Embed Size (px)
Citation preview
VILNIAUS PEDAGOGINIS UNIVERSITETAS
GAMTOS MOKSLŲ FAKULTETAS
CHEMIJOS KATEDRA
ANDRIUS MASKVYTIS
4,6-DIMETIL-2(1H)-PIRIMIDINONO SĄVEIKA SU
ω-BROMACETOFENONAIS
MAGISTRO DARBAS
(Chemija)
Darbo vadovas
Doc. dr. V. Gefenas
Vilnius 2009
2
TURINYS
1. ĮVADAS ..............................................................................................................................4
2. 2(1H)-PIRIMIDINONŲ SINTEZĖ IR SAVYBĖS .........................................................5
2.1. 2(1H)-PIRIMIDINONŲ SINTEZĖ.........................................................................................5
2.1.1. Ciklizacijos reakcijos ..........................................................................................5
2.1.2. Halogenpirimidinų hidrolizė ...............................................................................8
2.1.3. Gavimas iš aminopirimidinų ...............................................................................8
2.1.4. Gavimas iš alkoksi pirimidinų ............................................................................9
2.1.5. Gavimas iš merkaptopirimidinų ir jiems giminingų junginių ...........................10
2.2. 2(1H)-PIRIMIDINONŲ CHEMINĖS SAVYBĖS......................................................................12
2.2.1. Paladžio organiniai junginiai reakcijose su pirimidinais...................................12
2.2.2. Oksopirimidinatų kompleksiniai junginiai........................................................13
2.2.3. Silicio organinių junginių panaudojimas 2(1H)-pirimidinonų reakcijose.........13
2.2.4. Fluoro organiniai junginiai 2(1H)-pirimidinonų kitimuose ..............................14
2.2.5. Alkilinimo reakcijos..........................................................................................14
2.2.5.1. Pakeistų 2(1H)-pirimidinonų alkilinimas......................................................14
2.2.5.2. 4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidinono sąveika su ω-bromacetofenonu [42] .........18
2.2.5.2. Pirolo[1,2-c]pirimidino sintezė ir tautomeriniai kitimai [43] .......................19
2.2.5.3. Citozino ir jo darinių alkilinimas ..................................................................21
2.3. 2(1H)-PIRIMIDINONŲ BIOLOGINĖS SAVYBĖS ...................................................................22
2.3.1 Vaistiniai preparatai ..........................................................................................22
2.3.1.1. Anti-ŽIV aktyvumas .....................................................................................23
2.3.1.2. Kalcio antagonistinis poveikis ......................................................................25
2.3.2. Medžiagos naudojamos žemės ūkyje ................................................................25
2.3.3. Medžiagos naudojamos buityje ir technikoje....................................................26
3. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI............................................................................27
4. REZULTATŲ APTARIMAS .........................................................................................28
4.1. 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono sintezė ......................................................................28
4.2. 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono sąveika su 4-pakeistais ω-bromacetofenonais.........29
4.3. Susintetintų junginių identifikavimas ..........................................................................31
5. EKSPERIMENTINĖ DALIS..........................................................................................33
3
5.1. JUNGINIŲ IDENTIFIKAVIMAS...........................................................................................33
5.2. PRADINIAI JUNGINIAI IR TIRPIKLIAI.................................................................................33
5.2.1. Pradiniai junginiai....................................................................................................33
5.2.1.1. Neorganiniai reagentai ...................................................................................33
5.2.1.2. Organinės medžiagos .....................................................................................33
5.2.2. Tirpiklių gryninimas [45] ..................................................................................34
5.2.2.1. Acetonitrilas ..................................................................................................34
5.2.2.2. Dimetilformamidas .......................................................................................34
5.3. 4,6-DIMETIL-2(1H)-PIRIMIDINONO HIDROCHLORIDAS (1) ..............................................34
5.4. 4,6-DIMETIL-2(1H)-PIRIMIDINONO KRISTALHIDRATIS (2) ...............................................36
5.5. ALKILINIMO REAKCIJŲ TYRIMAS......................................................................................36
5.5.1. 4,6-dimetil-2(1H)- pirimidinono hidrochlorido (1) sąveika ω-brom-4-
chloracetofenonu................................................................................................................36
5.5.2. 4,6-Dimetil-2(1H)- pirimidinono kristalhidračio (2) sąveika 4-pakeistais ω-
bromacetofenonais .............................................................................................................38
5.5.2.1. Bendra alkilinimo metodika..........................................................................38
5.5.2.2. 4,6-dimetil-2(1H)- pirimidinono kristalhidračio (2) sąveika ω-brom-4-
chloracetofenonu ......................................................... Error! Bookmark not defined.
5.5.2.3. 4,6-dimetil-2(1H)- pirimidinono kristalhidračio (2) sąveika ω-brom-4-
metoksiacetofenonu..................................................... Error! Bookmark not defined.
5.5.2.4. 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono kristalhidračio (2) sąveika ω-brom-4-
nitroacetofenonu.......................................................... Error! Bookmark not defined.
5.5.2.5. 4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidinono kristalhidračio (2) sąveika ω-
bromacetofenonu......................................................... Error! Bookmark not defined.
5.6. ELEMENTINĖ ANALIZĖ ....................................................................................................38
IŠVADOS ................................................................................................................................41
LITERATŪRA .......................................................................................................................42
SANTRAUKA.........................................................................................................................45
SUMMARY.............................................................................................................................46
PRIEDAI ..................................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
4
ĮVADAS
Pirimidinonai, veikiami įvairiais alkilinimo agentais, sudaro svarbius praktiniu bei
teoriniu požiūriu N- ir O-alkilintus darinius. Daugelis gamtoje sutinkamų N-alkilintų 1,2-
dihidro-2-oksopirimidinų įeina į nukleorūgščių, svarbių biogenezei ir paveldimumo
procesams, sudėtį. Be to, sintetiniai N-alkilinti 2(1H)-pirimidinonų dariniai dažnai pasižymi
įvairiu biologiniu aktyvumu [1], naudojami kaip priešvirusiniai [2], priešvėžiniai [3],
priešuždegiminiai [4], skausmą malšinantys [5] ir centrinę nervų sistemą veikiantys [6]
vaistai.
Izomeriniai dariniai, dažnai sudarantys alkilinimo mišinyje tik nedidelius kiekius ir
preparatiškai gaunami iš 2-chlor- arba 2-metilsulfonilpirimidinų, pasižymi hipolipideminiu
[7], priešvirusiniu [8], herbicidiniu bei augalų augimą reguliuojančiu [9,10] veikimu.
Antrą vertus, pirimidinonų anijonai įdomūs ir teoriniu požiūriu, kaip ambidentiniai
nukleofilai. Pastarųjų alkilinimo kryptį ir selektyvumą lemia pakaitų pirimidino žiede vieta ir
prigimtis, katijono, alkilinimo agento, nueinančios grupės ir tirpiklio charakteris, temperatūra
bei kiti veiksniai.
Šiame darbe mes užsibrėžėme ištirti 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono sąveiką su 4-
pakeistais ω-bromacetofenonais.
Šiam tyrimui talkino literatūros apžvalgoje susisteminta naujausia literatūrinė
medžiaga, nagrinėjanti pakeistų 2(1H)-pirimidinonų savybes ir taikymą.
5
1. 2(1H)-PIRIMIDINONŲ SINTEZĖ IR SAVYBĖS (Literatūros apžvalga)
2.1. 2(1H)-Pirimidinonų sintezė
2.1.1. Ciklizacijos reakcijos
2(1H)-Pirimidinonai (2-hidroksipirimidinai) gaunami ciklizacijos reakcijų metu.
Paskui, esant reikalui, atliekama susintetintų junginių funkcionalizacija. Visos sintezės gali
būti suvestos į trijų tipų derinius, kurių metu susidaro pirimidino žiedas [11].
Žemiau pavaizduoti trys pirimidino žiedo sintezės tipai.
N N
NNN
N
C
1 2 3
Daugiausia pirimidino žiedo sintezių priklauso 1 tipui. Ciklizacija susideda iš
dvigubos kondensacijos, atskylant vandens, alkoholio arba vandenilio halogenido
molekulėms. Paprastai ciklizacija vyksta sąveikaujant karbamido aminogrupėms ir
karboksirūgšties arba jos darinio (karboksirūgšties esterio, chloranhidrido) karbonilo
grupėms, o taip pat prisijungiant aminogrupei prie ciangrupės arba prie poliarizuotų dvigubų
jungčių ir eliminavimo reakcijos.
Dažniausiai 2 tipo reakcijos vykdomos pagal žemiau pateiktą schemą [11]:
NHR
AX
NH2
R'
CN
A
R'
NH CH2 X
CN
HA
XNH2
R'
CN
NH3
N
NR
R'
NH2
XHA
A = -OC2H5, -OH, -NH2.
6
Reakcijos sėkmė priklauso nuo metilaminogrupės (arba iš jos susidarančio anijono)
nukleofiliškumo, kuris bus didelis, jei X = CN. Todėl malono rūgšties nitrilo reakcijų su
įvairiais amidinais metu 2(1H)-pirimidinonai yra gaunami geromis išeigomis.
Įvedant vieną C-atomą tarp 1,3-diamino molekulės azoto atomų (3 tipo reakcijos),
susidaro hidrinti pirimidino dariniai. Šioje reakcijoje kaip karbonilinis junginys dalyvauja
atitinkamas aldehidas arba anglies rūgšties darinys. Pavyzdžiui, hidrinto citozino sintezę
iliustruoja tokia reakcijos lygtis:
Dihidrocitozinas gali būti dehidrinamas oksiduojant bromu:
Neseniai brazilų autoriai [12] pateikė įdomų 6-aril(5-metil)-4-trifluormetil-2(1H)-
pirimidinų (čia aril = Ph, 4-CH3Ph, 4-FPh, 4-ClPh, 4-BrPh, 4-CH3OPh ir alkil = H, CH3)
sintezės būdą. Šie junginiai susidaro kondensuojant fenonų dimetilacetalių fluoracetilinimo
produktus - 4-aril-4-metoksi-1,1,1-trifluor-3-buten-2-onus su karbamidu, esant vandenilio
chloridui.
Rz
MeO OMe
Rz
OMe
CF3
O
NH2 NH2
O
N
N
O
H
R
CF3
z
(CF3CO)2O
Py, CHCl3,0-60 oC
Z = H, CH3, F, Cl, Br, OMe; R = H, Me
NH2
NH2
NH2
OC(OC2H5)2
NH
NH
O
NH2
NH
NH
O
NH2
Br2
N
NH
O
NH2
7
Kitos vienąstadijinės (“one-pot”) ciklokondensacijos reakcijos metu, reaguojant
aldehidams, β-ketoesteriams ir karbamidui, susidaro 4-arilpakeisti 3,4-dihidro-2(1H)-
pirimidinonai [13].
R H
O
Me
O O
OEt NH2 NH2
O
N
N
H
OMe
ROH
EtOCH3CN,
[Mn(OAc)3+ + 2 H2O].
2-4 val.
(75-96%)
Δ
Ši reakcija atliekama verdančiame acetonitrile, esant katalitiniam mangano (III)
acetato kiekiui. Tokia P.Biginelli reakcijos modifikacija leidžia sklandžiai ir didele išeiga
susintetinti minėtus dihidropirimidinonus. Pažymėtina, kad kondensacijoje naudojamas
neorganinis reagentas yra nebrangus ir labai efektyvus šiems kitimams. Autoriai [13] siūlo
tokį reakcijos mechanizmą:
R H
O
NH2 NH2
O+
N
N
H
OMe
ROH
EtO-H2O
N
O
ROH
EtO
NH2
O
-H2O
HR
N
O
NH2
Mn3+
+ O O
OEt
Mn3+
Iš pradžių reaguojant aldehidui su karbamidu susidaro acilimino tarpinis junginys, kurį
stabilizuoja mangano (III) katijonas. Po to vyksta β-ketoesterio prisijungimas prie acilamino,
ir gauto adukto ciklizacija bei dehidratacija veda prie atitinkamo dihidropirimidinono
susidarymo.
8
Straipsnyje [14] aprašyta analogiška Biginelli kondensacija, dalyvaujant
acetilacetonui, aromatiniam aldehidui ir karbamidui. Reakcija vyksta rūgštinės katalizės
sąlygomis:
NH2 NH2
O+ -H2O
O H
R
NH
NH
O
O
CH3
CH3
R
H+
-H2O
+O O
O
O
H N
ONH2
R
2.1.2. Halogenpirimidinų hidrolizė
Hidrolizuojant 2-halogenpirimidinus dažniausiai gaunami atitinkami
hidroksipirimidinai. Tokios sintezės retai kada vykdomos, nes daug naudingiau iš
hidroksipirimidinų gauti halogenpirimidinus. Kartais yra naudinga iš halogendarinių gauti
alkoksipirimidinus, o iš jų jau hidroksipirimidinus. Daugiausiai vykdoma nepilna
dihalogenpirimidinų hidrolizė.
2.1.3. Gavimas iš aminopirimidinų
Hidroksipirimidinai lengvai gaunami iš aminopirimidinų rūgštinės hidrolizės pagalba,
truputį sunkiau kai dalyvauja azoto rūgštis ir kartais šarminės hidrolizės sąlygomis. Rūgštinė
hidrolizė vyksta lengviau, kai amino grupė yra ketvirtoje padėtyje, negu, kai tokia pati amino
grupė yra antroje padėtyje. Tarp pirminių ir analogiškų antrinių aminų reaktingumo skirtumas
yra nedidelis.
9
Iš analogiškų 2-aminų yra gaunami: 2-hidroksipirimidinas (reakcijoje su azoto
rūgštimi, o dar geriau reakcija vyksta 120º C temperatūroje su natrio šarmu) [15]:
N
N
NH2
NaOH
arba HNO3 N
N
OH
5-Chloro-2-hidroksipirimidinas (reakcijoje su azoto rūgštimi) [16], 2,4-dihidroksi-6-
fenilpirimidinas (reakcijoje su azoto rūgštimi arba reakcijoje su druskos rūgštimi 200º C
temperatūroje) [17], 2-hidroksi-4,6-dimetilpirimidinas (su azoto rūgštimi [18] arba dar geriau
su šarmu [19]). Druskos rūgštis 160º C temperatūroje 2-metilaminopirimidino ir 4,6-dimetil
darinius hidrolizuoja iki atitinkamų 2-hidroksi darinių, hidrolizė vyksta greičiau su azoto
rūgštimi. [20]
2.1.4. Gavimas iš alkoksi pirimidinų
2-, 4- ir 6-alkoksipirimidinai lengvai hidrolizuojasi sudarydami hidroksidarinius.
Tačiau šis procesas labai retai naudojamas, išskyrus tuos atvejus, kai norima įrodyti
alkoksipirimidinų struktūrą arba dar rečiau, kai alkoksipirimidinas yra tarpinis junginys,
sintetinant hidroksipirimidinus iš atitinkamų chlordarinių .
R ClNaOCH3
-NaClR O R OHCH3
H+
(H2O)
Pavyzdžiui, hidrolizuojant 2-benziloksi-4,6-dimetilpirimidiną verdančioje 6M druskos
rūgštyje susidaro atitinkamas 2-hidroksidarinys [21].
N
N
CH3
CH3 OCH2C6H5 N
N
CH3
CH3 OH
6 M HCl
10
2.1.5. Gavimas iš merkaptopirimidinų ir jiems giminingų junginių
2-, 4- ar 6-Merkaptogrupę pakeisti hidroksigrupe retai kada sklandžiai pavyksta.
Dažniausiai merkaptogrupė alkilinama, o tik po to hidrolizuojama iki hidroksigrupės.
Dažniausiai merkaptopirimidinai S-metilinami šarminėje terpėje veikiant juos jodmetanu arba
dimetilsulfatu.
R SH
CH3I arba
(CH3OH)R SCH3
(H2O)H+
R OH CH3SH(CH3)2SO4 +
Susidaręs alkiltiodarinys, šildant 6 M druskos rūgštyje, transformuojasi į atitinkamą
hidroksijunginį. Tokia rūgštine hidrolize galima gauti: 2-hidroksidarinį iš 2-etiltiopirimidino
[22], 2,4-dihidroksipirimidiną iš 4-hidroksi-2-metiltio- [23], 2-benziltio-4-hidroksi- arba 4-
etoksi-2-etiltiopirimidino [24] ir pan. [18] .
Paverčiant merkaptopirimidinus į hidroksidarinius plačiai taikomas alkilinimo
chloracto rūgštimi vandenyje ir gauto produkto hidrolizės metodas:
R SH R SCH2OH
OR OH
OH
OCH2Cl ClH
OH
OHSCH2+
Δ
Šis būdas patogus tuo, kad čia susidaro druskos rūgštis, kuri gali būti panaudota
hidrolizei iki tioglikolio rūgšties ir hidroksipirimidino. Tokiu būdu nesunku susintetinti 4,6-
diamino-2-hidroksipirimidiną.
Kartais merkaptogrupė oksiduojama iki atitinkamos sulfonrūgšties ir tada
hidrolizuojama.
Atliekant oksidacinę merkaptopirimidinų hidrolizę vyksta merkaptogrupės pakeitimas
H atomu (desulfurizacija) arba hidroksigrupe. Kartais susidaro abu produktai.
Praskiesta azoto rūgštis, atrodo, sudaro tik hidroksipirimidiną (gaunamą iš
merkaptodarinio). 5-Etoksikarbonil-4-hidroksi-2-merkaptopirimidinas su praskiesta azoto
rūgštimi gera išeiga sudaro 5-karboksi-2,4-dihidroksipirimidiną. Su chloracto rūgštimi taip
11
pat sudaro tą patį junginį. Tačiau su vandenilio peroksidu azoto rūgštyje sudaro produktų
mišinį:
N
N
SH
OHEtO3C H2O2
arba HNO3
N
N
SO3H
OHEtO3C
chloracto r.
N
N
OH
OHEtO3C
+
N
N
OHEtO3C
Galimas dar vienas merkaptogrupės pakeitimo variantas, kuris susideda iš alkilinimo,
oksidinimo ir hidrolizės.
Merkapto pirimidinai gali būti S-alkilinami ir oksiduojami iki sulfonų, kurie lengvai
hidrolizuojami 6 M druskos rūgštimi arba švelnesnėmis sąlygomis vandeniniu šarmo tirpalu.
Taip 4-metoksi-6-metil-2-metilsulfonilpirimidinas (gautas oksiduojant chloru) vandeniniame
natrio šarmo tirpale sudaro2-hidroksi-4-metoksi-6-metilpirimidiną.
N
N
SMeMe
OMe
Cl2
N
N
SO2MeMe
OMe
NaOH
N
N
OHMe
OMe
Etiltiopirimidinai su vandenilio peroksidu etanolyje sudaro 2-hidroksidarinius:
N
N
OH
RH2O2
etanol.
N
N
SEt
R
12
Tarpinis etilsulfonildarinys buvo išskirtas tik vienu atveju (4-chloro-2-
etilsulfonilpirimidinas)
H2O2
etanol.N
N
SEt
R
Me
N
N
SO2Et
R
MeH2O2
etanol.
N
N
OH
R
Me+
N
N
OH
OH
Me
H2O2 tik kai R=Cl
N
N
Cl
Me
2.2. 2(1H)-Pirimidinonų cheminės savybės
2.2.1. Paladžio organiniai junginiai reakcijose su pirimidinais
Paladžio(0) junginiai, pvz. Pd(PPh3)4, katalizuoja alkilinimo reakciją, kurioje
dalyvauja ciklopentadieno monoepoksidas arba cis-ciklopenten-3,5-diolis ir 2(1H)-
pirimidinonas [25].
OH OH+
NH
N
O
Pd(PPh3)4 N N
O
OH
Platesnė paladžio katalizuojamų 2(1H)-pirimidinonų alkilinimo ir persigrupavimo
reakcijų apžvalga pateikta Norvegijos mokslininkų darbe [26].
Propenil-(2-pirimidinil)karbonatai, švelniomis sąlygomis veikiami Pd(0), patiria alilinį
persigrupavimą ir sudaro N-propenil-(1H)-pirimidinonus [27]. Šioje įdomioje reakcijoje, kurią
įtakoja fosfino ligandų prigimtis bei pakaitai alilinėje sistemoje, išsiskiria anglies dioksidas.
Karbocikliniai nukleozidai yra gaunami regio- ir stereoselektyviai alilinant nukleozidų
bazes [28]. Minėtą reakciją taip pat katalizuoja paladžio (0) junginiai. Autoriai pažymi, kad
(trimetilsilil)etil-grupė yra puiki apsauga guanino 6-OH-grupei. Apsauginė grupė lengvai
pašalinama veikiant fluorido anijonais.
4,6-Difenil-2(1H)-pirimidinono O-paladinimo reakcija apžvelgta darbe [29].
13
2.2.2. Oksopirimidinatų kompleksiniai junginiai
Reaguojant Cu(ClO4)2 su 4,6-dimetil-2-hidroksipirimidinu vandeniniame amoniako
tirpale susidaro oksopirimidinatų kompleksiniai junginiai, kurių bendra formulė [L2Cu(4,6-
dimetil pirimidinas –N1,N3)]ClO4. Čia L = NH3, MeNH2. [30]
Netiesiogiai gauti 1,4,6-trimetil-2(1H)-pirimidinonų kompleksai su dvivalenčiais
metalų jonais nuo mangano iki cinko. Su mangano ir nikelio druskomis silpnai susijungę
(koordinuoti) anijonai, trichelatinis kompleksas [ML3]2+ tikriausiai buvo gautas
persigrupuojant ligandams. Su kitais metalų jonais, pirimidinonas jungiasi per N atomą [31].
2.2.3. Silicio organinių junginių panaudojimas 2(1H)-pirimidinonų reakcijose
Naujo reagento – (tret-butildimetilsililoksi)metilchlorido – sintezė ir panaudojimo
kaip N-apsauginės grupės galimybės pateiktos K. Undheimo su bendraautoriais darbe [32].
Šis reagentas naudojamas vengiant timino bei 5-halogen-2(1H)-pirimidinonų N-alkilinimo.
CH3
CH3
CH3
Si
CH3
CH3
ClC2H5SCH2OH
-HClCH3
CH3
CH3
Si
CH3
CH3
OCH2SC2H5
SO2Cl2
CH3
CH3
CH3
Si
CH3
CH3
OCH2ClNH
N
O
X
N
N
O
X
CH3
CH3CH3
Si CH3CH3
Kondensuojant amidus su karboniliniais junginiais sistemoje DMF-chlortrimetilsilanas
susidaro 1,4,6-trimetil-2(1H)-pirimidinono hidrochloridas (išeiga 99%) [33].
14
2.2.4. Fluoro organiniai junginiai 2(1H)-pirimidinonų kitimuose
Pirimidinų triflatai buvo sintetinami iš 2(1H)-pirimidinonų, naudojant triflo rūgšties
anhidridą [(CF3SO2)2O] ir trietilaminą [34]. Triflatai yra puikūs tarpiniai junginiai pakaitų
reakcijose.
2.2.5. Alkilinimo reakcijos
2.2.5.1. Pakeistų 2(1H)-pirimidinonų alkilinimas
2(1H)-Pirimidinono glikozilinimo reakcijos išnagrinėtos vokiečių mokslininkų darbe
[35]. Nustatyta, kad reakcijos kryptis labai priklauso nuo bazinio reagento prigimties ir
tirpiklio (1 lentelė). Anomeriškai grynas 2(1H)-pirimidinono N-(2’-deoksi-α-D-
ribofuranozidas) susidaro alkilinimą vykdant acetonitrile 60oC temperatūroje, esant ličio
hidroksidui.
N
NH
O
O Cl
TolO
TolO
O
TolO
TolO O
NNN
N
O
O
TolO
TolO
CH3 SO3H
+
CH3CN60 oC
a) LiOHb) NaOH
84%
a) 64%b) 35%
a) -b) 28%
, CH3CN, 50 oC, 12 val.
15
1 lentelė. 2(1H)-Pirimidinono glikozilinimo reakcijų duomenys
Reakcijos sąlygos Alkilintų darinių išeigos, %
Bazinis
reagentas Tirpiklis
Temp.,
ºC
Reagavimo
laikas,
val.
O- N-
LiOH CH3CN 60 1 a 64
KOH CH3CN 60 1 a 49
NaOH CH3CN 60 1 28 35
LiOH DMF k.t. 1 39 43
NaH CH3CN 60 1 31 9
aO-izomeras reakcijos mišinyje neaptiktas.
Alkilinant 2(1H)-pirimidinoną 2-chlormetilpiridinu sistemoje C2H5ONa/C2H5OH
gaunamas tik N-alkilintas darinys (išeiga 60%), tuo tarpu 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinonas,
reaguodamas su minėtu chlormetildariniu, sudaro abu galimus izomerinius junginius [36].
N
N
CH3
CH3 OH
NaH
N
N
CH3
CH3 ONa
NCl
NN
N
CH3
CH3 ON
N
N
CH3
CH3 O
DMF, 5 min. saldant; 25 oC, 3 val.
25oC, 67 val.100oC, 1,5 val.
9%31%
Reaguojant ambidentiniams 2(1H)-pirimidinonams su α-halogensulfidais, susidaro N-
ir O-alkilintų izomerų mišinys, kuriame dominuoja N-alkilintas darinys [37]. N-Alkilinimui
yra palankus ketvirtinis aminas mažos dielektrinės konstantos tirpiklyje, taip pat N-alkilinto
16
darinio išeiga didėja keičiant halogeno atomą α-halogensulfido molekulėje eilėje Cl→Br→I.
Tokiu būdu pasiekiamas visiškas reakcijos selektyvumas, kuris grindžiamas KMRB (kietų
minkštų rūgščių bazių) teorija [38].
N
NH
X
O
ZCH2SAr
N
N
X
O
SAr
N
N
X
O
SAr
X = Cl, Br;Z = Cl, Br, I
Įvairių faktorių įtaka 2(1H)-pirimidinonų alkilinimo reakcijoms atskleista norvegų
mokslininkų darbuose [39-40].
Metalų katijonų prigimtis, elektrofilinio reagento charakteris ir sudėjimo greitis gali
žymiai keisti N-/O-alkildarinių santykį (2 lentelė). Pavyzdžiui, alkilinant Ca-druską
chlormetilfenileteriu gaunamas tik O-darinys, o Na-druskos atveju susidaro alkilinimo
produktų mišinys (2 lentelė, 1 ir 2 bandymai). Mažėjant elektrofilinio reagento “kietumui”,
didėja “minkštesnio” ambidentinio anijono atomo, t.y. N-atomo, dalyvavimas alkilinimo
reakcijoje (2 lentelė, 1, 3 ir 4 bandymai). N-Alkildarinių susidarymui taip pat palankus
pakaito, esančio prie elektrofilinio C-atomo, erdvinio tūrio mažėjimas (2 lentelė, 1, 5 ir 6
bandymai). Reakcijų selektyvumui svarbus yra elektrofilinio agento sudėjimo greitis (2
lentelė, 1 ir 7, 6 ir 8 bandymai), tuo tarpu C5-halogeno prigimtis pirimidino žiede bei
reakcijos temperatūra žymesnės įtakos alkilinimo produktų pasiskirstymui neturi (2 lentelė, 1
ir 9 bandymai).
17
N
NH
X
O
N
N
X
O
ZR
N
N
X
O
ZR
M2CO3
DMF ++ YCH2ZR
X = Cl, BrY = Cl, BrZR = OPh, OCH2Ph, OPivaloyl, OAlil, SPh, Ph
M = Na, K, Rb, Cs
2 lentelė. Ambidentinių 5-halogen-2(1H)-pirimidinonų šarminių metalų druskų alkilinimo
duomenys.
Metodas A Metodas B
Bandymo Nr. M X ZR O- (%) N- (%) O- (%) N- (%)
1 Cs Br OPh 100 -
2 Na Br OPh 57 43
3 Cs Br SPh 40 60
4 Cs Br Ph - 100
5 Cs Br OCH2Ph 88 12
6 Cs Cl OAlil 82 18
7 Cs Br OPh 67 33
8 Cs Cl OAlil 70 30
9 Cs Cl OPh 100 -
Alkilinimui naudojant α-halogenalkileterius stebimas santykinis O-alkildarinių išeigos
padidėjimas [40]. Be to, derinant įvairias reakcijų sąlygas (bazė/tirpiklis), galima daryti įtaką
alkilinimo krypčiai (3 lentelė):
N
NH
X
O
N
N
X
O
R OR'
N
N
X
O
R OR'
++ YCHROR'
X = Cl, Br, IY = Cl, BrZR = H, Me, PhCO, Et, Ph, 4-MeC6H4, 4-ClC6H4
Metodai
metodas A, B, C
A KOBu / DMFB N(Et)3 / CH2Cl2C KF - Al2O3 / DMF
18
3 lentelė. 5-Halogen-2(1H)-pirimidinonų alkilinimo α-halogenalkileteriais reakcijų duomenys
X R R’ Metodas Išeiga (%) N- : O-
Cl H 4-MeC6H4 A 80 2 : 3
Cl H 4-MeC6H4 B 76 3 : 1
Cl H 4-MeC6H4 C 66 7 : 2
Cl PhCO 4-ClC6H4 B 77 8 : 1
Tačiau pakaitų, esančių pirimidino žiedo C4- ir C6-padėtyse, įtaka N- ir O-alkilinimo
produktų pasiskirstymui yra labai svarbi [41]. Didėjant pirimidino žiedo azoto atomų
ekranavimui, mažėja N-alkilizomero išeiga. Alkilinant bromacto rūgšties etilesteriu 4,6-
dipakeistus 2(1H)-pirimidinonus 4,6-difenildarinio atveju susidaro tik (2-pirimidiniloksi)acto
rūgšties etilesteris:
N
N
OHR
R'R
N
N
OR
R'R
CH2COOC2H5
N
N
OCH2COOC2H5R
R'R
BrCH2COOC2H5 +
R' = H, ClR = H, CH3, C6H5
2.2.5.2. 4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidinono sąveika su ω-bromacetofenonu [42]
4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidinono ir ω-bromacetofenono tirpalas etanolyje buvo
virinamas su grįžtamuoju kondensatoriumi 1,5 val.. verdančio vandens vonioje. Susidariusi
kieta medžiaga atskiriama filtruojant karštą tirpalą, plaunama šiltu etanoliu ir džiovinama
vakuume. Gauta šviesiai oranžinė kieta medžiaga, nesilydanti žemiau 300˚C, yra 4,6-dimetil-
2(1H)-pirimidinono hidrobromidas.
Etanolinis tirpalas buvo toliau virinamas su grįžtamuoju kondensatoriumi 1,5 val.
Gauta kieta rudos spalvos medžiaga tirpinama vandenyje, vandeninį tirpalą ekstrahuojant
eteriu, atskiriamas O-alkilintas produktas (I). Vandeninis sluoksnis šildomas 15 min. vandens
vonioje pridėjus NaHCO3 . Kieta medžiaga atskiriama ir džiovinama. Iš UV ir BMR spektrų
nustatyta, kad tai 6-fenil-3-metil-1-oksopirolo[1,2-c]pirimidino (II) ir 4,6-dimetil-1-fenacil-
2(1H)-pirimidinono (III) mišinys, 1:4.
19
Vandeninė liekana ekstrahuota chloroformu CHCl3, chloroformo ekstraktas
garinamas, šviesiai geltona kieta medžiaga (junginys III) kristalinama iš chloroformo.
4,6-Dimetil-1-fenacil-2(1H)-pirimidinonas (III) kaitinamas 15 min. 180˚C
temperatūroje vakuume ciklizuojasi sudarydamas 6-fenil-3-metil-1-oksopirolo[1,2-
c]pirimidiną (II).
NH
N
OHCH3
CH3
O
Br
N
N
CH3
CH3
O
ON
N
OCH3
CH3O
NH
N
OHCH3
CH3
Br+
N
NH
OCH3
Ph
+
(I) (II) (III)
+
+
15 min, 180o C, 10 mm/Hg st.
(96%)
(EtOH), 1,5 h
1
23
4
5 6
7
2.2.5.2. Pirolo[1,2-c]pirimidino sintezė ir tautomeriniai kitimai [43]
Veikiant 4,6-dimetil-1-(β-oksoalkil)-2(1H)-pirimidinonus (I) tokiais agentais, kaip
hidrazinas, fenilhidrazinas, hidroksilaminas, semikarbazidas, trietilaminas, šarminių metalų
alkoksidai, vandeninis šarmo tirpalas, ir šildant susidaro vieni ir tie patys produktai – 6-
pakeisti 1-oksopirolo[1,2-c]pirimidinai (II).
I IIR = Me (Ia), (IIa); Ph; NO2Ph
N
N
OMe
Me
CH2
O
RN
NH
OMe
R
20
Veikiant 1,2-dihidro-3-fenacil-1,4,6-trimetil-2-oksopirimidinio jodidą (III) natrio
metoksidu (MeONa) susidaro 1,2-dihidro-2,3-dimetil-6-fenil-1-oksopirolo[1,2-c]pirimidinas
(IV).
N+
N
OMe
Me
Me
O
Ph
I
MeONa
N
O
Me
NPhMe
N
O
Me
NPhMe
Na+
III IV V
-
DMS
MeI
Tas pats produktas gaunamas veikiant natrio druską V dimetilsulfatu (DMS) arba
jodmetanu (MeI).
Labiausiai tikėtinas toks reakcijos mechanizmas [42]:
N
N
Me
CH2
O
O
RNu
H
Nu -+(I)
VI Pirmoje stadijoje, matyt, nukleofilas atakuoja karbonilinį C-atomą, po to vyksta
protono atskėlimas nuo susidariusio alkoholiato metilgrupės, esančios C4-pirimidino žiedo
padėtyje. Susidarantis anijonas atakuoja karbonilinį C-atomą. Dauguma panašių reakcijų retai
sustoja aldolinės kondensacijos stadijoje. Vyksta krotoninė kondeėnsacija, kurios metu
atskyla vandens molekulė. Vandeninėje terpėje stebimos trys tautomerinės oksopirolo[1,2-
c]pirimidino formos (A–C). Tai įrodyta masių spektroskopine analize.
N
NH
OMe
R
N
N OMe
R
N
N OMe
R
BA C
Šių trijų tautomerų egzistavimas taip pat patvirtinamas tiriant deuteruotų junginių
jonizaciją.
21
2.2.5.3. Citozino ir jo darinių alkilinimas
Metilinant citoziną [44] ar jo 5-hidroksimetildarinį [45] dimetilsulfatu gauname N3-
izomerą su 1,3-dialkildarinio priemaiša.
Reakcijos kryptis nesikeičia veikiant citoziną ω-bromacetofenonu, nors šiuo atveju
sąveiką lydi tolesni pokyčiai [46]:
N
N
OH
NH2
BrCH2 C6H5
O
N
N
O
NH2
H
CH2COC6H5
Br
DMFA
N
N
N OH
C6H5N
N
N OCH2COC6H5
C6H5
+
36% 21%
BrCH2COC6H5+
Tokiu būdu, atliekant alkilinimo reakciją neutraliomis sąlygomis, susidaro tarpinis
junginys – heterociklinės bazės ketvirtinė druska, kuri toliau virsta N3-alkilintu dariniu.
N
N
OH
N(CH3)2
(CH3)2SO4
N
N
O
N(CH3)2
CH3
N
N
O
N(CH3)2
CH3
+
6,3% 4,8%
Tokiu atveju kai vidinė molekulinė ciklizacija būna nepageidaujama, alkilinimui
patogu naudoti citoziną su apsaugota amino grupe. Susidaręs alkildarinys vandeniniame ar
spiritiniame amoniako tirpale lengvai netenka apsauginės grupės.
Alkilinant citoziną bazinėmis sąlygomis iškyla šalutinių reakcijų problema.
Pavyzdžiui, reaguojant citozinui su 1,2-dibrometanu sistemoje K2CO3 / DMF 100 oC
temperatūroje, susidaro tik nedidelis 1-vinilcitozino kiekis [47]. Žymiai geresni rezultatai
22
gaunami tada, kai alkilinimo reakcijoje dalyvauja citozinas, turintis apsaugotą 4-aminogrupę
[pavyzdžiui, apsauginę benziloksikarbonilgrupę (Cbz) – C6H5CH2OCO-]:
NH
N
O
NHCbz
BrBr
N
N
O
NHCbz
Br
N
N
O
NHCbz
+K2CO3, DMF
72 h, 70 oC, 32%
48 h, k.t., 45%
K2CO3 / DMF
N1-Brometilintas darinys susidaro kambario temperatūroje (išskiriamas kolonėlinės
chromatografijos pagalba), tuo tarpu 4-N-Cbz-1-vinilcitozinas sintetinamas 32% išeiga,
vykdant vienpakopę alkilinimo-eliminavimo procedūrą sistemoje K2CO3/DMF 70oC
temperatūroje [47]. Dėl dalinio 4-N-Cbz-grupės deblokavimo dehidrobrominimo reakcijai
netinka natrio etoksidas.
Alkilinant 2(1H)-pirimidinonus karboksirūgščių N-(1,2,2,2-tetrachloretil)amidais
susidaro N1-pakeisti dariniai [11]. Įdomu, kad analogiška 4(3H)-pirimidinono ir jo alkildarinių
amidoalkilinimo reakcija vyksta susidarant atitinkamai N3- bei O- ir C-alkilinimo produktams.
2.3. 2(1H)-Pirimidinonų biologinės savybės
2.3.1 Vaistiniai preparatai
Ciklopentilpirimidino ir purino dariniai pasižymi antivirusiniu ir priešnavikiniu
veikimu [3]. Štai ciklopentilcitozino dariniai teigiamai veikė pelių, turinčių leukemiją,
gyvenimo trukmę.
Antinavikiniu veikimu pasižymi ir 8–tiokarbamoil–1,2–dihidroimidazo[1,5–
a]pirimidin–2(1H)onas bei jo sieros analogas [31].
1–(2–Deoksi-β-D-ribofuranozil)–5–jod–2(1H)-pirimidinonas pasižymi dideliu
antivirusiniu aktyvumu bei mažu toksiškumu ląstelėms [32]. Todėl šis preparatas yra labai
efektyvi terapinė priemonė prieš herpeso virusą (HSV–2).
23
N1– Pakeisti 5–halogen–2(1H)–pirimidinonai (X = O, S, NCO2Et; n = 0,1; R = H, 2–
CH3, 4–Cl), susintetinti alkilinant 2(1H)-pirimidinonus α-chloroalkileteriais, sulfidais ir
amidais, yra aktyvūs metafazės inhibitoriai [33, 34].
N
N
O
Cl
CH2X(CH2)nR
Šiomis vaistinėmis savybėmis pasižymi ir 1-alkinil-2(1H)-pirimidinonai, slopinantys
Čango kepenų ląstelių mitozę [42].
N
N
O
Cl
CH2C CRN
N
O
Cl
CH2OH2C CR
N-Alkilinti 4,5-difenil-2(1H)-pirimidinonai, turintys šoninėje grandinėje
alkankarboksirūgšties liekaną, naudojami kraujo ligų gydymui [43]. Šie junginiai yra
sintetinami alkilinant 4,5-difenil–2(1H)–pirimidinoną Br(CH2)7CO2Me sistemoje K2CO3-
KI-DMF 100 °C temperatūroje.
N,N1–Bis(p–nitrofenil)karbamido ir 4,6–dimetil-2(1H)-pirimidinono aduktas,
naudojamas kaip veterinarinis preparatas, ruošiamas tirpinant abu komponentus acetone ir
neutralizuojant tirpalą mono- arba dikarboksirūgštimi [44]. Beje, jau minėtas 4,6–dimetil-
2(1H)-pirimidinonas, naudotinas kocidijozės gydymui [45], buvo susintetintas virinant 3 val.
karbamido ir acetilacetono mišinį 40%-niame vandenilio chlorido tirpale metanolyje (išeiga
90,2 %).
2.3.1.1. Anti-ŽIV aktyvumas
Buvo ieškota 3’-azido-3’-deoksitimidinui (AZT) giminingų junginių, kurie pasižymėtų
anti-ŽIV veikimu.
24
NO
N
O
NH2
OHNO
NH
O
O
OH
CH3
NO
NH
O
O
OH
N3
CH3
AZT
N
N
OO
O1
OHOH
N
NN
R
N
N
OO
O1
OHOH
O
FF
FF
F
RR
R
Abu nauji timino ir citozino dariniai, turintys dvigubąjį ryšį modifikuoto sacharido
liekanoje, pasižymi kaip efektyvūs anti-ŽIV preparatai [48].
R. Buchano su bendraautoriais darbe [42] atlikta serija vienpakopių (“one-pot”)
reakcijų, sintetinant C4-modifikuotus pirimidino nukleozidus – triazolo- ir
pentafluorfeniloksidarinius. Susintetintų medžiagų farmakologiniai tyrimai parodė, kad nei
vienas iš jų napasižymi tokiu anti-ŽIV-1 aktyvumu kaip AZT, be to, visi šie junginiai buvo
citotoksiški [42].
Taip pat buvo susintetinti naujos struktūros AZT dariniai [43]. Visi nukleozidų
(citozino, timino ir adenino) analogai buvo neaktyvūs prieš ŽIV-1 MT-4 ląstelėje.
N
N
O
NH2
O
OHOH
N3
OMe
N N
N N
NH2
O
OHOH
N3
OMe
N
N
O
O
CH3
O
OHOH
N3
OMe
25
2.3.1.2. Kalcio antagonistinis poveikis
5-Acetil-4-aril-3,4-dihidro-6-metil-2(1H)-pirimidinonų kalcio antagonistinis
aktyvumas buvo įvertintas in vitro lyginant su nikardipino poveikiu tomis pačiomis sąlygomis
[14]. Rezultatai rodo, kad junginių relaksacijos efektų reikšmės žymiai nusileidžia nikardipino
duomenims. Didžiausiu aktyvumu pasižymėjusį 4-(2-bromfenil)-darinį (R = 2-Br) vaistinis
preparatas pralenkia apie 3 kartus.
NH
NH
O
O
CH3
CH3
R
R = H, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2-Br, 3-Br, 2-CH3, 4-CH3, 2-OCH3, 3-OCH3
2.3.2. Medžiagos naudojamos žemės ūkyje (pesticidai ir augalų augimo
reguliatoriai)
O-Alkilinant 4,6–dimetil-2(1H)-pirimidinoną 2-brompropano rūgšties metilesteriu
sistemoje acetonas / K2CO3 (virinimas, 3 val.), gaunamas reakcijos produktas, kurio išeiga
31%. Šis junginys yra puikus sintonas sulfonamidų, pasižyminčių herbicidiniu aktyvumu,
sintezei [46].
N
N
CH3
CH3
OCHMeCO2CH3
Veikiant 4,6–dimetil-2(1H)–pirimidinoną 2–brom–2–fenoksiacto rūgšties metilesteriu
dimetilformamide, esant natrio hidridui, susidaro eteris (išeiga 17%), kuris yra labai
efektingas kovoje su piktžolėmis [47].
26
N
N
CH3
CH3
OPhO
CO2CH3
2-(Pirimidinil)oksiacetatų ir jų analogų, kaip potencialių herbicidų gavimas, aprašytas
patente [9]. Įdomu, kad šiuo atveju O-alkilintas darinys yra sintetinamas iš 2–chloro–4,6–
dimetoksipirimidino ir 2–hidroksi–3–metilbutano rūgšties metilesterio sistemoje K2CO3 / 2-
butanonas.
N
N
Cl
OMe
MeO
N
N
N
O CHMe2
OMe
MeO
CO2MeCH3
CH3
OH
O
OMe
2.3.3. Medžiagos naudojamos buityje ir technikoje
2(1H)-Pirimidinonai naudojami kaip fotografinės emulsijos priedai, darantys įtaką
reikiamos kristalinės struktūros sidabro haligenidų susidarymui [31]. Literatūros duomenimis,
šio tipo junginiai gali būti naudojami priedų skystakristalinėms kompozicijoms sintezėje.
27
3. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas – ištirti 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono sąveiką su 4-pakeistais ω-
bromacetofenonais.
Uždaviniai:
1. Surasti optimalų 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono sintezės metodą.
2. Išskirti 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono sąveikos su 4-pakeistais ω-
bromacetofenonais produktus.
3. Susintetintų junginių struktūrą nustatyti ir patvirtinti IR, 1H ir 13C BMR spektrų
duomenimis.
28
4. REZULTATŲ APTARIMAS
4.1. 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono sintezė
Savo tyrimui pradinėmis medžiagomis pasirinkome 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinoną
(2) ir jo hidrochloridą 1, kuriuose abu azoto atomai yra lygiaverčiai elektrofilo atžvilgiu.
4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidinono hidrochloridas (1) buvo susintetintas iš acetilacetono
ir karbamido pagal šią schemą:
NH2
NH2 OCH3
CH3
O
O konc. HCl
N
N
OHCH3
CH3
. HCl
NH
N
CH3
CH3
O
. HCl
1kamb. t.
2-propanolis
Šiame darbe palyginta reakcijos sąlygų (pradinių medžiagų santykio, koncentracijos,
temperatūros ir reagavimo laiko) įtaka susidariusio hidrochlorido 1 išeigai ir grynumui (4
lentelė).
4 lentelė. 4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidinono hidrochlorido (1) sintezės duomenys * Pradinių medžiagų kiekiai (mol) Tirpiklis Išeiga, %**
III Nugarinus 2-
propanolį
Meto-das R-jos sąlygos Karb-
amidas Acetila-cetonas
Konc. HCl 2-propanolis (ml)
I Atšaldžius reakcijos
mišinį
II
Išsodinus liekaną eteriu Po 2
parų Po 1 mėn.
Σ
A [51] 5 ºC,
7 paros
1,0 1,04 1,76 430 65 9 6 7,3 87
B [52] Δ, 2 h 1,0 1,20 2,9 750 66 4 8 4,4 82
C [53] Δ, 5 min. 1,0 1,00 1,58 300 68 1,5 - 2,1 71
*Perskaičiuota 1 moliui karbamido. **Pateiktos produkto išeigos po I, II ir III sintezės etapų.
29
Atlikti tyrimai parodė, kad visais sintezės metodais (A-C) pavyksta gauti pakankamai
gryną reakcijos produktą 1. Minėto junginio pavyzdžių, sintetintų skirtingais metodais, IR
spektrų „pirštų antspaudų“ sritis yra identiška (Priedai, 1-3 pav.). Galutinę didžiausią išeigą
(87 %) pavyko gauti sintetinant hidrochloridą 1 A metodu. Šio būdo trūkumas – palyginti
ilgas reakcijos ir medžiagos išskyrimo laikas (7 paros). Atliekant kondensacijos reakciją 2-
propanolio virimo temperatūroje reagavimo laiką galimą sutrumpinti iki 5 min. (C metodas).
Šis sintezė būdas yra ir ekonomiškiausias, nes reikalauja mažiausių tirpiklio ir rūgšties kiekių.
Reakcijai imant acetilacetono ir druskos rūgšties perteklių bei dvigubą 2-propanolio kiekį (B
metodas), produkto išeigą pavyksta nežymiai padidinti nuo 71 iki 82 %, tačiau ji nepasiekia
maksimalios išeigos, gautos A metodu.
Hidrochloridą 1 veikiant amoniakiniu vandeniu 2-propanolyje gautas 4,6-dimetil-
2(1H)-pirimidinono kristalhidratis (2).
% NH4OH25
NH
N
OCH3
CH3
NH
N
CH3
CH3
O1
(2-propanolis)
2
. HCl . H2O
Pirimidinono 2 elementinės analizės duomenys leidžia teigti, kad prie heterociklo
molekulės yra prisijungusi viena kristalizacinio vandens molekulė.
Junginių 1 ir 2 IR spektrų parametrai labai skiriasi (5 lentelė).
4.2. 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono sąveika su 4-pakeistais ω-
bromacetofenonais
Junginių 1 ir 2 alkilinimo reakcijos su 4-pakeistais ω-bromacetofenonais 3a-d buvo
atliekamos bevandeniame verdančiame acetonitrile, esant ekvivalentiškam kalio karbonato ir
katalitiniam kalio jodido kiekiams.
Teoriškai šių reakcijų metu gali susidaryti O- (4) ir N- (5) alkilinti dariniai:
30
N
N
OCH3
CH3
H
RO
Br
K2CO3 / CH3CN / [KI]
N
N
CH3
CH3
OR
ON
N
OCH3
CH3 RO
+
45
1 (Q = HCl);2 (Q = H2O)
R
3
3–5
HClOCH3NO2
abcd
. Q
Junginiai 5a-d gali ciklizuotis ir sudaryti pirolo[1,2-c]pirimidinų 6a-d tris
tautomerines formas. Literatūroje [43] tokie kitimai aprašyti fenacilmetildariniui 5a
:
N
N
OCH3
CH3 HO
H
N
NH
OCH3
H
N
N OCH3
H
N
N OCH3
6a
5a
Atlikus 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono hidrochlorido ir kristalhidračio sąveikos su 4-
pakeistais ω-bromacetofenonais susidariusių produktų frakcinės kristalizacijos spektrinius
tyrimus, nustatyta, kad su pirimidinono O- ir N-alkilinimo reakcijomis konkuruoja pradinių
acetofenonų kondensacijos ir N-alkilintų darinių ciklizacijos reakcijos.
Su 4-nitro-ω-bromacetofenonu grynų N- ir O-alkilintų darinių negauta. Taip pat
nepavyko išskirti grynų ciklizuotų pirolo[1,2-c]pirimidinų 6a-d junginių.
31
4.3. Susintetintų junginių identifikavimas
Visų susintetintų junginių tapatybė patvirtinta plonasluoksnės chromatografijos bei IR,
1H BMR ir 13C BMR spektrų duomenimis (5-8 lentelės). Spektrų šifravimui naudota literatūra
[54-55].
4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidinono hidrochlorido (I) struktūrą patvirtinantys spektriniai
duomenys pateikti 5 lentelėje. Hidrochlorido 1 IR spektre stebimos C=O, N–H, C–H, C–C
ryšių valentinių virpesių absorbcijos juostos (5 lentelė).
Junginių 1 ir 2 IR spektrų parametrai labai skiriasi (5 lentelė).
Lyginant 4a-c 1H BMR spektrų duomenis pastebimas 3 ir 5 padėties aromatinių
protonų multipleto smailių poslinkis 4c ir 4b junginiuose. Tam įtakos turėjo -OCH3 ir –Cl
grupių elektronų donoro-akceptorinės savybės. 4c ir 5c junginių 1H BMR spektruose atsiranda
4-metoksi grupės, o 4a junginio – 4-H protonų smailės.
O-alkilinti dariniai pasižymi heterociklo simetriškumu, todėl 4a-c junginių 1H
BMR spektruose matomi metilo grupės protonų dupletų smailės, o N-alkilinto 5c junginio –
atskiri metilo grupių protonų singletai. (29-32 pav., 7 lentelė)
N
N
CH3
CH3
OR
ON
N
OCH3
CH3 RO
1
23
4
56
12
34
5
6
13C BMR spektruose 4a ir 4b aiškiai suskaičiuojamas dešimties skirtingų C
atomų singletų smailės (heterociklo ir acetofenono aromatinio žiedo simetriškumas). 4c
junginio atveju atsiranda –OCH3 metoksi grupės smailė. N- alkilinto pirimidinono 5c
nebelieka heterociklo žiedo simetriškumo todėl matomos trylikos skirtingų C atomų smailės.
(9 lentelė).
N- alkilinti pirimidinonai (5a-b) blogai tirpsta CDCl3 tirpiklyje, todėl 4,6-Dimetil-1-
fenacil-2(1H)-pirimidinonas (5c) 1H BMR ir 13C BMR spektrai buvo daryti DMSO-D6
tirpiklyje.
5. EKSPERIMENTINĖ DALIS
5.1. Junginių identifikavimas
Reakcijos buvo sekamos plonasluoksnės chromatografijos metodu (PCHM), naudojant
Silufol UV-254 plokšteles (sluoksnio storis 0,25 mm) arba TLC Plates Silica gel 60 F254
stiklines plokšteles (sluoksnio storis 0,25 mm). Eliuentas (A): chloroformas – etilacetatas, 1:1
(A) 1H-BMR spektrai, pateikti šiame darbe, užrašyti „Varian Unity Inova“ (300MHz)
spektrometru 35°C temperatūroje, vidiniu standartu naudojant tetrametilsilaną (TMS).
Protonų signalų cheminiai poslinkiai šiame darbe pateikti δ skalėje (m.d.).
IR spektrai užrašyti kalio bromido tabletėse Perkin – Elmer FT spektrofotometru
Spectrum BX IR.
5.2. Pradiniai junginiai ir tirpikliai
5.2.1. Pradiniai junginiai
5.2.1.1. Neorganiniai reagentai
Tyrimuose naudoti pramoninės gamybos „ч“ markės neorganiniai reagentai kalio
jodidas bei kalio karbonatas prieš reakciją buvo kaitinami krosnelėje 110 oC temperatūroje.
Koncentruota druskos rūgštis (~36%; d = 1,180) tyrimuose naudota be papildomo
gryninimo.
5.2.1.2. Organinės medžiagos
Darbe naudoti „ч“ grynumo karbamidas, „xч“ grynumo 2-propanolis ir acetilacetonas.
Duomenys apie šias organines medžiagas pateikti 5 lentelėje.
5 lentelė. Pradinių organinių medžiagų charakteristikos
Nr. Junginio
pavadinimas
Formulė Mr lyd. t., °C
vir. t.., °C d4, nD
34
1 Acetilacetonas
(2,4-
pentandionas) CH3 CH3
O O 100,12 –23
(enolio
– 9)
139746
140,4
0,972125 1,454117
1,45220
2 Karbamidas
(urėja,
šlapalas)
NH2O
NH2
60,05
132,7
120-30
(sublimuojasi
vakuume)
1,33520 -
3. 2-propanolis
(izopropilo
alkoholis)
(CH3)2CHOH
60,09 –89,5 81–83;[k]
82,4
0,785120 1,377620
4. Acetonitrilas CH3CN 41,05 -44,9 81-82;[k]
81,6;
76 (azeotropas
su 16 % H2O)
0,782820 1,344220
[k]-Oldridžo katalogas
5.2.2. Tirpiklių gryninimas [45]
5.2.2.1. Acetonitrilas Techninis acetonitrilas keletą kartų virinamas su fosforo pentoksidu (kol nustoja
keistis acetonitrilo spalva), po to nudistiliuojamas ir dar kartą distiliuojamas nuo bevandenio
kalio karbonato.
5.2.2.2. Dimetilformamidas
Distiliuojamas 250 ml dimetilformamido, 30 g benzeno ir 12 g vandens mišinys. Iš
pradžių distiliuojasi benzenas, vanduo, aminas, amoniakas, po to vakuume (vir. t. 80 - 81°C /
100 Hg st., n25 = 1,4269) – grynas dimetilformamidas (bekvapis, neutrali reakcija).
5.3. 4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidinono hidrochloridas (1)
A metodas. Į 42,2 g (0,70 mol) karbamido ir 75 ml (72,9 g, 0,728 mol) acetilacetono
mišinį pilama 300 ml 2-propanolio ir 105 ml (d = 1,180) koncentruotos druskos rūgšties.
Ištirpus karbamidui, reakcijos mišinys laikomas 7 paras 5 °C temperatūroje. Susidarę
35
hidrochlorido kristalai filtruojami, plaunami 2-propanoliu (2x20 ml), dietileteriu (2x20 ml) ir
džiovinami. Gaunama 73,2 g (65%) 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono hidrochlorido (1).
Filtratas laikomas 2 paras 5°C temperatūroje. Susidarę hidrochlorido 1 kristalai (10,12 g, 9 %)
filtruojami, gautas filtratas koncentruojamas vakuume, liekana laikoma 2 paras šaldymo
kameroje. Papildomai išskirta 6,6 g (6 %) nuosėdų. Filtratą laikome 5 oC temperatūroje 1
mėnesį. Gaunama 8,02 g (7,3 %) junginio 1. Bendra hidrochlorido 1 išeiga 97,94 g (87 %),
lyd.t. 265 oC (tamsėja), 323 oC (skyla).
Lit. duomenys [51]: išeiga 73%, lyd. t. 270°C (tamsėja, bet nesilydo).
B metodas. Į 24 g (0,4 mol) karbamido ir 48 g (49,4 ml 0,48 mol) acetilacetono
mišinį 300* ml 2-propanolio tirpale pridedame 100 ml koncentruotos druskos rūgšties.
Mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamuoju kondensatoriumi 2 valandas, ir šaldomas ledo
vonioje. Susidariusios nuosėdos filtruojamos, kristalai plaunami du kartus po 20 ml
izopropanoliu ir du kartus po 20 ml dietileteriu. Sausų junginio 1 kristalų masė 42,2 g (66%).
Filtratą paliekame šaldytuve, po 2 parų dar susidaro 2,53 g (4%) hidrochlorido 1 kristalų.
Filtratą laikome šaldytuve +5°C temperatūroje, koncentruojame kaip ir A metode. Taip
gauname dar 5,2 g (8%) kristalų. Likusį filtratą taip pat laikome šaldytuve visą mėnesį.
Papildomai iškrenta 2,84 g (4,4%) nuosėdų.
Bendra hidrochlorido 1 išeiga 52,77 g (82%), lyd.t. 292 oC (tamsėja), 323 oC (skyla).
Lit. duomenys [52]: 70-75%, lyd. t. 260°C skyla (sublimuojasi).
C metodas. Į 60,1 g (1 mol) karbamido 300** ml verdančio 2-propanolio dedama 100
g (102,9 ml, 1 mol) acetilacetono. Karštas reakcijos mišinys maišomas su 135 ml (d=1,18;
1,58 mol) koncentruotos druskos rūgšties. Po 5 minučių prasideda egzoterminė reakcija ir
mišinys šaldomas. Pasibaigus reakcijai, mišinys laikomas 24 valandas šaldytuve 5°C
temperatūroje. Susidarę 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono hidrochlorido (1) kristalai filtruojami
ir plaunami, kaip nurodyta A ir B metoduose. Jų masė 108,7 g (68%). Filtratą koncentruojame
ir laikome šaldytuve, kaip A ir B metoduose. Gaunama hidrochlorido 1 bendra išeiga 114,6 g
(71%), lyd.t. 265 oC (tamsėja), 323 oC (skyla).
Lit. duomenys [53]: išeiga 71%.
* Pagal reakcijos metodiką 500 ml 95% etanolio ** Pagal metodiką 500 ml
36
5.4. 4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidinono kristalhidratis (2)
Į 40 g (0,249 mol) 4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidino hidrochlorido (1) suspensiją 200 ml
2-propanolio lašinamas koncentruotas amoniako tirpalas (~100 ml) iki neutralios terpės.
Pasiekus pH 6-7 iš karto susidaro 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono kristalhidračio (2)
nuosėdos, kurios filtruojamos, plaunamos 10 ml 2-propanolio ir džiovinamos kambario
temperatūroje. Gaunama 23,9 g pirimidinono ir NH4Cl mišinio (mišinio bandinys su AgNO3
tirpalu sudaro varškės pavidalo nuosėdas).
Gautas mišinys tirpinamas verdančiame 2-propanolyje (200 ml), filtruojamas, filtratas
garinamas iki sausos liekanos. Liekana tirpinama 200 ml verdančio 2-propanolio ir
filtruojama. Ant filtro lieka netirpus NH4Cl, o filtratas paliekamas 5 °C temperatūroje.
Susidariusios nuosėdos filtruojamos, plaunamos 2-propanoliu ir džiovinamos. Gaunama 18,15
g pirimidinono kristalhidračio 2. Iš palikto filtrato (po mėnesio) dar gavome 0,82 g kristalų.
Viso 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono kristalhidračio (2) gauta 18,97 g (54%), lyd. t.
178–180°C, Rf(A) – 0,19. Elementinės analizės duomenys. Rasta: N 19,10%,
C6H8N2O·H2O. Apskaičiuota: N 19,71%.
Lit. duomenys [4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono dihidratas]: išeiga 48%, lyd. t. 201 °C.
5.5. Alkilinimo reakcijų tyrimas
5.5.1. 4,6-dimetil-2(1H)- pirimidinono hidrochlorido (1) sąveika ω-brom-4-
chloracetofenonu
A metodas
Reagentai:
1. 4,6-dimetil-2(1H)- pirimidinono hidrochloridas – 20 mmol (3,21 g)
2. Kalio karbonatas (bevandenis) – 21 mmol (2,90 g)
3. ω-broma-4-chloracetofenonas – 20 mmol (4,67 g)
4. kalio jodidas - 2 mmol (0,332 g)
5. acetonitrilas – 40 ml.
Reakcijos vykdymo laikas: 5 min.
Reakcijos mišinys, susidedantis iš 20 mmol 4,6-dimetil-2(1H)- pirimidinono
hidrochlorido, 21 mmol kalio karbonato ir 20 ml acetonitrilo, virinamas ant magnetinės
maišyklės 45 min. Po to į verdantį susidariusio 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono kalio druskos
37
tirpalą pilamas ω-broma 4-chloracetofenono (5 mmol) tirpalas 20 ml acetonitrilo. Kartu su juo
dedamas kalio jodidas.
Po kelių minučių reakcijos mišinio virinimo susidaro varškės pavidalo nuosėdos,
kurios dar po 5 min. pradeda ruduoti. Virinimas nutraukiamas ir reakcijos mišinys 20 min
šaldomas -15ºC temperatūroje. Šaltas reakcijos mišinys filtruojamas, plaunamas šaltu CH3CN
(5 ml) ir džiovinamas. Gaunama 3,61 g nuosėdų (lyd.t. 195˚C) ir filtratą F1. Gautos nuosėdos
kristalinamos iš 50 ml acetonitrilo. Gauta 2,50 g netirpių nuosėdų N1 (lyd. t>340˚C) ir filtratą
F2.
Filtratas F1 paliekamas šaldytuve 24 val. Susidariusios nuosėdos filtruojamos,
plaunamos nedideliu kiekiu šalto acetonitrilo ir džiovinamos. Gauta 0,33 g N2 (lyd. t. 210˚C,
skyla) medžiagos. Likęs filtratas šaldytuve laikomas dar savaitę, dėl ko susidaro dar 0,70 g
kristalų N3 (lyd. t=294˚C). Filtratas distiliuojamas iki sausos liekanos N4.
Filtratas F2 laikomas šaldytuve savaitę. Susidariusios nuosėdos filtruojamos ir
džiovinamos. Kristalų masė 0,26 g (N4, lyd. t=200-204˚C).
B metodas
Reagentai:
1. 4,6-dimetil-2(1H)- pirimidinono hidrochloridas – 10 mmol (1,61 g)
2. Kalio karbonatas (bevandenis) – 11 mmol (1,52 g)
3. ω-broma-4-chloracetofenonas – 10 mmol (2,34 g)
4. kalio jodidas - 1 mmol (0,166 g)
5. acetonitrilas – 40 ml.
Reakcijos vykdymo laikas: 3 val. (2 val. lašinama ir 1 val. dar virinama).
Reakcijos mišinys, susidedantis iš 10 mmol 4,6-dimetil-2(1H)- pirimidinono
hidrochlorido, 11 mmol kalio karbonato ir 10 ml acetonitrilo, virinamas ant magnetinės
maišyklės 45 min. Po to į verdantį susidariusio 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono kalio druskos
tirpalą dedamas kalio jodidas ir 2 val. lašinamas ω-broma 4-chloracetofenono (5 mmol)
tirpalas 20 ml acetonitrilo. Reakcijos mišinys dar virinamas 1 val. ir verdantis tirpalas
filtruojamas. Gaunamos neorganinės nuosėdos N1 2,12 g mėlynai pilkų (lyd. t>340˚C)
nuosėdų ir filtratas A.
Filtratas A laikomas 1 mėn kambario temperatūroje. Susidariusios nuosėdos
filtruojamos, praplaunamos (1 ml dietileteriu) ir džiovinamos. Gauta 0,26 g (N2, lyd. t =
134˚C) kristalų.
38
Likęs filtratas paliekamas šaldymo kameroje. Po savaitės nuosėdos filtruojamos,
plaunamos (2x5 ml acetonitrilo ir 1 ml dietileteriu) ir džiovinamos. Kristalų masė 0,05 g (N3,
lyd. t = 159 – 160˚C).
Filtratas koncentruojamas iki sausos liekanos (N4, m = 2,05 g).
5.5.2. 4,6-Dimetil-2(1H)- pirimidinono kristalhidračio (2) sąveika 4-pakeistais ω-
bromacetofenonais
5.5.2.1. Bendra alkilinimo metodika
Reakcijos mišinys, susidedantis iš 5 mmol 4,6-dimetil-2(1H)- pirimidinono
kristalhidračio, 2,5 mmol kalio karbonato ir 20 ml acetonitrilo, virinamas ant magnetinės
maišyklės 45 min. Po to į verdantį susidariusio 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono kalio druskos
tirpalą, maišant, 3 val. lašinamas atitinkamo ω-bromacetofenono (5 mmol) tirpalas 20 ml
acetonitrilo. Reakcijos mišinys dar virinamas 1–2 val. ir verdantis tirpalas filtruojamas.
Gaunama AM-N1 neorganinių nuosėdų ir filtratas A.
Filtratas A laikomas –15 oC temperatūroje. Susidariusios nuosėdos AM-N2
filtruojamos ir plaunamos 5 ml acetonitrilo. Acetonitrilo filtratas garinamas vakuume iki
sausos liekanos (SL).
5.6. Elementinė analizė
Tirta azoto procentinė sudėtis 4,6-dimetil-2(1H)- pirimidinone. Tikslas: nustatyti ar jis
yra kristalhidratis.
Apskaičiuota
Elementas %
C 44,99
H 7,55
N 17,49
NH
N
OCH3
CH3
. ( H2O)2
39
O 29,97
C6H12N2O3
M = 6·12,011 + 12·1,008 + 2·14,007 + 3·16 = 160,176
Apskaičiuota
Elementas %
C 50,71
H 7,09
N 19,71
O 19,71
C6H10N2O2
M = 6·12,011 + 10·1,008 + 2·14,007 + 2·16 = 142,10
Apskaičiuota
Elementas %
C 58,05
H 6,50
N 22,57
O 12,89
C6H8N2O
M = 6·12,011 + 8·1,008 + 2·14,007 + 16 = 124,144
NH
N
OCH3
CH3
. H2O
NH
N
OCH3
CH3
40
Eksperimentiškai rasta 19,10% azoto N. Todėl darome išvadą, kad 4,6-dimetil-2(1H)-
pirimidinonas yra kristalhidratis su 1 molekule vandens.
41
IŠVADOS
1. Išnagrinėjus 4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidinono hidrichlorido sintezę nustatyta:
a) virinant reakcijos mišinį, laikas trumpėja, tačiau gaunama mažesnė produkto
išeiga;
b) reakcijai imant acetilacetono ir druskos rūgšties perteklių žymesnių pokyčių
produkto išeigai nepastebėta;
c) visais sintezės metodais pavyksta gauti pakankamai gryną reakcijos produktą.
2. Prie išskirto 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono heterociklo molekulės yra prisijungusi
viena kristalizacinio vandens molekulė.
3. Ištyrus 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono sąveiką su 4-pakeistais ω-bromacetofenonais
nustatyta:
a) su pirimidinono O- ir N- alkilinimo reakcijomis konkuruoja pradinių acetofenonų
kondensacijos ir N-alkilintų darinių ciklizacija;
b) tam tikrų izomerų susidarymas priklauso nuo 4-padėties pakaito, esančio
acetofenono benzeno žiede, elektronų donorinių-akceptorinių savybių.
4. Išnagrinėjus IR, 1H ir 13C BMR spektrų duomenis nustatyta:
a) naudotomis alkilinimo reakcijų sąlygomis:
o O-alkilintus grynus junginius pavyksta išskirti su 4-H, 4-Cl ir 4-OCH3
pakeistais acetofenonais;
o N-alkilintą – tik su 4-OCH3 pakeistais acetofenonais.
42
LITERATŪRA
1. Patentas 9852948. Anglija.- 1997. // C.A. 1999. Vol. 130. 38391u.
2. Westwood N. B., Walker R.T. Tetrahedron. 1998. Vol. 54. No. 44. P.13391-13404. //
C.A. 1999. Vol. 130. 38619z.
3. Patentas 307115. JAV. – 1989. // C.A. 1990. Vol. 112. 36390x.
4. Patentas 3663698. JAV. – 1972. // C.A. 1972. Vol. 77. 52313.
5. Sondhi S. M., Verma R. P. // Singhal Nidhi Indian Drugs. 1999. No. 36(1). P.50-54. //
C.A. 1999. Vol. 130. 347033m.
6. Patentas 9901439. Anglija. – 1999. // C.A. 1999. Vol. 130. 125084q.
7. Patentas 3920648. JAV. – 1995. // C.A. 1976. Vol. 84. 121887n
8. Patentas 9513297. JAV. – 1995. // C.A. 1995. Vol. 123. 143923x.
9. Patentas 400741. Eur. – 1998. // C.A. 1991. Vol. 114. 185569f.
10. Patentas 9312094. PCT Int. – 1993. // C.A. 1993. Vol. 25. 271187.
11. Газиева Г.Б // Гeтероцикличeские сoeдинения... Т.6 Мocквa. 1960. 604.c
12. Bonacorso H. G., Lopes I. S., Wastowski A. D., Zanatta N., M. Martins A. P. //
Cyclocondensation reaction of 4-aryl-4methoxy-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ones with
urea. Synthesis of novel 6-aryl(5-methyl)-4-trifluoromethyl-2(1H)-pyrimidinones. –
Journal of Fluorine Chemistry. 2003. Vol. 120(1). P. 1-96.
13. Kumar K. A., Kasthuraiah M., Reddy C. S., Reddy C. D. // Mn(OAc)3·2H2O-mediated
three-component, one-pot, condensation reaction: an efficient synthesis of 4-aryl-
substituted 3,4-dihydropyrimidin-2-ones. – Tetrahedron Lett., 2001. Vol. 42. P. 7873-
7875.
14. Yarim M., Sarac S., Ertan M. // Il Farmaco. 1999. Vol. 54. P. 359-363.
15. Brown, // Nature, 1950. p.165, 1010.
16. English, Clark, Shepherd, Marson, Krapcho and Roblin, // J.Am. Chem. Soc., 1946.
p.68, 1039.
17. Warmington, // J. prakt. Chem., 1893. (2), 47, p.201
18. Brown, // Nature, 1961. p.189, 828,
19. Hale and Vilbrans, // J.Am. Chem. Soc., 1918. 40, p.1046
20. Wheller and Jonson, // Am. Chem. J., 1904. 31, p.591
21. Hunt, McOmie and Sayer, // J. Chim. Soc. 1959. p.525,.
22. Jonson and Voyce, // J.Am. Chem. Soc., 1915. 37, p.2151
43
23. Wheeler and Marriam, // J.Am. Chem., 1903. 29, p.478
24. Wheeler and Liddle, // Am. Chem. J., 1909. 40, p.547
25. Prikazchikova I.N., Rybchenko L.I. Klyuchko S.V., // Khim Geterotsikl Soedin. 1994.
No.10. p.1424-1428. // C.A. 1995. Vol. 123. 83303h.
26. Arnau N., Cortes J., Vilarroya M., // J. Heterocycl. Chem. 1997. No. 34(1). p.233-239.
C.A. 1997. Vol. 126. 264020w.
27. Fald-Pedersen, M.L.,Benneche T., Undeheim K. // Acta Chem. Scand. 1989. No.
43(3). P.251-258. C.A. 1989. Vol. 111. 174057z.
28. Gundersen L.L., Benneche T., Rise F. // Acta Chem. Scand. 1992. No. 46(8). P.761-
771. // C.A. 1992. Vol. 1170. 234414z.
29. Krylova L.F., Lukyanova J.G, //Metalborg Khim. 1990. No. 3(3). P.618-623. // C.A.
1990. Vol. 113. 212284x.
30. Tabares L. C., Navarro J. A., Salas J. M., Willermann M., // One-dimensional
compounds containing copper (II) ions symmetrically bridged by 2-oxo-pyrimidinate.
– Inorg. Chim. Acta. 2001. Vol. 318. P. 166-170.
31. Goodgame M., Johns K. W. // Chelation by 1,4,6-trimethylpyrimidinone-2one with
somefirst transition series metal ions. - Inorg. Chim. Acta. 1980. Vol. 46. P. 181-184
32. Sandosham J., Undheim K. // Heterocycles. 1994. No. 37(1). P.501-514. C.A. 1992.
Vol. 117. 150650k.
33. Gundersen L.L., Benneche T., Rise F. // Acta Chem. Scand. 1992. No. 46(8). P.761-
771. C.A. 1992. Vol. 1170. 234414z.
34. Zavyalov S.I., Kulikova L.B., // Khem-Farm. Zh. 1992. No. 26(3). P.88 C.A. 1992.
Vol. 117. 150650k.
35. Seela F., Bindig U. // Glycosylations of Ambident Anions of 2(1H)- and 4(1H)-
Pyridone and Stereoselective Synthesis of 2(1H)-Pyrimidinone N-(2’-Deoxy-α-D-
ribofuranoside).- Liebigs Ann. Chem. 1989. P. 895-801.
36. Terence R. J., Francis L. R., // Azafluorenes Containg Two Bridgehead Nitrogen
Atoms. - J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1987. No.12. p. 2589.
37. Strande P., Benneche T., Undheim K. // α-Halo Sulfides in the Alkylation of 2-
Pyrimidinones.- J. Het. Chem. 1985. Vol. 22. No. 4. P.1077-1080.
38. Ho, T.-L. // The Hard Soft Acids Bases (HSAB) Principle and Organic Chemistry. -
Chemical Reviews. 1975. Vol. 75. P. 1-20.
44
39. Bjorg S. M., Mette L. F., Benneche T., Undheim K. // Regioselectivity in the
Alkylation of Ambident 2-Pyrimidinone Anions.- Acta Chem. Scand. 1992. No. 46. p.
1219-1222.
40. Benneche T., Undheim K. // α-Haloalkyl Ethers in Alkylations of 2-Pyrimidinones.-
Acta Chem. Scand. 1984. No. 37. p. 345-349.
41. Ахмедов Ш. Т., Садыхов В. М. Исмайлов B. M. // ХГС. 1984. No. 10. c. 1429-
1430.
42. R. Buchan, M. Fraser, Ch. Shand, // Nucleophilic Substitution on Cloro-6- and –8-
azaindoziles.- J. Org. Chem., 1978. vol.43, No. 18, p.3544-3548,.
43. Иванов В.Б., Резник В.С., Ефрремов Ю.Я. Изв. АН. СССР, Сер. Xим. 1983. №.
10. С. 2364-2369.
44. Ueda T., Fox J.J., // Spectrophotometric studies of nucleic acid derivatives and related
compounds. On the structure of 3-methylcytosine. –J.Amer.Chem.Soc., 1963. vol.85,
No.24, p.4024-4028.
45. Lawley P.D., Brookes P., // Alkylation of nucleic acids and their constituent
nucleotides. -Biochem.J. 1963. vol.89, No.1, p.127-138.
46. Abignente E., De Capraris P., Arena F., // Imidazopyrimidines Reaction of cytosine
and isocytosine with α-nucleic bromoacetophenone. - Ann.Chim. (Rome) 1973.
vol.63, No.9-10, p.619-625.
47. Ciapetti P., Taddei M. // A simple preparation of N-vinyl derivatives of DNA
Nucleobases. – Tettrahedron. 1998. Vol. 54. P. 11305-11310.
48. Reese C. B., Varaprasada C. // J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1994. No.2, P. 189-195.
49. Wallis M. P., Mahmood N., Fraser W. // Synthesis and anti-HIV activity of C4-
modified pyrimidine nucleosides. – Il farmaco. 1999. Vol. 54. P. 83-89.
50. Olsen A. G., Nielsen C., Wangel J. // Perkin Trans.1. 2001. No. 8. P. 900-904.
51. Robert O. Huchins and Bruce E. Maryanoff, A Highly Stereoselective Synthesis of
meso-N,N’-Dicarbethoxy-2,4-diaminopentane // J. Org. Chem., 1972. Vol. 37, No. 11,
52. P. N. Evans, J. prakt. Chem., 1893. 48, p.489
53. Matsukawa T., Ohta B.// J. pharm. soc. Jap. 1949. No. 69. p. 481-491. // C.A. 1950.
Vol. 44. 3456g.
54. Mickevičius D. // Cheminės analizės metodai. 1 dalis. Vilnius, 1998.
55. Silverstein R. M., Webster F. X., Kiemle D. J. // Identifcacion of Organic Compounds.
– John Wilei & Sons, Inc. 2005. USA.
45
4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidinono sintezė ir sąveika su ω-bromacetofenonais
Andrius Maskvytis
Baigiamasis darbas magistro laipsniui įgyti atliktas Vilniaus Pedagoginio Universiteto
Gamtos mokslų fakulteto Chemijos katedroje.
Darbo vadovas: doc. dr. V.Gefenas
SANTRAUKA
2(1H)-Pirimidinonai, veikiami įvairiais alkilinimo agentais, sudaro O- ir N-
alkilintus darinius, kurie yra įdomūs teoriniu ir svarbūs praktiniu požiūriu. Tęsiant
pirimidinonų alkilinimo reakcijų tyrimus šiame darbe tirta 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono
sąveika su 4-pakeistais ω-bromacetofenonais.
Pradinis 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono hidrochloridas susintetintas kondensuojant
acetilacetoną ir karbamidą 2-propanolyje, esant koncentruotai druskos rūgščiai. Nustatyta, kad
pirimidinono didžiausia išeiga gaunama reakciją vykdant 7 paras 5 oC temperatūroje. Reakciją
galima pagreitinti virinant pradinių medžiagų mišinį, tačiau šiuo atveju gaunama mažesnė
sintetinamo 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono hidrochlorido išeiga. Reakcijai imant
acetilacetono ir druskos rūgšties perteklių žymesnių pokyčių nepastebėta.
4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidinono hidrochloridą veikiant amoniakiniu vandeniu 2-
propanolyje susidaro 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinonas. Išskirto junginio elementinės analizės
duomenys leidžia teigti, kad prie heterociklo molekulės yra prisijungusi viena kristalizacinio
vandens molekulė.
Susintetintų 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidinono hidrochlorido ir kristalhidračio sąveika su
4-pakeistais ω-bromacetofenonais buvo vykdoma verdančiame acetonitrile, esant
ekvivalentiniam kalio karbonato kiekiui. Atlikus susidariusių produktų frakcinę kristalizaciją,
nustatyta, kad su pirimidinono O- ir N-alkilinimo reakcijomis konkuruoja pradinių
acetofenonų kondensacijos ir N-alkilintų darinių ciklizacijos reakcijos.
Iš reakcijų mišinių išskirtų 2-(4`-R-fenacilmetiloksi)-4,6-dimetilpirimidinų ir jų N-
izomerų struktūra patvirtinta IR, 1H ir 13C BMR spektrų duomenimis.
46
Synthesis of 4,6-dimethyl-2(1H)-pyrimidinone and its interaction with
ω-bromoacetophenones
Andrius Maskvytis
Graduation thesis for Master degree has been carried out at the Department of
Chemistry of Vilnius Pedagogical University.
Research adviser: doc. dr. V. Gefenas
SUMMARY
Selectivity in the alkylation of ambident pyrimidin-2(1H)-ones is influenced by a
number of factors as the nature of anion, counter-ion, alkylating agent, leaving group,
temperature and solvent. Earlier it was observed that alkylation of pyrimidin-2(1H)-ones
gives usualy mixtures of O-alkyl- and N-alkyl derivatives.
In the present work we report on the results of interaction of 4,6-dimethylpyrimidin-
2(1H)-one with 4-substituted ω-bromoacetophenones.
The starting material, 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-one was prepared according to the
literature by condensation of urea and acetylacetone in presence of concentrated hydrochloric
acid.
It was found that reaction of 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-one with 4-substituted ω-
bromoacetophenones in the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile led to the
mixtures of O- and N-alkylated products, which were isolated and differentiated by their IR
and NMR spectra.
