particularitile geografice, clima, poluarea atmosferic, complexul economico-socio-cultural (alimentaie, locuin, venit familial, standard igienico-sanitar i cultural, grad de colarizare, condiii de munc, alcoolism, tabagism cronic, toxicomanie, mediu urban/rural, activitatea medical de lupt antituberculoas, calamiti naturale, migraii, rzboaie);

1.2.1. Factorii interni, de teren

Categoriile de vrst prezint susceptibilitate diferit fa de infecia i mbolnvirea de TB dup cum urmeaz: a). Prima copilrie (0-4 ani) reprezint o grup cu receptivitate crescut la infecie i mbolnvire. Primoinfecia natural a copiilor mici este urmat de regul de mbolnvire i cu forme mai grave (complicaii cazeoase, diseminri miliare). Cei mai sensibili sunt sugarii 0-1 an. Cauzele sunt multiple: imunitatea celular nc incomplet maturizat, totala dependen de familie (ceea ce asigur un contact strns i prelungit cu o eventual surs intrafamilial), prematuritatea,

- 9 -

traumatismul obstetrical al noului-nscut, alimentaia incorect diversificat, absena vitaminizrilor i a vaccinrilor corecte (inclusiv a BCG), bolile anergizante (infecie HIV, frecvente infecii respiratorii i digestive); b). Precolarul mare i colarul (5-12 ani) prezint o rezisten bun fa de TB prin vaccinare i prin infecii latente determinate de contacte sporadice cu dezvoltarea progresiv a rspunsului imun. c). Pubertatea i adolescena (13-24 ani) reprezint o "vrst critic" datorit creterii somatice i sexuale intense, modificrilor endocrino-metabolice, suprasolicitrilor legate de pregtirea i orientarea profesional, responsabilitatea legat de ncadrarea n munc sau de crearea unei noi familii, apariia copiilor, abuzuri mai frecvente, lipsuri materiale. d). Adultul propriu zis (25-65 ani) prezint o rezisten imun specific crescut. n ultimele decenii se poate constata ns o deplasare lent a aglomerrii morbiditii spre vrstele de 30-45 ani, vrste foarte active din punct de vedere economico-social, fenomen legat n unele teritorii de asocierea frecvent cu infecia HIV iar n alte regiuni de factori economico-socio-culturali deficitari: urbanizare excesiv, omaj, surmenaj, alcoolism, pauperizare, migraii, lipsa supravegherii epidemiologice. e). Persoanele peste 65 de ani fac mai frecvent TB. Cauzele sunt multiple: uzur biologic i declin al rspunsului imun, asocierea afeciunilor caracteristice vrstei care slbesc rezistena organismului (diabet zaharat, procese neoplazice, BPCO, fibroze pulmonare, afeciuni degenerative, hipercatabolism, boli psihice, etc.), frecvente sechele fibroase dup TB din perioada postbelic de mare endemie ce conin germeni dormani (care pe fondul declinului imunologic prezint reactivri tardive), nivel de trai sczut corespunztor veniturilor mici n condiiile pensionrii.

Sexul. La copii frecvena TB la cele dou sexe este aproximativ egal. La pubertate se constat o uoar cretere a incidenei la fete. Graviditatea i mai ales luzia reprezint factori de risc legai de sexul feminin. La aduli incidena TB respiratorii i mortalitatea prin TB sunt mai frecvente la brbai de aproximativ 2-4 ori fa de femei. Aceasta se poate explica prea puin prin modificri endocrino-metabolice ce afecteaz imunitatea, legate strict de sex dar mai ales prin factori nelegai de sex, privind comportamentul de via i condiiile de munc (alcoolism, tabagism, mediu cu noxe, efort profesional mai intens, navetism, via dezorganizat) care favorizeaz transformarea infeciilor latente n boal. Incidena TB extrarespiratorii este egal la ambele sexe, la unele forme (genitale, ganglionare) constatndu-se chiar o frecven mai mare la femei.

Tipul constituional nu reprezint un factor de risc pentru TB. Tipul astenic a fost corelat n trecut cu o receptivitate crescut pentru TB i chiar asimilat cu "status phtisicus" din TB secundar neglijat. Caexia ntlnit la muli bolnavi de TB este o consecin i nu o cauz a TB avansate i poate apare la orice tip constituional de baz.

Rasa a fost incriminat de a conferi receptivitate crescut pentru TB, datorit incidenei crescute a bolii la populaiile africane sau asiatice. Numeroase studii au artat ns c n condiii egale de expunere la infecie i nivel de trai egal, la indivizi de rase diferite, nu exist diferene de inciden a TB. Amploarea endemiei la populaiile din Africa, Asia, America de Sud se explic, pe de o parte prin subdezvoltarea economic, social i cultural iar pe de alt parte, prin contactul recent al acestor populaii cu TB. Astfel populaiile menionate indiferent de ras nu au avut posibilitatea n timp de a-i selecta factori de rezisten natural similari celor ntlnii la populaiile europene aflate n contact cu TB de milenii.

Factorii imunologici Deficitele imune ereditare, umorale (hipogamaglobulinemia) dar mai ales celulare (deficite

timice) cresc foarte mult riscul la TB, constatndu-se forme grave, "areactive" de regul imediat dup primoinfecie.

Deficitele imune ctigate, temporare sau definitive ale imunitii celulare sunt consecina unor afeciuni sau tratamente imunodepresoare: infecia HIV/SIDA, infecii virale, bacteriene, fungice, parazitare cu impact asupra limfocitelor T (LyT), hemopatii maligne i alte neoplazii, tratamentul ndelungat cu preparate cortizonice, radioterapia, tratamentul citostatic, fizioterapia.

- 10 -

Bolile preexistente. O serie de boli i stri morbide preexistente scad rezistena local sau general fa de TB:

Virozele respiratorii anergizante (gripa, rujeola), infeciile bacteriene (tusea convulsiv, infeciile frecvente de tract respirator, supuraiile pulmonare) scad temporar rezistena organismului; Infecia HIV (mai ales stadiul SIDA) afecteaz direct i ntr-o manier deosebit de grav efectorii imunitii celulare favoriznd mbolnvirea dup primoinfeciaTB i reactivrile endogene de 10 ori mai frecvent (subieci HIV pozitivi) i de 500 ori mai frecvent (SIDA) fa de populaia general; Bolile respiratorii cronice - silicoza, tabagismul cronic, bronhopneumopatia obstructiv

cronic (BPOC), neoplasmul bronho-pulmonar, broniectaziile, fibrozele interstiiale difuze scad aprarea local mpotriva BK prin deficitul de clearance mucociliar i suprasolicitarea macrofagelor alveolare (Mf); Diabetul zaharat, mai ales formele dezechilibrate, prezint o rezisten sczut la infecii

bacteriene inclusiv TB sau infecii fungice; Ulcerul gastro-duodenal cronic, stomacul operat, enterectomiile, hepatita cronic i ciroza

hepatic determin prin tulburrile de digestie, absorbie i metabolice, carene proteice i vitaminice care debiliteaz organismul asigurnd condiii de trasformare a infeciei n boal; alcoolismul cronic frecvent ntlnit la aceste categorii de pacieni reprezint un factor de risc suplimentar pentru TB; Afeciunile psihice majore se asociaz mai frecvent (de circa 10 ori) cu TB deoarece bolnavii

cu aceste afeciuni triesc n condiii materiale precare, deseori izolai, marginalizai i au un grad de informare medical, un nivel igienico-sanitar i o adresabilitate la serviciile medicale sczute; Luzia, prin multiplele suprasolicitri legate anterior de sarcin apoi de alptare i de ngrijirea

noului-nscut, poate favoriza reactivarea unor focare endogene primare; Strile de denutriie, surmenajul fizic i intelectual prelungit pot duce la diminuarea

imunitii celulare i favorizarea mbolnvirii de TB; Tumorile maligne, radioterapia, tratamentele prelungite cu preparate cortizonice i

citostatice prin efectul imunodepresor reprezint factori de risc majori pentru TB;

Infecia TB preexistent spontan sau indus artificial prin vaccinare determin modificarea reactivitii imune a organismului celui infectat ducnd la un comportament diferit al indivizilor fa de o nou infecie TB. n acest context se disting mai multe categorii de persoane: u Anergicii, neinfectai (IDR2PPD - 0mm) prezint un risc crescut la infecie; u Alergicii, infectai natural (IDR2PPD > 9mm) au o rezisten relativ bun la contaminri

ulterioare (mai puternic dect precedenii) dar, prin persistena unor germeni din perioada primar, exist i un potenial de reactivare endogen; u Convertorii (viraj recent, infectare recent) au un risc crescut de transformare a infeciei n

boal deoarece n primii 1 - 3 ani, infecia este considerat "recent", imunitatea specific este nc incomplet maturizat, iar leziunile sunt incomplet stabilizate cu potenial evolutiv imprevizibil. Cu ct subiectul se ndeprteaz n timp de momentul primoinfeciei fr s se mbolnaveasc, cu att mai mult se dovedete prezena unei imuniti stabile, iar riscul de transfomare a infeciei n boal se ndeprteaz; u Alergicii cu "salt" tuberculinic (test devenit hiperergic n scurt timp) au un risc crescut pentru

transformarea infeciei latente n boal activ, deoarece saltul tuberculinic exprim suprainfecii bacilifere recente; u Hiperergicii (IDR2PPD >17mm, induraie cu indice Palmer I-II) au un risc crescut de

mbolnvire fiind masiv infectai; u Purttorii de sechele fibroase (leziuni minime) post primare (mai ales cei ce nu au beneficiat

de tratament n cursul primoinfeciei sau primelor episoade de boal) au un risc crescut de

- 11 -

mbolnvire prin reactivare endogen a germenilor persisteni, mai ales n condiiile expunerii la factori ce scad rezistena organismului sau expunere la noi suprainfecii; u Vaccinaii BCG (alergici infectai artificial cu germeni vii atenuai) au un risc mai redus de

mbolnvire att endogen ct i exogen.

1.2.2. Factorii de mediu extern

Particulariti geografice, climatice, poluarea atmosferic nu influeneaz receptivitatea la boal dar pot agrava mbolnvirile odat declanate prin favorizarea complicaiilor (hemoptizii, suprainfecii sezoniere). Poluarea atmosferic produce o iritare permanent a cilor respiratorii i o diminuare a mecanismelor de epurare bronho-pulmonar.

Complexul factorial economico - socio - cultural caracterizeaz societatea uman, nivelul ei de dezvoltare la un moment dat, gradul de civilizaie. Aceti factori sunt numeroi i variai, cu interrelaii complexe i acioneaz simultan asupra receptivitii/rezistenei organismelor i asupra surselor de infecie i transmisiei. Studii numeroase au artat concordana existent ntre nivelul de dezvoltare sczut al unei ri i nivelul crescut al endemiei de TB. Astfel 95% din numrul total de cazuri de boal i 98% din decesele pe an de pe ntreg globul, se ntlnesc n rile slab dezvoltate. Alimentaia deficitar global i mai ales n proteine i vitamine, priveaz organismul de aportul obligator de substane nutritive necesare pentru regenerare, cretere i aprare. Subalimentaia cronic specific n trecut lagrelor naziste i prezent din nefericire i n prezent n numeroase zone srace din Africa, Asia se coreleaz cu o morbiditate prin TB nalt i cu forme clinice grave cu mortalitate ridicat. Locuina influeneaz att rezistena organismului ct i transmisia infeciei. Locuinele mici, supraaglomerate, insalubre, cu igrasie, fr ventilaie, friguroase sau lipsa total a locuinei scad rezistena organismului favoriznd grefarea diferitelor infecii inclusiv a TB i totodat faciliteaz transmiterea infeciei de la o surs la contaci. La aceasta se adaug de regul subalimentaia i un nivel igienico-sanitar i venit familial sczut. Incidena TB este crescut la populaiile fr adpost sau care triesc n condiiile menionate chiar n rile dezvoltate cu inciden global mic a TB.

Venitul familial sczut determin mai ales n condiiile unor familii numeroase o alimentaie srac, locuin improprie, standard igienico-sanitar sczut. Venitul familial este legat i de gradul de colarizare i de pregtire profesional i indirect de venitul naional, cultura material i spiritual a societii. Grupurile de populaie cu venit familial sczut sunt de 3-10 ori mai afectate comparativ cu cele cu venit mediu sau crescut.

Pstrarea igienei personale, a locuinei i a alimentaiei, disponibilitatea fa de msurile antituberculoase profilactice de mas, preocuparea pentru ridicarea nivelului de cultur medical sunt cteva dintre elementele ce asigur chiar n condiiile unui standard economic mai sczut premizele unei viei sntoase i ansa unei bune profilaxii mpotriva TB. Cu ct gradul de colarizare i de perfecionare profesional este mai ridicat, cu att standardul general de via este mai ridicat i n acelai timp capacitatea de nelegere de ctre populaie a necesitii aplicrii msurilor de profilaxie antituberculoas.

Condiiile de munc pot reprezenta factori de risc pentru TB la persoanele care lucreaz n mediu cu noxe pneumoconiogene sau la cele ce lucreaz n mediu contaminat tuberculos (TB este de 10 ori mai frecvent): medici, personal sanitar mediu, infirmieri, personal de laborator (mai ales din seciile de pneumologie), autopsieri, personalul din zootehnie (veterinari, mulgtori, ngrijitori ai bovinelor, etc.). Munca n condiii de suprasolicitare fizic i psihic, navetismul, nerespectarea igienei muncii i a unor norme de protecie reprezint deasemenea factori care debiliteaz n timp organismul favoriznd transformarea unor infecii latente n boal.

- 12 -

Alcoolismul cronic este n acelai timp o problem medical cu grave repercursiuni asupra sntii individului ct i o problem social prin implicaiile economico-sociale i epidemiologice pe care le produce la nivelul familiei i colectivitii. Alcoolismul cronic este ntlnit frecvent la bolnavii de TB, preponderent la brbai, cu precdere la bolnavii cronici, necooperani, cu numeroase eecuri la tratament, deseori chimio-rezisteni. Alcoolicii cronici prezint forme clinice avansate, neglijate, grave, cu complicaii. Ei au i un risc crescut la recidive, iar prin prevalena nalt a baciliferilor i sustragerea frecvent de la tratament, ei reprezint i un important pericol epidemiologic. Alcoolismul determin tulburri metabolice ce duc la: malnutriie proteic i vitaminic, hepatit cronic, caexie, scderea imunitii, tulburri neuropsihice, favorizeaz ulcerul gastro-duodenal, toate aceste afeciuni fiind la rndul lor factori favorizani pentru TB. Pe de alt parte alcoolismul cronic aduce dup sine factori defavorabili cum sunt: scderea randamentului muncii i abandonul acesteia, scderea venitului familial, dezorganizarea familiei, pauperism, asocierea tabagismului, indisciplin, necooperare n respectarea msurilor de profilaxie i tratament.

Tabagismul cronic determin o iritare permanent a cilor respiratorii cu suprasolicitarea mecanismelor de epurare bronho-pulmonar, cu dezvoltarea bronitei cronice i apoi a BPOC i chiar a neoplasmului bronhopulmonar. La fumtori, pe un teren local cu rezisten sczut, infectarea i mbolnvirea TB apare mult mai frecvent fa de persoanele nefumtoare.

Pe lng impactul direct asupra aparatului respirator tabagismul cronic determin scderea general a rezistenei organismului i afectarea redutabil a aparatului cardiovascular, renal, digestiv. Este i un important factor de scdere a venitului familial i contribuie la poluarea spaiilor de locuit i de munc. Tabagismul cronic reprezint cea mai important cauz evitabil de deces din lume (6% din mortalitatea mondial se datorez fumatului). Se asociaz frecvent cu alcoolismul cronic i cu consumul de droguri. Riscul de TB la fumtori este apreciat la 5,5-7,7 ori mai crescut fa de nefumtori. Proporia fumtorilor la bolnavii de TB este mult mai mare dect n populaia general (70% din adulii cu TB internai n Cl. Pneumologie din Tg. Mure erau fumtori fa de media tabagismului cronic n populaia general de aproximativ 37%).

Consumul de droguri reprezint un factor major de risc pentru TB deoarece determin o stare de intoxicaie cronic a diferitelor organe, cu scderea rezistenei organismului. Se asociaz constant de tulburri de personalitate i comportament social destructiv, pauperism, promiscuitate, via dezorganizat.

Mediul de via (urban/rural). Mediul urban reprezint un factor de risc tuberculigen datorit: adaptrii dificile a populaiei rurale migrate n noul mediu la condiiile de via trepidante, stress-ului, omajului, aglomerrilor umane ce favorizeaz transmisia bolii, polurii. n schimb mediul rural se asociaz de o inciden crescut a TB n acele zone unde se ntlnete o adresabilitate i o accesibilitate sczut la serviciile de asisten medical, o informare i o educaie sanitar deficitar.

Activitatea medical de lupt antituberculoas are o influen deosebit asupra evoluiei endemiei de TB. O activitate deficitar de depistare, tratament i profilaxie a TB duce n scurt timp la creterea numrului de cazuri de TB prin eecuri, recidive, selecionarea de tulpini rezistente la tratament i cazuri noi de TB cu creterea endemiei. O activitate eficient de control al TB, centrat pe depistarea cazurilor surs i tratamentul corect al acestora, alturi de msuri de profilaxie reprezint singura strategie capabil s determine scderea endemiei de TB.

n acest sens Programul Naional de Control al Tuberculozei n anii 2007-2011, elaborat de specialiti pneumologi prin valorificarea experienei proprii i a recomandrilor organizaiilor internaionale (OMS i UICTMR - Uniunea Internaional Contra TB i Maladiilor Respiratorii), urmrete mobilizarea tuturor resurselor posibile pentru asigurarea unei eficaciti optime a msurilor de control n TB. Activitile antituberculoase vor fi integrate n activitatea reelei de asisten primar n cadrul unui program minimal de prestaii sanitare privind patologia respiratorie, sub ndrumarea i controlul serviciilor specializate de pneumologie. Calamitile naturale (inundaii, incendii, cutremure, secete) prin implicaiile socio-economice pot determina creteri temporare ale endemiei.

- 13 -

Migraiile temporare sau definitive ale unor mase mai mari de populaie se asociaz de condiii de stress, surmenaj, omaj, alimentaie i locuine necorespunztoare, igien precar, asisten medical redus, promiscuitate. rile dezvoltate prezint o inciden sensibil mai mare (5-10 ori) a TB la populaiile imigrate fa de populaia gazd. Imigranii din rile cu nalt prevalen de TB au frecvente leziuni fibrotice post primare de la TB netratate avnd un risc crescut la reactivri endogene mai ales n condiiile precare ale imigrrii. Rzboaiele cumuleaz multipli factorii de risc: stress fizic i psihic, subalimentaie, locuin i igien deficitare, omaj, migraii, rniri, prizonierat, degradarea sistemului de nvmnt i cultur, insuficiena asistenei medicale, etc.. Toate rzboaiele i revoluiile de orice tip indiferent de scopul lor politic s-au asociat cu creteri redutabile ale morbiditii i mortalitii prin TB att n timpul rzboiului ct i mult timp dup aceea.

2. Particularitile endemiei de TB pe plan mondial i naional

2.1. Caracteristicile endemiei de TB pe plan mondial

Pentru anul 2005 Organizaia Mondial a Sntii (OMS) a estimat urmtoarele date epidemiologice privind endemia mondial de TB: 8,8 milioane de cazuri de TB/an n lume; 1,6 milioane de decese/an prin TB; 80% din toate cazurile de TB s-au aflat n 22 de ri, mai ales n Asia i Africa; Regiunea Europa a furnizat 5% din toate cazurile de TB de pe plan mondial (2006):

o Unele din rile Europei au incidene ale TB i rate de succes a bolii sub tratament comparabile cu cele din Africa, fapt explicat prin prevalena ridicat a TB chimiorezistente n aceste ri;

o 72% din povara TB din regiunea Europa este dus de ri cum sunt: Kazakhstan, Federaia Rus (a unsprezecea ar ca inciden a TB din ntreaga lume),Turcia, Uzbekistan, Ucraina, Romnia, Moldova, etc.;

o n fiecare or n regiunea Europa apar 49 cazuri noi de TB, se produc 7 decese i se vindec 32 de cazuri de TB;

o n anul 2006, 12 842 de noi cazuri de TB au survenit la persoanele cu infecie HIV.

n anul 2009, conform ultimelor rapoarte OMS, TB rmne cea mai rspndit boal contagioas din lume. Caracteristicile endemiei de TB n lume n ultimii ani (2007 sau dup caz 2008) au fost (raportul OMS Global Tuberculosis Control, a short update to the 2009 WHO report):

Numr estimat de cazuri de TB n 2008 = 9,4 milioane (n cretere faa de anii precedeni); TB din regiunea Europa a reprezentat 5% din toate cazurile din lume (2007 i 2008); Incidena total a TB estimat n lume a fost 139%ooo (incidena din 2007 n scdere fa

de anii precedeni); Incidena TB (morbiditatea prin TB) = numrul de mbolnviri i rembolnviri/an la %ooo de locuitori la nivelul unui teritoriu;

Incidenele TB estimate pe regiuni ale OMS n 2007 au fost: Africa 363%ooo, America 32%ooo, Mediterana de Est 105%ooo, Europa 49%ooo, Asia de Sud-Est 181%ooo, Pacificul de Vest 108%ooo;

Prevalena estimat a TB n 2008 = 11,1 milioane de cazuri; Prevalen = toate cazurile active dintr-un an + un numr de cazuri nevindecate din

incidena anilor anteriori; Numr estimat de decese prin TB n 2008 = 1,3 milioane + 520.000 de decese la cazurile de

TB cu infecie HIV (letalitatea la infectaii HIV cu TB este ridicat, aproximativ 33%); Rata estimat de mortalitate prin TB = 20%ooo;

- 14 -

Numr de cazuri de TB notificate (confirmate i declarate) = 5,7 milioane (61% din toate cazurile de TB) din care 2,6 milioane pozitive la microscopie;

Incidena notificat a TB pe plan mondial n 2007 = 84%ooo; In 22 de ri cu povar nalt a TB apar 80% din toate cazurile de TB din lume. Aceste ri

sunt: India, China, Indonesia, Nigeria, Africa de Sud, Bangladesh, Ethiopia, Pakistan, Filipine,Congo, Federaia Rus, Vietnam, Kenya, Brazilia, Tanzania, Uganda, Zimbabwe, Thailanda, Mozambique, Myanmar, Cambodgia, Afghanistan;

Incidenele notificate pe regiuni ale OMS n 2007 au fost: Africa 158%ooo, America 24%ooo, Mediterana de Est 68%ooo, Europa 39%ooo, Asia de Sud-Est 115%ooo, Pacificul de Vest 77%ooo. Lipsa scderii semnificative a TB scontate n ultimii 10 ani, cu meninerea sau creterea

morbiditii n unele regiuni se datoreaz unor multiple i variate cauze, multe dintre ele greu de controlat: Explozia demografic neurmat de regul de creterea corespunztoare a nivelului economico-

socio-cultural i de asisten medical; Asocierea TB i micobacteriozelor atipice cu infecia HIV/SIDA (n cretere semnificativ

pe plan mondial i cu posibiliti nc reduse de control a rspndirii i tratamentului); Creterea TB cu germeni rezisteni la droguri i a multidrogrezistenei MDR n condiiile

lipsei complianei la tratament a bolnavilor, tratamentului incorect sau lipsei medicamentelor antituberculoase eficiente. n ciuda numeroaselor cercetri pentru descoperirea de noi droguri antituberculoase, arsenalul terapeutic pentru cazurile chimiorezistente este nc redus, iar accesibilitatea la drogurile de rezerv este sczut mai ales n rile srace; Creterea factorilor de risc pentru TB: fumat, poluare, boli respiratorii cronice (BPCO,

neoplasm bronhopulmonar, pneumoconioze), tratament cronic cu imunodepresoare, pauperizare, calamiti naturale, migraii, rzboaie; Nivel economic - cultural foarte sczut n continuare n unele regiuni ale globului; Lipsa de eficien a activitii de lupt antituberculoas n anumite zone prin lipsa acut de

resurse financiare i de personal. Analiza extinderii endemiei de TB i a evoluiei acesteia pe o perioad de timp se efectueaz pe baza informaiilor statistice standard culese de la diferite nivele ale reelei antituberculoase, sub forma indicatorilor epidemiometrici. Analiza acestor indicatori permite evaluarea periodic a msurilor aplicate i o actualizare, optimizare dup caz a aciunilor antituberculoase pentru etapele urmtoare.

n acest sens Comitetul de experi OMS pentru TB a introdus nc din 1968 conceptul de supraveghere epidemiologic naional i mondial. Programul Naional de Control al TB 2007-2011 acord un rol esenial evalurii continue pe baza indicatorilor epidemiometrici, pe scar local i naional a gradului de implementare i succes operaional al aciunilor antituberculoase.

2.2. Indicatorii epidemiometrici i particularitile endemiei de TB pe plan naional

Informaiile privind endemia de TB pe plan naional din diferite ri, sunt comunicate periodic organismelor internaionale angrenate n controlul TB. Astfel se obine situaia de ansamblu pe plan mondial a TB, se poate evalua eficiena msurilor sanitare antituberculoase i elabora strategii noi de cercetare i control al endemiei mondiale de TB. 1). Prevalena infeciei = numrul de persoane infectate natural cu bacil Koch (BK) de o anumit vrst sau procentul de alergici (persoane cu IDR2PPD pozitiv, infectai i care au hipersensibilitate ntrziat la antigenele bacilare) la 100 de persoane testate de o anumit vrst; 2). Incidena infeciei sau riscul anual de infecie (RAI) = numrul de persoane care se infecteaz cu BK ntr-un an. Se exprim prin procentul de viraje tuberculinice la 100 de persoane testate care la un test anterior erau IDR 2 PPD negative;

- 15 -

Incidena infeciei reflect direct oferta de bacili ntr-o colectivitate, densitatea i gradul de control al surselor eliminatoare de germeni. Riscul anual de infecie este considerat de OMS cel mai fidel indicator pentru nivelul i dinamica endemiei de TB ntr-o colectivitate. 3). Incidena TB sau morbiditatea = numrul de mbolnviri i rembolnviri aprute ntr-un anumit teritoriu, ntr-un an exprimat la 100.000 de locuitori. Indicatorul morbiditii poate caracteriza mai nuanat endemia prin intermediul unor indicatori specifici: a) Incidena global (cazuri noi i recidive dup vindecarea unui episod anterior de boal) reprezint numrul total de bolnavi nregistrai cu TB activ n decursul unui interval. Se exprim la %ooo de locuitori. Incidena TB pe ar a cunoscut urmtoarea evoluie n timp: Descretere drastic odat cu introducerea dup cel de-al doilea rzboi mondial a medicaiei antibiotice antiTB: 1950 - 492%ooo, 1970 - 152%ooo, 1985 - 55,8%ooo; Cretere pn n 2002 legat de deteriorarea nivelului de trai survenit dup 1980 i de greutile tranziiei. Dup 1990 creterea incidenei TB s-a datorat n mare parte ameliorrii depistrii i declarrii cazurilor: 1995 - 102,6%ooo, 1999 - 119,6%ooo, 2001 - 134%.ooo, 2002 - 142,2%.ooo; Descretere din anul 2003 i pn n prezent, legat de eficiena msurilor de combatere a TBC prin implementarea Programelor Naionale de Control al TB 2001 - 2005 i 2007 - 2011 i de creterea a nivelului de trai: 2003 - 135,6%.ooo, 2004 - 134.6%ooo, 2005 - 123,6%ooo, 2006 - 116,4%ooo, 2007 - 110,2%ooo, 2008 - 105,9%ooo;

Incidena TB n jud. Mure a fost n permanen sub nivelul valorilor medii pe ar: 1995 - 90,6%ooo, 1999 - 105,4%ooo, 2001 - 114.2%ooo, 2002 - 110,8%ooo, 2003 - 116,9%ooo, 2004 - 128,9%ooo, 2005 - 122,9%ooo, 2006 - 107%ooo, 2007 - 82,7%ooo, 2008 - 104,6 %ooo.

c). Incidena baciliferilor (cazuri noi pozitive la microscopie) reprezint fraciunea grav semnificativ a endemiei (64,3%oo n 1995, 73,1%ooo n anul 2002, 44,2%ooo n 2008).

d). Incidena TB la copii (0-14 ani) este un indicator de gravitate al endemiei ce exprim pe de o parte densitatea surselor bacilifere iar pe de alta gradul de control al contacilor i puterea protectoare determinat de vaccinarea BCG a populaiei de copii. n ultimii 20 de ani creterea incidenei TB la copii s-a produs i pe seama asocierii TB cu infecia HIV/SIDA. Evoluia incidenei TB la copii a cunoscut o cretere pn n anul 2002 (paralel cu creterea incidenei TB la aduli dar i datorit ameliorrii depistrii cazurilor) apoi o scdere pn n prezent:1995 - 21 %ooo, 1999 - 31,9 %ooo, 2001 - 47,3 %ooo, 2002 - 48,2 %ooo, 2003 - 44,3 %ooo, 2004 - 41,2 %ooo, 2005 - 32,3 %ooo, 2006 - 31,6 %ooo, 2007 - 30,6 %ooo, 2008 - 28,3 %ooo. n judeul Mure incidena TB la copii a fost: 1995 - 26,5%ooo, 1999 - 47,3%ooo, 2006 - 61,2%ooo, 2007 - 41,6%ooo, 2008 - 47,0%ooo. e). Incidena TB extrarespiratorii (ganglionar, osteoarticular, urogenital, meningita TB, TB cutanat i a mucoaselor, a ochiului, a glandelor endocrine, etc.) este sensibil mai sczut fa de TB pulmonar: 1965 - 31,2%ooo, 1995 - 4,8%ooo, 2002 - 5,9%ooo, 2008 - 15,4%ooo. Un studiu efectuat n judeul Mure ntre anii 1994 - 1999 a evideniat o pondere a TBC extrarespiratorii de 6,2% (213 cazuri din totalul de 3447 cazuri de TB). TB pleural este n scdere i reprezenta n 1999 - 10,6% din totalul TB, iar n 2008 - 9,1%. f). Incidena TB pe sexe evideniaz o supramorbiditate masculin de aproximativ 2 - 2,5 ori att n trecut ct i mai recent, fa de femei. g). Incidena TB pe grupe de vrste se caracterizeaz prin creterea lent a ponderii bolnavilor la vrste adulte cu diminuarea "vrfului juvenil" de la 20-24 de ani i translaia spre vrstele cuprinse ntre 30-44 de ani, vrstele cele mai active social. Se constat o diminuare a incidenei TB la grupa 5-9 ani cu meninerea unui risc relativ ridicat de mbolnvire la copii 0-4 ani chiar dac acesta a sczut foarte mult din 1964 - 86,3 %ooo la 16,5%ooo n 1990. n anul 2008 riscul de mbolnvire devine 33,4%ooo. Raportat la incidena global, TB copilului reprezint un procent modest. h). Incidena TB pe diferite judee arat diferene importante de la o regiune la alta (tabelele 1a,b, i 2a,b):

- 16 -

Tabel 1 a), b). Judee cu incidene mici ale TB (cazuri la %ooo de locuitori)

a). anul 2003 b). anul 2008

Tabel 2 a), b). Judeele cu incidene mari ale TB (cazuri la %ooo locuitori)

a). anul 2003 b). anul 2008

4). Prevalena TB cuprinde toate cazurile active dintr-un an la care se adaug un numr variabil de cazuri nevindecate din incidena anilor anteriori. Raportul dintre prevalen i inciden reflect gradul de acoperire i eficien a controlului TB din anii anteriori. 5). Mortalitatea reprezint numrul de decese prin TB ntr-un an raportat la %ooo de locuitori. Mortalitatea general prin TB a cunoscut n timp o scdere drastic odat cu introducerea pe scar larg a chimioterapiei antituberculoase: 1950 - 180,2 %ooo, 1955 - 49,4 %ooo, 1995 - 11,3 %ooo, 1999 - 9,6 %ooo, 2000 - 9,5 %ooo, 2001 - 10,7 %ooo, 2002 - 10,8 %ooo, 2004 - 9,6 %ooo, 2005 - 8,2 %ooo, 2006 - 7,8 %ooo, 2007 - 7,5 %ooo, 2008 - 7,6 %ooo. Mortalitatea n jud. Mure, a fost n 2006 - 7,8%ooo iar n 2008 - 9,6%ooo. Mortalitatea infantil a diminuat spectaculos dup 1954 nregistrnd valori mici i dup anul 1990: 1954 - 48 %ooo, 1994 - 0,30 %ooo. Ponderea cea mai mare o au copii de 0-4 ani la care s-a asociat infecia HIV/SIDA. 6) Frecvena chimiorezistenei micobacteriilor la drogurile antituberculoase Chimiorezistena are ca i cauz principal aplicarea incorect a chimioterapiei antibacilare (chimiorezistena secundar), astfel c evaluarea rezistenei germenilor la antibiotice permite aprecieri cu privire la modul de prescriere i administrare al chimioterapiei.

Frecvena chimiorezistenei primare (rezistena aprut prin infectarea de la nceput cu germeni rezisteni) a sczut pn n 1986 dup care cunoate o cretere semnificativ. n 1995 frecvena rezistenei primare a fost de 10,6%. Multidrogrezistena primar s-a citat la 2,8% n 1995 fa de valori sensibil mai mici n 1986 - 0,9%.

Chimiorezistena secundar este chimiorezistena aprut la bolnavi care au luat deja cel puin un prim tratament pentru TB; aceasta a sczut semnificativ odat cu ameliorarea condiiilor de asociere a drogurilor n regimuri eficiente de 3-4 droguri i paralel cu gradul de supraveghere al tratamentului: 1974 - 62,2% de baciliferi, 1995 - 37,8%.

2.3. Multidrogrezistena

Multidrogrezistena (MDR) este chimiorezistena simultan la drogurile majore antituberculoase (Izoniazid i Rifampicin). MDR determinat n cadrul anchetei de chimiorezisten din ara noastr ntre 2003-2004, a fost 2,9% la cazurile noi i 11% la cazurile cu

Covasna 40,0 Harghita 53,1

Sibiu 76,9 Braov 91,1

Cluj 94,4

Sibiu 60,4 Cluj 57,2

Braov 54,1 Covasna 36,8 Harghita 31,7

Dolj 165,8 Giurgiu 158,2

Constana 153,4 Ilfov 151,6

Mehedini 147,3 Teleorman 147,3

Constana 190,9 Olt 187,4

Teleorman 178,6 Dolj 168,6

Mehedini 168,3 Giurgiu 166,5

- 17 -

retratament, la valori comparabile cu cele din 1995. Situaia MDR n lume n 2007 se prezint dup cum urmeaz: Numr estimat de cazuri TB MDR = 500.000: India = 131.000, China = 121.000, Federaia

Rus = 43.000, Africa de Sud = 16.000, Bangladesh = 15.000, Regiunea Europa = 90.000; Din primele 27 ri cu frecvena cea mai mare a MDR, 14 se gsesc n Europa. Cele mai mari incidene a MDR se ntlnesc n: Armenia, Azerbaijan, Bangladesh, Belarus, Bulgaria, China, Congo, Estonia, Etiopia, Georgia, India, Indonezia, Kazakhstan, Kyrgyzstan, Letonia, Lituania, Myanmar, Nigeria, Pakistan, Filippine, Moldova, Federaia Rus, Africa de Sud, Tajikistan, Ukraina, Uzbekistan, Vietnam. Numr de cazuri TB MDR notificate = 30.000 (6%); In 2009 se apreciaz c vor fi incluse nc 14.000 de cazuri cu MDR = 4%.

Tabel 3. Ponderea rezistenei i a MDR la cazurile noi, n Romnia

Anul Nr. CN Pozitive cu Cult+

Nr. ABG

% ABG

Nr. Rezistene

% Rezistene

Nr. MDR

% MDR

2003 12272 1849 15,1 365 19,7 151 8,2 2004 12873 2629 20,4 472 18,0 211 8,0 2005 12399 2727 22,0 340 12,5 146 5,4 2006 11299 2333 20,6 283 12,1 99 4,2 2007 11147 2002 18,0 241 12,0 99 4,9 2008 10787 3389 31,4 318 9,4 137 4,0

Tabel 4. Ponderea rezistenei i a MDR la cazurile cu recidive, n Romnia

Anul Nr. Recidive Pozitive cu Cult+

Nr. ABG

% ABG

Nr. Rezistene

% Rezistene

Nr. MDR

% MDR

2003 3007 690 22,9 283 41,0 174 25,2 2004 3311 1030 31,1 407 39,5 245 23,8 2005 3469 1234 38,5 375 30,4 262 21,2 2006 3314 1288 38,9 378 29,3 205 15,9 2007 3175 941 29,6 289 30,7 177 18,8 2008 3098 1626 52,5 342 21,0 204 12,5

Tabel 5. Ponderea rezistenei i a MDR la cazurile cu multiple retratamente, n Romnia

Anul Nr. cazuri cu mai multe retratamente, Poz cu C+

Nr. ABG

% ABG

Nr. Rezistene

% Rezistene

Nr. MDR

% MDR

2003 1734 662 38,2 423 63.9 260 39,3 2004 1945 853 43,9 499 58.5 334 39,2 2005 2507 969 38,7 545 56.2 399 41,2 2006 1962 1012 51,6 563 55.6 408 40,3 2007 2043 969 47,4 650 67.1 479 49,4 2008 1567 905 57,7 429 47.4 300 33,1

TB cu rezisten extins XDR TB (Extensively drug-resistant TB) este TB n care germenii sunt rezisteni la Isoniazid, Rifampicin, Fluorochinolone i cel puin la 1 drog injectabil (Capreomicin, Kanamicin, Amikacin). OMS estimeaz n 2007 aproximativ 40.000 de cazuri de XDR TB. In Romnia TB XDR a fost observat din anul 2006 (5 cazuri). In 2007 au fost raportate 30 cazuri, iar n 2008, 54 cazuri (3 cazuri noi, 51 retratamente).

- 18 -

2.4. Incidena micobacteriozelor

Incidena mondial real a mbolnvirilor cu micobacterii atipice sau netuberculoase (MNT) nu este cunoscut deoarece nu exist o declarare obligatorie a cazurilor. MNT determin mbolnviri n anumite condiii de scdere a imunitii (comportament oportunist) la: Persoane cu imunodepresie sistemic (la 25-50% din infectaii HIV/SIDA din SUA i Europa); Persoane cu condiii locale de scdere a aprrii (broniectazii, anomalii scheletice, fibroze

difuze, silicoz, bronit cronic, emfizem, mucoviscidoz, prolaps de valv mitral). MNT complic chirurgia pe cord deschis, chirurgia ochiului, chirurgia estetic, transplantele.

n SUA n anul 1980, 65% din toate micobacteriile izolate au fost micobacterii tuberculoase iar restul MNT: 21% M. avium, 6,5% MNT cu cretere rapid, 3,5% M. kansasii, 2,3% M. scrofulaceum. Studiile cu IDR la sensitinele MNT arat faptul c 50-80% din populaia rural din sud-estul SUA este infectat latent cu M. avium n timp ce n vest 85% din populaie este infectat cu M. kansasii. 7,7% din recruii din Serviciul Militar Olandez erau infectai latent cu M. scrofulaceum. n Myanmar i India predomin infecia i sensibilizarea la M. scrofulaceum i M. avium. n Anglia 5% din afectarea pulmonar micobacterian este cu MNT.

2.5. Epidemiologia TB i micobacteriozelor atipice la subiecii cu infecie HIV/SIDA

TB i infeciile cu MNT se nscriu printre cele mai frecvente infecii oportuniste asociate infeciei HIV/SIDA cu importante implicaii n sntatea public. Asocierea celor dou mbolnviri este influenat de mai muli factori: Frecvena mare n populaia general a celor dou infecii; Terenul imun (persoanele HIV infectate au imunitate deficitar); Mediul de via cu nivel economico-socio-cultural sczut (se nregistreaz o frecven mare a

fiecreia dintre cele 2 infecii la persoanele provenind din medii precare). Conform consensului Center for Disease Control (CDC) din anul 1993 de la Atlanta, apariia

la o persoan infectat HIV a micobacteriozelor extrapulmonare sau diseminate, a TB extrapulmonare sau pulmonare (la un nivel de LyCD4 sub 200), reprezint criterii sigure de stadializare a infeciei HIV n stadiul IV SIDA (C3).

Endemia mondial HIV/SIDA estimat n anul 2007: Cazuri aflate n via cu infecie HIV - 33,2 milioane (cazuri noi - 2,5 milioane); Decese prin infecie HIV/SIDA - 2,1 milioane; 7000 persoane infectate/zi, 1100 copii 4 milioane persoane, din care 76% proveneau din

Africa Subsaharian, 11% Asia Sud-Est, 8% America Latin i < 5% n rile industrializate; n anul 2000, OMS estima faptul c 12% din toat povara TB este asociat cu infecia HIV (fa

de 4% n 1995). Aproximativ 98% din coinfecia HIV+TB se ntlnete n rile subdezvoltate; 1/3 din bolnavii cu infecie HIV au i infecie TB, iar 68% dintre acetia triesc n Africa

Subsaharian; 1/3 din mortalitatea prin infecie HIV se datoreaz mbolnvirii de TB; n anul 2007, n lume s-au estimat 1,37 milioane de cazuri noi de TB la persoanele cu infecie

HIV i 456.000 decese. Situaia este foarte ngrijortoare cu att mai mult cu ct n rndul persoanelor cu infecie HIV este crescut numrul cazurilor de TB chimiorezistent;

- 19 -

n ntreaga lume doar 2 % din populaia de bolnavi cu TB este supus testelor HIV. n Romnia testarea HIV se face la toi bolnavii de TB activ luai n eviden.

TB boal la infectaii HIV: Peste 500.000 de cazuri (5% din totalul TB, 20% n Africa); Mai puin de 1% din pacienii cu dubl mbolnvire se afl sub tratamentul standard

recomandat de OMS pentru cele 2 boli.

n Romnia, ntre 1985 i 2008 s-au nregistrat 15.633 cazuri de infecie HIV/SIDA (din care 9780 copii 0 - 14 ani la data diagnosticului).

Frecvena infeciei HIV/SIDA la bolnavii de TB este mai redus la aduli dar crescut la copii (2%).

n anul 2008 s-au evideniat 113 teste pozitive HIV din 15.686 de bolnavi cu TB (0,72%). Se apreciaz faptul c datele sunt mult subevaluate datorit dificultilor de depistare a

infeciei HIV i a infeciei TB n rile cu sistem sanitar slab dezvoltat mai ales la categorii speciale de populaie: persoane fr adpost, toxicomani, persoane care se ascund din faa autoritilor, etc..

MNT oportuniste frecvent implicate ca ageni patogeni la bolnavii HIV/SIDA sunt: speciile din complexul M. avium-intracelulare (forme pulmonare, adenopatii sau forme diseminate), M. kansasii (forme pulmonare), M. fortuitum (infecii diseminate, meningite, pneumonii), M. chelonae (abcese de pri moi i osteoarticulare), M. xenopi, M. haemophilum (infecii diseminate), M. malmoense, M. szulgae.

- 20 -

CCAAPPIITTOOLLUULL IIII.. EETTIIOOLLOOGGIIAA TTUUBBEERRCCUULLOOZZEEII

1. Clasificarea micobacteriilor

Micobacteriile care determin TB i micobacteriozele atipice fac parte din ordinul Actinomycetales, familia Mycobacteriaceae, genul Mycobacterium. A). Micobacteriile TB pulmonare sau extrapulmonare fac parte din "complexul tuberculos" (sunt patogene; germenii se multiplic doar n organismul parazitat - parazitism obligator): M. tuberculosis hominis (descoperit de Robert Koch n 1882, bacilul Koch - BK) este

principalul agent al TB la om, cel mai frecvent germene izolat pe ntreg globul; M. africanum (M. Castets i colaboratorii, 1968) este o su foarte apropiat de M.

tuberculosis; M. bovis (Th. Smith, 1896) determin TB la bovidee dar i la om; M. microti (Wells, 1937) determin TB la roztoare slbatice i accidental la om; BCG (bacilul Calmette Guerin vaccinal) deriv dintr-o tulpin de M. bovis, atenuat prin

tehnici de trecere susccesiv pe medii de cultur. B). Micobacteriile atipice, netuberculoase (MNT) determin mbolnviri numite mico-bacterioze. Ele au fost clasificate n 1959-1966 de Runyon pe baza unor caractere de cultur (pigmentogeneza i viteza de cretere) n patru grupe. Descoperirea ulterioar a altor micobacterii atipice a completat clasificarea iniial. Ele pot fi patogene, condiionat patogene (oportuniste) sau saprofite. O parte din micobacteriile considerate saprofite s-au dovedit a fi oportuniste, capabile de mbolnvire la persoane cu imunodeficiene majore. Clasificarea Runyon asociat cu clasificarea dup patogenitate i viteza de cretere n culturi, cuprinde (grupele I, II i III au cretere lent): Grupa I - micobacterii fotocromogene - coloniile nepigmentate la ntuneric se pigmenteaz galben portocaliu dup expunerea la o surs de lumin: M. kansasii, M. marinum - patogen, M. simiae - condiionat patogen; Grupa II - micobacterii scotocromogene - culturile se pigmenteaz n galben portocaliu att la lumin ct i la ntuneric: M. scrofulaceum, M. szulgae - condiionat patogeni, M. flavescens, M. aquae, M. gordonae - saprofii, M. ulcerans - patogen; Grupa III - micobacterii necromogene: M. avium-intracellularae - condiionat patogen, M. terrae, gastri - saprofii, M. malmoense, M. xenopi - condiionat patogeni; Grupa IV - micobacterii cu cretere rapid - culturile apar dup 2-5-7 zile pe mediile solide standard (restul grupelor I-III au cretere lent la fel cum se ntlnete n cazul M. tuberculosis) M. fortuitum, M. chelonae - condiionat patogeni, M. vaccae, M. smegmatis - saprofii; Micobacterii greu ncadrabile: M. haemophilum, M. paratuberculosis - patogeni.

2. Caracterizarea micobacteriilor tuberculoase i netuberculoase

Diferitele specii ale genului Mycobacterium au urmtoarele caracteristici comune: Sunt germeni Gram-pozitivi; Au form bacilar fiind drepi sau uor ncurbai i neramificai n condiii normale; Sunt imobili, nesporulai i fr capsul; se multiplic lent la 20 -24 de ore; Sunt acido-alcoolo-rezisteni, aerobi.

Acido-alcoolo-rezistena (AAR) caracteristic genului Mycobacterium se datoreaz prezenei acizilor micolici n peretele celular care determin o permeabilitate redus a coloranilor i o capacitate sczut de decolorare selectiv (dup o prealabil colorare cu reactivi speciali). Pe aceast proprietate se bazeaz coloraia Ziehl - Neelsen specific pentru

- 21 -

micobacterii. Alte microorganisme: Actinomicete, Nocardii, unele Corynebacterii, unii spori bacterieni sau fungi prezint AAR, dar mult mai redus, iar aspectul lor morfologic este diferit, fiind ramificate sau sporulate. AAR se conserv i la bacilii aflai sub inflena antibioticelor sau decedai (cadavre bacilare) n msura n care peretele bacterian este integru. Astfel se explic discordana dintre examenul microscopic pozitiv i cultura negativ decelat n cursul tratamentului antituberculos (bacili neviabili sau incapabili de multiplicare).

Micobacterium tuberculosis La microscopia optic, cu coloraia Ziehl-Neelsen, M. tuberculosis prezint urmtorul

aspect: Este un bacil drept, uor ncurbat cu o lungime de aproximativ 2-4 i o lime de 0,2-0,5;

este dispus izolat, n grmezi sau "corzi" datorit prezenei "cord factorului Bloch"; Este rou strlucitor, cu un coninut de granulaii fine roii "Babe-Much", este bine

evideniat n contrast cu elementele celulare sau ali microbi din jur ce apar de culoare albastr; Microscopia electronic evideniaz la periferia celulei bacteriene: peretele bacterian de 200

i membrana celular de 80 ; Microscopia n contrast de faz i cea electronic permit evidenierea formelor L -

sferoplati, protoplati (forme lipsite de perete bacterian). Formele L apar sub aciunea unor factori defavorabili de mediu: tratament antibiotic, bacteriofagi, aciunea unor substane chimice sau radiaii; nu sunt AAR deci nu sunt evideniate prin coloraia Ziehl Neelsen; nu se adapteaz n "vitro" crescnd foarte greu sau de loc pe medii de cultur; pot reveni la forma iniial i la capacitatea de multiplicare n condiii favorabile de mediu, astfel c, la ntreruperea prematur a tratamentului ele pot fi responsabile de recderi;

Tuberculina este un amestec de tuberculoproteine, descoperit de R.Koch n 1881 prin filtrarea unei culturi de M.tuberculosis. Preparatul iniial era impur deoarece coninea antigene (Ag) din mediul de cultur. n prezent se utilizeaz PPD-S, derivat proteic purificat, preparat de Florence B. Seibert n SUA n 1941 prin precipitarea proteinelor din filtratul unei culturi de M. tuberculosis. Tuberculina este utilizat pentru evidenierea "in vivo" a reaciei imune de hipersensibilitate ntrziat mediat celular tip IV (dup Gell i Coombs) la organismele infectate n prealabil cu BK. Inocularea tuberculinei la indivizii neinfectai nu declaneaz reacia i nu este toxic. Testul tuberculinic utilizat n prezent n Romnia este intradermoreacia (IDR) la 2 uniti de PPD-IC 65, tuberculina fiind preparat la institutul Dr. I. Cantacuzino Bucureti dup un produs de referin.

Sensitinele sunt preparate Ag proteice extrase din culturi de micobacterii atipice. Fiecare sensitin este specific unui anumit tip de micobacterii. Testele intradermice cu sensitine permit studiul epidemiologic privind infectarea populaiei cu MNT din mediu n regiunile n care acestea sunt larg rspndite.

Micobacteriile netuberculoase, atipice - MNT Sunt larg rspndite n mediu nconjurtor - aer, sol, ap, plante, alimente, pe tegumente sau n

diferitele caviti ale organismului uman sau animal; Nu se transmit de la om la om; Parazitarea omului cu MNT se produce fie ca saprofii nepatogeni, fie ca germeni oportuniti

condiionat patogeni/patogeni ce produc mbolnviri n condiiile scderii imunitii; Au o patogenitate redus comparativ cu cea a micobacteriilor TB; Determin forme clinice pulmonare dar i extrapulmonare cu evoluie lent; Se asociaz cu condiii de scdere a imunitii generale (ex. infecia HIV/SIDA, tratamente

citostatice, etc.) sau de diminuare a aprrii locale (afectare preexistent de organ): broniectazii, BPCO, silicoz, neoplasm bronhopulmonar, fibroze interstiiale, mucoviscidoz, anomalii scheletice, prolaps de valv mitral. Pot complica chirurgia pe cord deschis, chirurgia ochiului, chirurgia estetic sau a transplantelor.

- 22 -

Criteriile bacteriologice pentru diagnosticul strii de agent determinant al mbolnvirilor cu MNT (pentru diferenierea de starea de colonizatori) sunt severe: Izolarea repetat (de 3-4 ori) a germenilor din leziune i corespondena ntre examenul

microscopic i cultur (cu numr mare de colonii n cultur); Chimiorezisten nativ nalt i larg la antituberculoasele eseniale; Izolarea MNT din lavajul bronho-alveolar (LBA) sau din localizri profunde (esuturi)

prin puncii biopsii sau din piesele de extirpare chirurgical a leziunilor; Corelaie ntre examenul clinic i cel radiologic, iar dac este posibil, corelaie cu

examenul histopatologic (evidenierea granuloamelor micobacteriene specifice). Identificarea speciilor este dificil, exigent, necesit laboratoare de referin pentru culturi pe medii speciale, teste enzimatice, serodiagnostic, metode cromatografice, teste ale biologiei moleculare: Polimerase Chain Reaction (PCR), Finger printing.

3. Rezistena micobacteriilor la ageni fizici i chimici

Micobacteriile sunt rezistente la variai factori din mediu: Uscciune - bacilii uscai i ngheai n vid rezist 3 ani; n praful locuinelor bacilii rezist

2 luni dac nu sunt supui luminii solare directe (cu raze UV); Frig - bacilii au rezisten la frig pn la minus 180C favorizat i de ntuneric; ei rezist n

apele reziduale circa 4-5 luni; germenii congelai din carne, la minus 5C rezist 1 an; Antibiotice - rezisten variabil, condiionat genetic, cromozomial.

Rezistena la antibiotice poate fi natural: M. bovis i BCG sunt rezistente la Pirazinamid (PZM), BCG este rezistent la Cicloserin, M. africanum este rezistent la Thioacetazon, MNT sunt natural nalt rezistente la multiple droguri de prim linie. Rezistena dobndit poate fi primar, de transmisie cnd persoana este infectat de la nceput cu germeni rezisteni sau secundar, de selecie ce apare n cursul tratamentului antibiotic neadecvat (monoterapie, omisiuni de prize, doz i durat necorespunztoare) n care are loc un proces de selecie determinat de drogul antituberculos asupra mutanilor spontan rezisteni existeni totdeauna ntr-o tulpin. Pentru mpiedicarea apariiei rezistenei secundare, n TB se utilizeaz:

Regimuri ce conin 4-5 antibiotice ce sunt capabile s acioneze ncruciat asupra mutanilor spontan rezisteni la medicamentele partenere din regim;

Ritm constant de prize pe perioade lungi de timp (6-8, 12 luni); Doze active, adecvate pentru Kgc pentru evitarea subdozajului.

Micobacteriile sunt sensibile la: cldur, expunerea solar (UV), antiseptice, unele antibiotice. Agenii utilizai mai frecvent pentru sterilizare sunt: Lumina solar distruge BK n caz de expunere direct n 2 ore; esturile mbibate cu

produse bacilifere uscate expuse la lumina solar se sterilizeaz n 24 de ore; Razele UV realizeaz distrugerea germenilor n 10 - 20 de minute; Cldura umed distruge bacilii n 15 minute la 100C; Cldura uscat distruge germenii n 45 minute la 100C; Soluiile antiseptice utilizate curent pentru sterilizare sunt: detergenii cationici 1-3%,

formolul, cloramina 5-10 %, crezol 10%, clorura de var 10-20%, hipoclorit de sodiu 0,5%. Splarea pe mini cu ap i spun asigur o bun ndeprtare a germenilor, i reprezint alturi de ventilaia eficient, dezinfecia i igienizarea curent a ncperilor una dintre cele mai simple i eficiente msuri de protecie mpotriva infectrii persoanelor expuse surselor bacilifere. Chimioterapia antituberculoas reprezint cel mai important mijloc de profilaxie a rspndirii TB prin debacilizarea i vindecarea sursei i ntreruperea transmisiei la contaci.

- 23 -

CCAAPPIITTOOLLUULL IIIIII.. PPAATTOOGGEENNEEZZAA ii MMOORRFFOOPPAATTOOLLOOGGIIAA TTUUBBEERRCCUULLOOZZEEII

1. Patogeneza tuberculozei

1.1. Evenimente la gazda neimunizat

La om, infecia i mbolnvirea TB nu sunt superpozabile n sensul c mbolnvirea presupune obligator infecia dar infecia nu se asociaz ntotdeauna cu boala. Factorii care determin infecia fr boal sau progresiunea infeciei spre boala activ sunt multipli, compleci i dependeni att de caracterele agentului patogen (patogenitate, virulen, bogia n bacili a sursei), de transmisie (calea de transmisie, durata i intimitatea contactului), dar mai ales de capacitatea de reacie i aprare a organismului receptor. La expunerea la BK pe cale aerian, a unui organism care nu a mai venit n contact cu TB, sunt iniiate diferite mecanisme ale aprrii nonimune (clearance mucociliar al particulelor inhalate i fagocitoza germenilor prin macrofagul alveolar - Mf) urmat de trasportul germenilor spre cile respiratorii superioare i eliminarea lor prin tuse i expectoraie. Dac aprarea nonimun este adecvat, n aproximativ 70% din cazuri nu se produce infecia. Dac aprarea nonimun este neadecvat, infecia apare n 30% din cazuri. Ptrunderea BK n esuturi determin iniial un rspuns imun nespecific urmat de un rspuns imun specific.

Dac rspunsul imun specific este adecvat, infecia nu se transform n boal, rmnnd sub forma unei infecii persistente, latente (n 95% din cazuri).

n condiiile unui rspuns imun inadecvat sau a unei suprainfecii puternice, de lung durat, se produce o progresie a primoinfeciei spre boal n primii ani de la infecie, n aproximativ 5% din cazuri cu apariia TB primare. De regul TB primar se vindec. Ulterior, n condiiile unui rspuns imun adecvat, infecia rmne sub form latent n marea majoritate a cazurilor (90%), sterilizarea se produce rar. Dac imunitatea organismului diminu sub influena diferiilor factori de risc interni (boli anergizante, diabet zaharat, infecie HIV, tratament imunodepresor) sau externi (carene alimentare, alcoolism, tabagism, suprasolicitare fizic sau psihic) infecia persistent se poate transforma n boal (progresie tardiv) oricnd n decursul vieii n aproximativ 5% din cazuri cu apariia TB secundare.

Pentru populaiile infectate HIV riscul de dezvoltare a bolii prin reactivarea infeciei este foarte mare aproximativ 8%/an, ceea ce, cumulat pe durata de supravieuire a acestor bolnavi de 5-6 ani, reprezint un risc de aproximativ 50%. La ptrunderea profund (scpai de aprarea prin bariere biologice) a germenilor la nivelul esuturilor unui organism nesensibilizat i neimunizat specific care nu a mai venit n contact cu BK, se produce o multiplicare neinhibat urmat de o inflamaie nespecific. Aceast prim reacie de rspuns se manifest prin congestie, edem, exudat fibrinos, aglomerare celular de polimorfonucleare (PMN), eozinofile, limfocite (Ly). Ly T elibereaz un factor chemotactic pentru monocite, iar angajarea fraciunii complementului C5a exercit aciuni chemotactice pentru Mf.

Reacia protectoare nonspecific nu este capabil s distrug germenii deoarece PMN i iniial Mf au un echipament enzimatic insuficient astfel c germenii i continu multiplicarea n interiorul Mf i n esutul invadat determinnd distrugerea acestora. Reaciile inflamatorii nespecifice nu sunt capabile s mpiedice diseminarea prin sistemul limfatic pn n ganglionii regionali (unde va aprea adenopatia satelit a complexului primar TB) sau prin torentul sanguin ctre organe mai ndeprtate. Mf provenite din histiocitele locale i din monocitele din snge

- 24 -

fagociteaz resturile celulare i o parte din bacili. O foarte mic parte din bacili sunt lizai rezultnd Ag care iniiaz faza inflamaiei specifice. Reacia inflamatorie specific antiTB are la baz instalarea hipersensibilitii ntrziate de tip celular tip IV (dup Gell i Coombs) secondat de imunitatea celular protectoare. Ag BK sunt preluate, procesate de Mf i prezentate LyT Ag-specifice n asociere strns cu Ag complexului major de histocompatibilitate. LyTh induc i ajut rspunsul imun celular (LyCD4+) iar LyTs cu funcii supresoare i citotoxice (LyCD8+) recunosc Ag. Existena genelor cu rol de reglare a rspunsului imun, care determin rezistena sau susceptibilitatea la TB a fost de mult suspectat. Rezistena nativ la TB a populaiilor ce au venit timp de secole n contact cu boala se explic printr-un mecanism de selecie a indivizilor cu anumii determinani genetici pentru rezisten, transmii ereditar. LyT Ag-reactive sunt dotate cu receptori de membran cu care reacioneaz Ag prezentate de Mf. Sub aciunea Ag, LyT se activeaz, se sensibilizeaz i sufer un proces de transformare blastic n urma cruia apar mai multe subgrupe de Ly: Ly cu memorie imunitar i via lung (LyT cu determinani de suprafa CD4); Ly secretante de limfokine (mediatori solubili cu rol n amplificarea i modularea

rspunsului imun prin aciune pe diferite celule angrenate n rspunsul imun). Ly eliberatoare de limfokine se mpart n mai multe subgrupe ce difer prin determinanii

de suprafa i funcie: CD4 tip Td cu rol n declanarea hipersensibilitii ntrziate, CD4 cu rol n activarea Mf i edificarea imunitii protectoare; CD4h cu rol n cooperarea cu LyB pentru stimularea producerii de Ig, CD8 ce elibereaz limfocitotoxina cu rol n citoliza imunologic (recunoaterea Ag la nivelul celulelor int i distrugerea acestora). Principalele limfokine eliberate de LyT CD4 sunt urmtoarele: Factorul de transformare blastic - recruteaz prin sensibilizare alte Ly transformndu-le

n forme active capabile s elaboreze limfokine; Factorul de inhibiie a migrrii Mf (menin Mf n focarul infecios); Factori chemotactici pentru alte celule din esuturi i snge (Mf tisulare, monocite, Ly,

eozinofile); Factorul de activare al Mf determin variate aciuni la nivelul Mf cu efect final de cretere

a puterii fagocitare i bacteriolitice: crete aderena Mf de pereii capilarelor, crete activitatea cAMP n membrana Mf, crete nivelul oxidrii glucozei, crete sinteza de enzime lizozomale litice); Gama interferon (INF) cu rol n activarea Mf prin inducerea unei hidrolaze ce transform

forma inactiv a 25-OH vitaminei D3 n forma activ 1,25 (OH)2 vitamina D3 (calcitriol) care crete abilitatea Mf de a inhiba multiplicarea intracelular a BK i sensibilizeaz Mf. la substanele ce determin eliberarea de ctre acestea a Tumor Necrosis Factor (TNF). TNF n condiii normale are un rol protector n infecie, de modelare a rspunsului imun,

prin activarea rapid a celulelor fagocitare contribuind la formarea granulomului tuberculos. El este unul din factorii necrozei cazeoase. Eliberarea sa n cantiti crescute are ns efecte toxice. TNF mai este denumit i caetin i este responsabil de unele manifestri din TB avansat netratat: febr, astenie, consumie, demineralizare, caexie. Este recunoscut faptul c activarea T celular i a Mf cu producerea limfokinelor i

citokinelor este implicat n producerea leziunilor tisulare, reprezentnd preul ce trebuie pltit pentru distrugerea germenilor intracelulari prezeni n Mf i n esutul invadat. Amploarea patologiei produse prin activarea rspunsului imun mpotriva BK este determinat de numrul i localizarea BK, amploarea sensibilizrii i de factorii genetici de reglare a rspunsului imun.

Alte limfokine implicate n rspunsul imun sunt: Factori solubili ce stimuleaz rspunsul imun umoral prin aciune la nivelul LyB, diferenierea n plasmocite i elaborarea de ctre acestea a Ac antimicobacterieni specifici. Chiar dac nu s-a probat efectul protector al imunitii umorale n TB, reacia umoral exist i poate

- 25 -

fi utilizat ca "marker" al infeciei TB sau chiar a TB boal (ex. titruri mari de Ac n LCR n meningita TB); Limfotoxina - eliberat de LyT CD8, cu rol citotoxic de distrugere a "celulei int " de care este ataat (citoliz imunologic);

Macrofagele activate, transformate n celule epitelioide sau celule gigante multinucleate Langhans, devin bogate n lizozomi, mitocondrii, enzime litice i n secreii de citokine. Activarea Mf rezult din stimularea prin limfokine sau Ag. Dintre substanele cu rol biologic activ elaborate de Mf se numr: hidrolaze acide, lizozim, elastaze, colagenaze, angiotensin covertaza, prostaglandine, leucotriene, metabolii toxici ai azotului i oxigenului, TNF, Interleukina-1 (factor de activare a Ly), factorul de inducie al monocitopoezei.

Mf activate devin astfel capabile de a fagocita eficient germenii, de a inhiba multiplicarea lor i chiar de a realiza bacterioliza. Aciunea antimicobacterian specific a Mf activate se desfoar n colaborare cu LyT sensibilizate i devine maxim la nivelul granulomului TB (folicul Kster). n condiiile unui rspuns imun modest bacilii viruleni pot persista n stare vie n Mf o lung perioad de timp, putnd fi vehiculai spre alte situsuri mpreun cu acestea sau se multiplic i distrug Mf extinznd necroza cazeoas.

Cazeificarea se datoreaz reaciilor de hipersensibilitate ntrziat, cu citoliza imunologic mediat de Ly i Mf i anticorp-dependent (Ly killer cu Ac citofili specifici pentru celula int, complement). Condiiile de anoxie, acidoza i produii toxici din interiorul granulomului inhib multiplicarea i pot produce liza germenilor alturi de activitatea Ly-Mf, iar izolarea germenilor n interior mpiedic diseminarea limfo-hematogen.

La persoanele cu infecie HIV deficitul imun se concretizeaz prin slab proliferare Ly-Mf, lips de formare a granuloamelor, slab aciune de cazeificare (imunologic determinat) i o diseminare sistemic necontrolat. Reaciile inflamatorii pot fi foarte pronunate (congestii perifocale parenchimatoase sau pleurale, necroze cazeoase extensive) printr-o hipersensibilitate exagerat. Moderarea lor se produce odat ce paralel cu necrozele celulare se realizeaz distrugerea eficient a germenilor (cu scderea stimulului Ag) i intensificarea reaciei fibrogenetice ca expresie a instalrii imunitii celulare protectoare. Relaia dintre hiper-sensibilitatea ntrziat i imunitatea celulal protectoare a fost descris de Robert Koch n cadrul TB experimentale i se numete "fenomenul Koch".

1.2. Fenomenul Koch (1891)

Inocularea subcutanat pe faa anterioar a coapsei, la cobai (animalul cu sensibilate i mortalitate 100% la mbolnvirea TB) a unei doze de 0,1 mg de BK viruleni determin dup 14 zile apariia unui nodul care se ulcereaz i nu se vindec pn la moartea animalului. BK migreaz pe cile limfatice determinnd o limfangit, pn n ganglionii limfatici cei mai apropiai rezultnd o adenopatie satelit. Astfel se edific complexul primar TB. Germenii disemineaz pe cale limfo-hematogen n tot organismul. Animalul prezint semne de impregnare TB: scderea apetitului, slbire pn la caexie, febr, dispnee, iar moartea se produce dup 6-8 sptmni. Examenul anatomopatologic evideniaz leziuni TB granulomatoase n toate viscerele: sistem ganglionar, plmni, splin, ficat, seroase, etc. A doua inoculare subcutanat de bacili viruleni, la coapsa opus, dup 4-6 sptmni de la prima inoculare determin noi reacii: 1) Apariia rapid la 48 de ore a unui nodul, care se necrozeaz i se ulcereaz; 2) Germenii celei de a doua infecii nu disemineaz, ei sunt distrui la locul inoculrii (marcarea radioactiv a germenilor de reinoculare evideniaz lipsa propagrii limfo-hematogene); 3) Ulceraia local se vindec spontan chiar dac animalul moare datorit generalizrii primei infecii.

- 26 -

Semnificaia fenomenului Koch Prima infecie a sensibilizat i a imunizat parial organismul astfel c la a doua infecie

animalul a rspuns diferit: a) Organismul a dobndit o stare de hipersensibilitate ntrziat (alergie) datorit creia reacia inflamatorie este prompt (apare la 48-72 de ore i nu dup 14 zile) i zgomotoas (exulcerare i cazeificare rapid a nodulului); b) Organismul a dobndit rezisten (imunitate) prin care leziunea local se vindec spontan, rapid, nu apare adenopatia satelit, iar germenii de reinoculare nu se propag limfo-hematogen. Substratul hipersensibilitii ntrziate este reprezantat de LyT sensibilizate n cooperare cu Mf activate. Apariia hipersensibilitii ntrziate la organismul anterior infectat cu BK explic fenomenele inflamaiei specifice din TB: recunoaterea rapid a Ag bacilare (prin LyT cu memorie imunologic), chemotactismul Ly-Mf, congestie perifocal cu exudaie important (epituberculoze parenchimatoase sau ale seroaselor), necroze cazeoase i lichefierea cazeumului. Hipersensibilitatea ntrziat st la baza testului tuberculinic. Substratul imunitii celulare este reprezentat de LyT sensibilizat i Mf activat. Apariia imunitii celulare protectoare determin efecte maxime la nivelul granulomului: izolarea germenilor cu mpiedicarea diseminrii lor limfo-hematogene, inhibiia multiplicrii bacteriene, liza eficient a germenilor, reacii proliferativ-fibroase cu depunere de calciu i n final vindecarea.

1.3. Particularitile imunitii din TB

Imunitatea celular n TB prezint urmtoarele caracteristici: Este protectoare, mpiedic n majoritatea cazurilor difuziunea infeciei primare spre forme

manifeste i n caz de mbolnvire, mpiedic apariia complicaiilor i generalizarea bolii; Asigur rezistena fa de suprainfecii cu BK; Este relativ, deoarece nu exclude integral apariia bolii atunci cnd apar factori ce duc la

declinul rezistenei imune (infecii masive repetate sau condiii nefavorabile de teren sau de mediu); Este o imunitate de "suprainfecie", condiionat de persistena infeciei n organism sau

de noi "rapeluri" infectante cu rol de meninere activ a stimulului Ag imunizant; sterilizarea infeciei (relativ rar la om) antreneaz o progresiv stingere a hipersensibilitii i a imunitii evideniat i prin reversia unui test tuberculinic anterior pozitiv; Este constituit din dou elemente:

a). Imunitatea natural - factori de rezisten selecionai i transmii genetic, provenii din experiena generaiilor anterioare la contactul cu TB (calitile native ale LyT i Mf); b). Imunitatea ctigat n cursul experienei actualelor generaii prin contact recent cu infecia TB n baza unei primoinfecii naturale latente sau manifeste sau prin vaccinarea BCG. Un anumit grad de ntreinere a imunitii antituberculoase (prin imunizare de tip ncruciat) l prezint i infeciile cu MNT, larg rspndite n mediu extern. Imunitatea umoral n TB este prezent sub forma elaborrii de Ac fa de diferitele Ag bacilare. Numeroase studii au artat lipsa rolului efectiv protector al imunitii umorale n TB, dar fenomenele de cooperare ale celor dou tipuri de rspunsuri imune nu sunt nc complet edificate. Evidenierea unor "markeri" umorali ai mbolnvirii active ar permite diagnosticul n faze incipiente al TB. Dificultile constau n faptul c Ac antimicobacterieni sunt prezeni att la infectaii sntoi ct i la cei bolnavi i la fotii bonavi de TB.

1.4. Testul tuberculinic

Testul tuberculinic permite evidenierea strii de infecie TB i a reaciei de hiper-sensibilitate ntrziat a unui organism fa de Ag bacilare (tuberculina). Testul se bazeaz pe

- 27 -

capacitatea organismului sensibilizat n prealabil de infecia TB (dup 4-8 sptmni - perioad antealergic) de a rspunde la nivel cutanat printr-o reacie de hipersensibilitate ntrziat mediat celular Ly-Mf tip IV, la o administrare de Ag proteice bacilare.

Testul tuberculinic se pozitiveaz att dup trecerea printr-o infecie natural ct i dup vaccinarea BCG (vaccinul conine bacili vii atenuai). Testul tuberculinic se efectueaz prin intradermoreacia Mantoux i se citete la 72 de ore. Indicaiile testului tuberculinic n scop diagnostic pentru evidenierea sensibilizrii la tuberculin n cazul unei suspiciuni de

infecie TB la copiii simptomatici sau la cei din focare TB (simptomatici sau nu) cu ocazia anchetei epidemiologice;

Ca metod de investigaie epidemiologic pentru calculul prevalenei infeciei i a riscului anual de infecie (RAI), ca indicatori ai endemiei TB;

Toi copiii simptomatici suspeci de TB; Pacienii cu infecie HIV; Copiii la intrarea n centre de plasament, coli ajuttoare, coli de corecie i instituii cu risc; Pentru aprecierea eficienei vaccinrii BCG. Aprecierea testului tuberculinic Test pozitiv - induraie 10 mm sau grad de induraie Palmer I i II, dintre care reaciile

10-18 mm sunt normergice, iar cele >18mm sunt hiperergice la adultul imunocompetent; Test negativ - reaciile 9 mm, dintre care cele intermediare sunt hipoergice, iar reacia 0

mm este considerat anergie. La persoanele infectate HIV/SIDA, IDR2PPD se consider pozitiv de la valori mai mici, de 5 mm., ceea ce reclam continuarea investigaiilor pentru depistarea bolii i chimioterapie n caz de boal. Pacienii HIV/SIDA vor urma chimioprofilaxie n caz de test pozitiv.

Tabel 6. Interpretarea testului cutanat cu 2PPD

DIMENSIUNI REZULTAT INTRADERMOREACIE < 5 mm NEGATIV 5-9 mm NEGATIV n general

dar POZITIV: subieci HIV/SIDA NDOIELNIC: contact recent i repetat cu un caz de TB pulmonar BK+

10-17 mm POZITIV dac este un factor de risc > 18 mm POZITIV

Interpretarea testului tuberculinic Reacia pozitiv exprim faptul c subiectul este infectat natural sau artificial prin BCG i a dobndit