1

UVOD U FARMACEUTSKU HEMIJU

FARMACEUTSKA HEMIJA– HEMIJA LEKOVA

ISTRAŽUJE:● OSOBINE LEKOVITIH SUPSTANCI

● METODE DOBIJANJA● POSTUPKE PREČIŠĆAVANJA

● KVANTITATIVNE ODNOSE STRUKTURE I DEJSTVA LEKA (QSAR - QUANTITATIVE STRUCTURE ACTIVITY

RELATIONSHIPS)● BIOTRANSFORMACIJU LEKOVA

PRIMENJUJE:HEMIJU, BIOHEMIJU, FIZIOLOGIJU,

FARMAKOLOGIJU,MOLEKULSKO MODELIRANJE, BIOTEHNOLOGIJU

2

ŠTA JESTE, A ŠTA NIJE LEK?

LEK?KOFEIN, MORFIN, HEROIN

KORISTAN ILI ŠTETAN LEK?BARBITURATI

All things are poison and nothing is without poison, only the dosepermits something not to be poisonuous.

Paracelsus, XVI vek...

TERAPEUTSKI INDEKS LEKA=

MIN. TERAPEUTSKA DOZA/ MAKS. TOLERISANA DOZA

IDEALAN LEK?

- EFIKASAN I BEZBEDAN ZA UPOTREBU, HEMIJSKI I METABOLIČKI STABILAN I ORIGINALAN

- POKAZUJE VISOKU SPECIFIČNOST DELOVANJA, BEZ SPOREDNIH EFEKATA I TOKSIČNOSTI

- POSEDUJE ODREðENE FIZIČKO HEMIJSKE OSOBINE KAO ŠTO JE RASTVORLJIVOST DA BI MOGAO DA SE APSORBUJE BEZ TALOŽENJA U GIT-U, ZATIM LIPOFILNOST DA BI MOGAO DA PROðE KROZ BIOLOŠKE MEMBRANE I DOðE DO CILJNOG MESTA DELOVANJA

-PRIJATNOG MIRISA I UKUSA (COMPLIANCE)‚TAKO DA MOŽE DA SE APLIKUJE NA ODGOVARAJUĆINAČIN (NPR. ORALNO)

3

DEFINICIJA LEKA

- SPREČAVANJE- UKLANJANJE- UBLAŽIVANJE- ISCELJENJE BOLESTI ILI- SIMPTOMA BOLESTI I- ŠTETNIH POJAVA U LJUDSKOM ILI

ŽIVOTINJSKOM ORGANIZMU

LEKOVI SU ČISTE SUPSTANCE ILI SMEŠE SUPSTANCI KOJE KADA SE PRIMENE U ODGOVARAJUĆIM KOLIČINAMA I POD ODREðENIM USLOVIMA SLUŽE ZA:

farmakon (grč.), medikamenta (lat.)

LEKLEKOVI PREDSTAVLJAJU HEMIJSKI JEDINSTVENE SUPSTANCE KOJE UTIČU NA BIOLOŠKE PROCESE I KORISTE SE ZA LEČENJE BOLESTI

LEKOVI SU HEMIJSKE SUPSTANCE MALE MOLEKULSKE MASE, KOJE REAGUJU SA MAKROMOLEKULAMA U ORGANIZMU PRI ČEMU DOVODE DO FARMAKOLOŠKOG DEJSTVA

LEKOVITA SUPSTANCA POSEDUJE:- ODREðENE FIZIČKO-HEMIJSKE OSOBINE- POTREBNU ČISTOĆU- ODREðENI SADRŽAJ AKTIVNE MATERIJE

4

FARMAKOPEJA

FARMAKOPEJA SADRŽI MONOGRAFIJE LEKOVITIH I POMOĆNIH SUPSTANCI

MONOGRAFIJA:- FORMULE I OPIS LEKA- ISPITIVANJE LEKA

(SADRŽAJ, FARMACEUTSKO-HEMIJSKA ČISTOĆA)

- ODOBRENA JE OD STRANE NACIONALNIH AUTORITETA

(U VEĆINI ZEMALJA DRŽAVNA, OSIM U SAD)

- PROPISUJE STANDARDE ČISTOĆE, KVALITETA I JAČINE LEKA

NOMENKLATURANOMENKLATURA LEKOVALEKOVA

�� GENERIGENERIČČKI KI ((INNINN) ) NANAZZIVIIVI (International Non Properties Names)

�� HEMIJSKI NAZIVI PREMA HEMIJSKI NAZIVI PREMA CASCAS--uu (Chemical Abstract Service)

�� DRUGI PRILAGOðENI DRUGI PRILAGOðENI (ALTERNATIVNI) NAZIVI(ALTERNATIVNI) NAZIVI

�� ZAZAŠŠTITIĆĆENI NAZIVIENI NAZIVI

INTERNO IME: CGP48933

GENERIČKO IME: VALSARTAN

IME NA TRŽIŠTU: DIOVAN

DRUGA FORMULACIJA: CO-DIVANIUPAC:(((S)-N-VALERIL-N-([2'-1H -TETRAZOL-5–IL)-

BIFENIL-4-IL]METIL)VALIN)

5

LEKOVI U ODNOSU NA POREKLO

ORGANSKOG POREKLA – ZNATNO ZASTUPLJENIJI U TERAPIJI

NEORGANSKOG POREKLA – MANJE ZASTUPLJENI

BIOTEHNOLOŠKI LEKOVI

-SINTETSKI

-POLUSINTETSKI

-DOBIJENI IZOLOVANJEM IZ PRIRODNIH SIROVINA ILI

REGENERACIJOM NEISPRAVNIH PRIPRAVAKA

RAZVOJEM TEHNOLOGIJE SVE VIŠE ZASTUPLJENI U TERAPIJI

-PRIRODNE MINERALNE SUPSTANCE (ČIŠĆENJE: KRISTALIZACIJA, SUBLIMACIJA, DESTILACIJA, HROMATOGRAFIJA)

-DOBIJENI SINTEZOM (IZ ČISTIH SIROVINA ILI REGENERACIJOM)

MINERALI I BILJKE

MINERALI

MAGNEZIJUM, KALCIJUM, FOSFATI, SOLI GVOŽðA

EKSTRAKTI BILJAKA:GLIKOZIDI DIGITALISA (EKSTRAKT DIGITALIS PURPUREA, 1700.G.)

MORFIN (EKSTRAKT PAPAVER SOMNIFERUM) KININ (EKSTRAKT CINCONA SP.)ATROPIN (EKSTRAKT BELLADONA 1833)

IZOLOVANJE I PREČIŠĆAVANJE AKTIVNIH PRINCIPA IZ BILJAKA (SREDINA XIX VEKA) - NASTANAK PRVIH FARMACEUTSKIH KOMPANIJA

6

SINTETSKI LEKOVI

• SINTEZA ANALOGA POZNATIH LEKOVITIH SUPSTANCI DA BI SE POBOLJŠALE PRIRODNE OSOBINE LEKA

• SINTEZA NOVIH LEKOVA (ISTRAŽIVANJE NOVIH VODEĆIH MOLEKULA)

• IDENTIFIKOVANJE ODGOVARAJUĆEG CILJNOG MESTA U ORGANIZMU I DIZAJNIRANJE LEKOVA KOJI INTEREAGUJU SA CILJNIM MESTOM – KOMPJUTERSKO DIZAJNIRANJE LEKOVA

LEKOVI U ODNOSU NA PRIMENU

LEKOVI ZA KAUZALNU TERAPIJU

LEKOVI ZA SIMPTOMATSKU TERAPIJU

PREVENTIVNI (PROFILAKTIČKI) LEKOVI

- KAO PRIMARNA TERAPIJA

(NPR. KOD BAKTERIJSKIH ILI PARAZITARNIH INFEKCIJA)

- KAO POMOĆNA TERAPIJA

(ANESTETICI, ERGOMETRIN I OKSITOCIN U PORODILJSTVU)

U PRIMENI ZA ODRŽAVANJE KOMPENZITORNOG STANJA(ANTIHIPERTENZIVI, ANTIDIJABETICI, ANTIEPILEPTICI,

ANTIASTMATICI, ANALGETICI ILI ANTITUSICI)

KONTRACEPTIVI

KININ U PROFILAKSI MALARIJE, ITD.

7

PODELA LEKOVA

● PREMA HEMIJSKOJ STRUKTURI

● PREMA FARMAKOLOŠKOM DEJSTVU

● PREMA DELOVANJU NA ODREðENI BIOHEMIJSKI PROCES

● PREMA DELOVANJU NA CILJNI MOLEKUL

PODELA LEKOVA PREMA HEMIJSKOJ STRUKTURI

OPŠTE STRUKTURNE OSOBINE

β-LAKTAMSKI PRSTEN KOD SVIH PENICILINA UBIJANJE BAKTERIJA ISTIM MEHANIZMOM

SULFONAMIDI SA ANTIBAKTERIJSKIM DELOVANJEM, ISTI MEHANIZAM DEJSTVA –IMA SULFONAMIDA KOJI POSEDUJU ANTIDIJABETSKO DELOVANJE

STEROIDI STEROIDNA TETRACIKLIČNA STRUKTURA - ZAJEDNIČKA –RAZLIČITO DELOVANJE

8

PODELA LEKOVA PREMA FARMAKOLOŠKOM DEJSTVU

ANALGETICI – LEKOVI PROTIV BOLOVA

ANESTETICI – LEKOVI ZA ANESTEZIJU

ANTIDIJABETICI – LEKOVI ZA SNIŽENJE KONCENTRACIJE GLUKOZE U KRVI

DIURETICI – LEKOVI KOJI POVEĆAVAJU DIUREZU (IZLUČIVANJE URINA)

- KORISTAN JE ZA LEKARE – BRZO SNALAŽENJE U VELIKOJ PALETI LEKOVA

-NIJE SASVIM POGODAN ZA FARMACEUTE – UNUTAR ISTE FARMAKOLOŠKE GRUPE RAZLIČITI LEKOVI DELUJU RAZLIČITIM MEHANIZMIMA (ASPIRIN I MORFIN DELUJU NA RAZLIČITA CILJNA MESTA I HEMIJSKI SU NESRODNI)

-SLIČNO JE I SA ANTIDEPRESIVIMA, KARDIOVASKULARNIM LEKOVIMA, ANTIEMETICIMA I ANTIULKUSNIM LEKOVIMA

OVAKAV NAČIN PODELE LEKOVA:

PODELA LEKOVA PREMA DELOVANJU NA CILJNI MOLEKUL

• PRIMER: ANTIHOLINESTERAZE LEKOVI KOJI INHIBIRAJU DELOVANJE ENZIMA ACETILHOLINESTERAZE

NAJKORISNIJA KLASIFIKACIJA JER OMOGUĆAVA RACIONALIZACIJU UKLJUČENIH STRUKTURA:

-ISTI MEHANIZAM DELOVANJA

-MOGUĆE JE UPOREðIVANJE STRUKTURNIH OSOBINA I

-MOGUĆE JE ODREDITI OPŠTE STRUKTURNE OSOBINE

9

METODE OTKRIVANJA NOVOG LEKA

• SLUČAJNA OTKRIĆA(PENICILIN, ASPIRIN)

• SCREENING METODE(PRONTOZIL)-TESTIRANJA VELIKOG BROJA MOLEKULA

• HEMIJSKE MODIFIKACIJE MOLEKULA(SINTEZA ANALOGA, CIMETIDIN - RANITIDIN)

• RACIONALNO DIZAJNIRANJE LEKA(KAPTOPRIL, ...)

METODE RAZVOJA NOVIH LEKOVA

REKOMBINANTNA TEHNOLOGIJA,

GENETSKI INŽINJERING

IZOLACIJA LEKOVA IZ

PRIPRODNIH SIROVINA

MODIFIKACIJA HEMIJSKE STRUKTURE

SINTEZA NOVIH LEKOVA

10

OTKRIĆE NOVIH LEKOVA I ŽIVOTNI VEK

životni vek→

PUT DO USPEŠNOG LEKA

procenjeni kao bezbedni

klinički testirani na ljudima

odobreni za medicinsku upotrebu

sintetisani

OTKRIĆE I RAZVOJ NOVOG LEKA(DRUG DISCOVERY AND DEVELOPMENT)

OTKRIVANJE VODEĆE MOLEKULE (LEAD DISCOVERY)

PREKLINIČKA ISTRAŽIVANJA (PRECLINICAL)

KLINIČKA ISTRAŽIVANJA (CLINICAL TRIALS)

ODOBRENJE (APPROVAL)

11

DISCIPLINE UKLJUČENE U OTKRIVANJE NOVOG LEKA

MEDICINSKA HEMIJA, SINTETSKA HEMIJA,

MOLEKULSKO MODELIRANJE, KOMPJUTERSKA HEMIJA,

PROGRAMIRANJE, FARMAKOLOGIJA, MIKROBIOLOGIJA,

ENDOKRINOLOGIJA, NEUROBIOLOGIJA, BIOHEMIJA,

ENZIMOLOGIJA, IMUNOBIOLOGIJA, HEMIJA PROTEINA,

MOLEKULARNA BIOLOGIJA, GENETSKO INŽENJERSTVO

OTKRIVANJE NOVOG LEKA

IDENTIFIKOVANJE BIOLOŠKOG CILJNOG MESTA KOJE IMA ULOGU U RAZVIJANJU BOLESTI

IDENTIFIKOVANJE MOLEKULA KOJI MOGU BITI OD TERAPEUTSKOG ZNAČAJA ZA ODREðENU BOLEST

12

OTKRIVANJE NOVOG LEKA:CILJNE BOLESTI

• BOLESTI KARDIOVASKULARNOG SISTEMA (KVS)• RESPIRATORNE I PLUĆNE BOLESTI• INFEKTIVNE BOLESTI• BOLESTI CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA (CNS)• BOLESTI GASTROINTESTINALNOG TRAKTA• KANCERI, NEOPLAZME• REUMA I BOL• METABOLIČKE BOLESTI

OTKRIVANJE NOVOG LEKA

IZBOR BOLESTI OD INTERESA

DEFINISANJE CILJNOG MESTA

ISTRAŽIVANJE VODEĆE MOLEKULE LEKA

PROUČAVANJE ODNOSA////KVANTITATIVNIH ODNOSA STRUKTURE I DEJSTVA LEKA (QSAR)

OPTIMIZACIJA VODEĆE MOLEKULE

13

RAZVOJ NOVOG LEKA

PATENTIRANJE NOVOG LEKA

ISTRAŽIVANJE METABOLIZMA LEKA

TESTIRANJE TOKSIČNOSTI LEKA

DIZAJNIRANJE PROCESA PROIZVODNJE

KLINIČKA ISTRAŽIVANJA

MARKETING, POST-MARKETINŠKA KONTROLA

PREKLINIČKA ISTRAŽIVANJA

• MEHANIZAM DEJSTVA LEKA• BIORASPOLOŽIVOST• APSORPCIJA • DISTRIBUCIJA• METABOLIZAM• ELIMINACIJA• EKSPERIMENTI NA ŽIVOTINJAMA, (RAZLIČITIM DOZAMA

TESTIRA SE EFIKASNOST I ŠTETNOST NOVOG LEKA• OPTIMIZACIJA PROCESA SINTEZE OD LABORATORIJSKE

SINTEZE DO PROIZVODNJE VELIKIH RAZMERA• FARMAKOLOŠKE STUDIJE (IN VITRO, EX VIVO I IN VIVO)• TOKSIČNOST LEKA, BEZBEDNOST LEKA (KARCINOGENOST,

MUTAGENOST, TERATOGENOST)• RAZVOJ DOZIRANOG OBLIKA• TESTOVI STABILNOSTI (ROK TRAJANJA I NAČIN ČUVANJA

LEKA)

14

KLINIČKA ISTRAŽIVANJA

TESTIRANJA EFIKASNOSTI I BEZBEDNOSTI LEKOVA NA LJUDIMA

• FAZA 1 (NA ZDRAVIM VOLONTERIMA, TESTIRANJE BEZBEDNOSTI LEKA ZA LJUDE, FARMAKOKINETIKA, LEK-LEK I LEK-HRANA INTERAKCIJE

• FAZA 2 (NA MANJEM BROJU PACIJENATA OBOLELIH OD ODREðENE BOLESTI, FARMAKODINAMIKA I BEZBEDNOST LEKA)

• FAZA 3 (TOKOM 3 GODINE, 1000 - 2000 PACIJENATA,DOKAZUJE SE EFIKASNOST LEKA NA PACIJENTIMA PRE NEFO ŠTO LEK REGISTRUJE FDA)

• FAZA 4 (SKUPLJANJE PODATAKA O KORISNOSTI I SPOREDNIM EFEKTIMA LEKA, DODATNE KLINIČKE STUDIJE)

PREGLED FUNKCIONALNIH GRUPAPREGLED FUNKCIONALNIH GRUPAOD OD ZNAZNAČČAJA ZA HEMIJU LEKOVAAJA ZA HEMIJU LEKOVA

UVOD U MEDICINSKUUVOD U MEDICINSKUFARMACEUTSKU HEMIJUFARMACEUTSKU HEMIJU

DOC. DR JASMINA BRBORIDOC. DR JASMINA BRBORIĆĆ

15

NOMENNOMENKKLATURLATURAA

prefixprefix--osnovaosnova--sufixsufix

broj C atomavrsta (klasa) jedinjenja

broj, položaj supstituenata

IUPAC:

FG FG –– NOMENKLATURA LEKANOMENKLATURA LEKA

HO

NH

CH3

O

N-(4-hidroksifenil)acetamid

N

N

OCH3

H3CO

H3CO

NH2

NH2

2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil)pirimidin

FGFG –– RASTVORLJIVOST LEKARASTVORLJIVOST LEKA

δδO

O

H

HHO

H δδ

HO

OHO

H

VVan an derder WaalsWaalsoveove vevezzee

H2CH3C H

H

CH3

H2CH3C H

H

CH3

vodonivodoniččne vezene veze jonjon--dipoldipol vezeveze

16

PORASTU polarnostidoprinose FG kao što su:

hidroksilna (-OH), karboksilna (-COOH), amino (-NH2)amidna (-CONH2)

SMANJENJU polarnostidoprinose:

ugljovodonični lanacaromatični sistemetarski kiseonik (-C-O-C-)estarska grupa (-COO-C-)

FG FG -- POLARNOSTPOLARNOST JEDINJENJAJEDINJENJA

OH

HO

OH

CH2OH

N

H

H

O OH

CH3

HO

HO

COOH

COOH F

F

COOH

C

H

CH3

C2H5

CH2 C

CH3

CH3CH3

C C

F

F

F

Br

H

Cl

aspirinaspirin NaNa--aspirinaspirin

FGFG –– KISELINSKOKISELINSKO--BAZNE OSOBINEBAZNE OSOBINE

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

prokainamid

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

HCl

grañenje soli pH

jako kiselo

slaba baza

=

kiselasredina

17

FG FG ––JONIZACIJA LEKAJONIZACIJA LEKA

• lekovi koji su delimično jonizovani pri pH krvi mogu lako postići ravnotežu izmeñu jonizovanih i nejonizovanih oblika

• prolaze ćel. membranu u nejonizovanom obliku, a jonizovani oblik omogućava leku dobru rastvorljivost u vodi i dobru vezivnu interakciju sa njegovim receptorom

Ako je pH = pKa lek je50% jonizovan,

lekovi sa pKa 6-8 približno su 50% jonizovani pri pHkrvi (7,4)

N-H+H+

-H+

N-HH

prolazimembrane

rastvorljiv u vodiinterakcije sa receptorom

VRSTE INTERMOLEKULSKIH VEZAVRSTE INTERMOLEKULSKIH VEZA

• VAN DER WAALSOVE SILE (PRIVLAČENJA)

• DIPOL-DIPOL VEZE

VODONIČNE VEZE

• JONSKE VEZE

• JON-DIPOL VEZE

FGFG -- ZNAZNAČČAJ ZA VEZIVANJE LEKA AJ ZA VEZIVANJE LEKA ZA CILJNA MESTAZA CILJNA MESTA

X H .......... Y

DONOR H-VEZE AKCEPTOR H-VEZE

LEKCILJNOMESTO

δ- δ+ δ-

18

COH

O C CH3

O

O

COH

OH

O

+ CH3 C

O

OH

aspirin salicilna kiselina sirćetna kiselina

karakterističan miris

HIDROLIZA ASPIRINA

•degradacione reakcije i degradacioni proizvodi

FGFG –– HEMIJSKA HEMIJSKA STABILNOST LEKA (STABILNOST IN VITRO)

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

NH2

O OH

+ H2N CH2CH2 NC2H5

C2H5

Amidase Dealkylation

NH2

O NH

CH2CH2 NH

C2H5

+ C

O

CH3H

NH

O NH

S

O

O

HO NH

O NH

O

COOH

HO

OH

HOor

ConjugationHydroxylation NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

OH

amidaze dealkilovanje

konjugacijahidroksilacija

FGFG –– METABOLIMETABOLIČČKA KA STABILNOST LEKA (STABILNOST IN VIVO)

19

povećanje rastvorljivostismanjenje rastvorljivosti

O2N

OHH

ORH H

N

Cl

Cl

O

R= H hloramfenikolR = CO(CH2)14CH3 hloramfenikol palmitatR = CO(CH2)2COOH hloramfenikol sukcinat

FGFG –– PRODRUG SUPSTANCEPRODRUG SUPSTANCEDERIVATIZACIJA FUNKCIONALNIH GRUPADERIVATIZACIJA FUNKCIONALNIH GRUPA

R-CO-O-R1 R-CO-NH-R1

H2N

O

O

N

CH3

CH3prokain

H2N

O

NH

N

CH3

CH3prokainamid

O

OH

HN

CH3

H

pKa = 9,6

N

OH

HN

CH3

HS

O

O

CH3pKa = 9,1

Metilsulfonamidska grupaima sličnu kiselost kaofenolna grupa

● JEDINJENJA DELUJU SLIČNO JER IMAJU ISTU FIZIČKO-HEMIJSKU FARMAKOFORU

C

O

N:

R

HC

N

O

CO

OC

O

O:R

amid

estar

..

..

..

FGFG –– BIOIZOSTERIJABIOIZOSTERIJA

20

HO

CH3OH

19

12

3 56

910

18

1112

13

1415

1617

7

8

O

CH3OH

CH3

4

AA

ESTROGENI

/FENOL STEROIDI/odgovorni za 1o ženske osobine

ANDROGENI HORMONIodgovorni za 1o muške osobineANABOLIČKA AKTIVNOST

estradiolnajvažniji ženski polni hormon

testosteronglavni muški polni homon

FGFG -- UZROK SPECIFIUZROK SPECIFIČČNE NE BIOLOBIOLOŠŠKEKE(FIZIOLO(FIZIOLOŠŠKE) KE) AAKKTIVTIVNOSTINOSTI

FUNFUNKCIONALNE GKCIONALNE GRUPRUPEE

• DEFINIŠU KLASU JEDINJENJA

Jedinjenja u klasi imaju slične osobine ihemijsku reaktivnost

• REAKTIVNA SU MESTA

Odreñuju hemijsku reaktivnost grupe jedinjenja

• OBEZBEðUJU OSNOVU ZA IMENOVANJE JEDINJENJA

npr. svi alkoholi imaju sufiks -OL u svom nazivu

etanoloktanolcikloheksanol1,2,3-propantriol

21

FUNFUNKCKCIONALIONALNE NE GRUPGRUPEE

Alkani su nereaktivni:

Ako se jedan ili više vodonika zameni različitim atomima ili nastane nova vezakreira se funkcionalna grupa.

CH3CH2CH2CH3

C H C Cl C HH

C O

C C C CHH

UOBIUOBIČČAJENE AJENE FUNFUNKCIONALNEKCIONALNE GRUPGRUPEE

ALKOHOLI

R R

C CR

C C RR

R O H

C C

C C

O H

dvostruka veza

trostruka veza

hidroksilna

ALKENI

ALKINI

KLASA FUNKCIONALNA GRUPA

R

R C

H

O

R C O

C

H

O

C O

aldehidna

keto

ALDEHIDI

KETONI

AMINI aminoR N H

HN H

H

ETRI R O R O R alkoksi

R

R ne može biti H

R ne može biti H

H ne može biti R

H može biti R

R može biti H

R može biti H

H ne može biti RR ne može biti H

R

22

OH

R C

OR’

O

OH

C

OR

O

karboksilnagrupa

estarska

KARBOKSILNEKIS.

ESTRI

R C O C O

AMIDI amidska

FENOLI fenolnaO

HOH

R

C O

NH2

C O

NH2

R

AROMATIČNAJEDINJENJA

bilo koje jedinjenje sa benzenovim prstenomje “aromatično”ili “benzenoidno”

R

KLASA FUNKCIONALNA GRUPA

R’ ne može biti H

H može biti R

R može biti H

R može biti H

R može biti H

vezan za bilo koji C atom

nije alkohol

UOBIUOBIČČAJENE AJENE FUNFUNKCIONALNEKCIONALNE GRUPGRUPEE

HEMIACETALI I ACETALI

O

OOOH

HH2CHO

H

H

H3C

CH3

O

OOOH

HH2CHO

H

H

H3C

CH3

ketalketal

poluacetapoluacetall((hemiacetalhemiacetal))

*Ketal je stabilan u vodi, rastvorima baza i u prisustvu kiseoni*Ketal je stabilan u vodi, rastvorima baza i u prisustvu kiseonika. ka. Ketali su nestabilni u rastvorima kiselina i podleKetali su nestabilni u rastvorima kiselina i podležžu hidrolizi do ketona i alkohola.u hidrolizi do ketona i alkohola.

*Hemiacetal je nestabilan u vodi, rastvorima baza i kiselina*Hemiacetal je nestabilan u vodi, rastvorima baza i kiselina

Tioli reaguju sa karbonilnom grupom gradeći tioacetale (sumporne analoge acetala)

23

O

HOC O

CH2OH

O

H H

H

alken

keton

keton

10 alkohol

hemiacetal

aldosteron

KETOL KETOL ((REDUKCIONE OSOBINEREDUKCIONE OSOBINE))

OH

O

OH

O

O

H

O

O

O

M

O

-H+

+ Mn+ + H+

KISELE I HELATNE OSOBINE SALICILNE KISELINEKISELE I HELATNE OSOBINE SALICILNE KISELINE

salicilna kiselina(2-hidroksibenzoeva kiselina)

24

OO

C OH

CH2OH

H

OHHO

OO

C OH

CH2OH

H

OHO

+ H+

pKa 4,2 pKa 11,6

OO-

C OH

CH2OH

H

OO

C OH

CH2OH

H

OHOOHO

askorbinska kis - rezonancija

ASKORBINSKA KISELINA (VITAMIN C) ASKORBINSKA KISELINA (VITAMIN C)

endiolendiol

monoanjon je stabilizovan vodoničnim vezivanjem

R CO

OH

R CO

Cl R CO

OR1

R CO

NH CR

O

R CO

O CR

O

R CO

NH2

KARBONILNA JEDINJENJA KARBONILNA JEDINJENJA (KARBONILNE FUNKCIONALNE GRUPE)(KARBONILNE FUNKCIONALNE GRUPE)

karboksilnaacil-halogenidnaestarska

imidska amidskaanhidrid kiseline

R1 CO

R2

R CO

Hketo grupaaldehidna grupa

25

R N OR NO

O

C N OH

C NRC NH (R) N NR N

nitro jedinjenja nitrozo jedinjenja oksimi

imini nitrili azidi

AZOTNE FUNKCIONALNE GRUPEAZOTNE FUNKCIONALNE GRUPE

amini R-NH2 R-N-R1 R –N- R1

R2H

PRIMER: MORFIN

N

H

H

O OH

CH3

HO

fenolna grupa sa bazomgradi so fenolat(npr. sa NaOH Na-fenoksid)

sa kiselinom terc. amingradi so

AMINI

FG - AZOT KAO HETEROATOM

26

KVATERNERNA AMONIJUM JEDINJENJA

NCH3

CH2

CH3O O

O

NCH2

HO

HO OCH3

H3CCH3

Cl

ACETILHOLIN

2-acetoksi-N,N,N-trimetiletanamonijum (hlorid)estar sirćetne kiseline i holina

CH3COOCH2CH2N+(CH3)3

(H3C)3 NO

ON (CH3)3

O

O

2 Br

SUKSAMETONIJUM BROMIDSUKSAMETONIJUM BROMIDestar ćilibarne kiseline i holina

27

R CH

OH

CH2 Cn

O

OHH+

CH

O

C

CH2

O

R

n

+ H2O

n=2 γ−laktonn=3 δ-lakton

Laktoni -

intraciklični estri.

R CH

NH2

CH2 n

C

O

OHtoplota

C

CH2

C

N

OH

R

H

n

+ H2O

n = 2 γ−laktamn = 3 δ-laktam

Laktami -

intraciklični amidi.

CH2

COOH

COOH

n

+ R'NH2

∆

CN

CCH2

O

O

R'n

+ 2 H2O

Imidi N - analozi cikličnih anhidrida..

O

O

O

H

CH3

H3C

H

O

H

OH

COOH

CH3

H3C

α

βγ

28

β-laktam γ-laktam δ-laktam

CH2

CH2CH2

CH

NC

O

H

R

α

βγ

δ

O

CH2 N

CH2 CH

H

Rγ

α

β

CH2 C

N

O

HCHR

α

β

laktami laktami -- intracikliintracikliččni amidini amidi

ββ--laktamlaktam antibioticiantibiotici/penicilini, /penicilini, cefalosporinicefalosporini//

CIKLICIKLIČČNI AMIDI (LAKTAMI)NI AMIDI (LAKTAMI)

H2N C

O

NH2

H2N C

O

OHH2N C

O

OC2H5

urea (karbamid) etil-karbamat (uretan)karbaminska kiselina/diamid H2CO3/ /monoamid H2CO3/ /amid + estar/

R C NH2

NH

amidin gvanidin

H2N C NH2

N-R

AMIDNI DERIVATI UGLJENE KISELINE

N NH

R2 NH2

R1

NH NH

bigvanidinbigvanidin

29

AMIDI, IMIDI, AMIDINIAMIDI, IMIDI, AMIDINI

RC

NH2

O

R

OH

NH

keto-enol tautomerija amida

RC

NH2

NH

+ H+

R NH2

NH2

+

amidinpKa oko 12

amidini su jake organske baze

amidi su neutralni

HN OO N OO

+ H+

=

HN OHO

+ H+

δ δ

imidimidi su slabe organske kiseline

OO

O

H

Hugljena kiselina

OO

O-R'

-R

karbonat

OO

-R

NR''

R'karbamat

ON

N

R1

R2R3

R4 urea (R1=R2=R3=R4=H )

R-CO-NH-OHHIDROKSAMSKA KIS.

KARBAMATNAKARBAMATNA

GRUPAGRUPA

Acetohidroksamskakiselina:

CH3CONHOH

NH

O S OOO

LAKTAM LAKTON TIOLAKTON

H2N

C

O

O CH2-CH2-N(CH3)3+

30

N

N

HH

C

O

C

N

Ar

OR

O

OKSIMINO

R C

H

O

H2N OH R C

H

N OH

R C

H

O

H2N OCH3 R C

H

N OCH3+

R C

R

O

H2N OCH3 R C

R

N OCH3+

HIDROKSILAMIN

METOKSIAMIN METOKSIM

FG - SUMPOR KAO HETEROATOMTIOLI R-SHSH – merkapto grupasumporni analozi alkohola; ne grade jake vodonične veze (razlika od alkohola); zbog relativno slabe S-H veze kiseliji su od vode , pKa 9-12.

TIOETRI (SULFIDI) R-S-R1 • neutralni u pogledu kiselinsko-baznih osobina• oksidacijom sulfida, preko sulfoksida kao intermedijera, nastaju sulfoni

SULFONI• neutralni u pogledu kiselinsko-baznih osobina

DISULFIDI nastaju oksidacijom tiola pod blažim uslovimalako se redukuju nazad do tiola; reverzibilno grañenje disulfida iz tiola - važan biološki proces (peptidi i proteini sa slob. –SH - premoštene disulfidne veze)

SULFONSKE KISELINEnastaju oksidacijom tiola jakim oksidacionim sredstvima

• veoma kisele!(kiselost slična jakim mineralnim kiselinama)

31

CH3 SH[O]

CH3 S

O

O

OH

metansulfonskakiselina

CH3 SH[O] CH3 S S CH3

dimetildisulfid

CH3 S CH3.... [O][O]

CH3 S CH3

O

CH3 S CH3

O

O

dimetilsulfid dimetilsulfoksid(sulfinil)

dimetilsulfon(sulfonil)

R C R

S

tioketoni

*važan biološki proces - reverzibilno formiranje disulfida iz tiola

tioltiol

R S OH

O

sulfinske kiseline

FG - AZOT I SUMPOR KAO HETEROATOMISULFONAMIDI (NESUPSTITUISANI)● kiseli u pogledu kiselinsko-baznih

osobina

SULFONAMIDI (MONOSUPSTITUISANI)

● kiseli u pogledu kiselinsko-baznih osobina

SULFONAMIDI (DISUPSTITUISANI)● neutralni u pogledu kiselinsko-baznih

osobina (nema protona na azotusulfonamida)

S

O

O

N

H

RH2N

kiselinsko-bazne osobine prisutnih funkcionalnih grupa u molekulu leka su ključne za delovanje leka kao organske kiseline ili baze, za razumevanje delovanja leka i predviñanje njegovog ponašanja u telesnim tečnostima.

S

O

O

N

R

RH2N

S

O

O

N

H

HH2N

32

H2N S

O

O

NH2

sulfanilamid pKa 10,4

H2N S

O

O

NH -

+ H+

SULFONAMIDISULFONAMIDI

pH > pKa, povećana rastvorljivost SA (prisutniji anjonski oblik)pH < pKa, raste maseni udeo molekulskog oblika

FUNKCIONALNE GRUPE SA FOSFOROM

P

P

O

O

O H O H

O

R 1

R 2

O

R P OH

O

fosfonske kiseline

OH

PO

P

O O OO

O OP

CP

O O OO

O OH H

pirofosfatni anjon bisfosfonatni anjon

FG - FOSFOR KAO HETEROATOM

N

N

NH2

O

O P

O

OHOH

OH

33

• VdW interakcije sa planarnim hidrofobnim regionima vezivnog mesta• aromatični prsten redukovan u cikloheksanski - struktura više nije planarna

- interaguje mnogo slabije sa vezivnim mestom • Zamena prstena sa voluminoznim alkil grupama može takoñe redukovati

VdW vezivanja usled sternih interakcija

VEZIVNA ULOGA AROMATIVEZIVNA ULOGA AROMATIČČNOG PRSTENANOG PRSTENA

VEZIVNA ULOGA DVOSTRUKIH VEZAVEZIVNA ULOGA DVOSTRUKIH VEZA

planarna

H H

glomazna, voluminozna

• dvostruke veze – lako se redukuju - slabljenje VdW interakcija, glomaznijiproizvod manje sposoban da pristupi površini receptora (slabije se uklapa /fituje/za površinu receptora)

VEZIVNA ULOGA HIDROKSILNE GRUPEVEZIVNA ULOGA HIDROKSILNE GRUPE• vodonično vezivanje• Konverzija hidroksilne grupe u metiletar ili estar obično razara ili slabi

vodonično vezivanje

R-OH R-OCH3

CH3I

R-OHCH3COCl

RO

O

CH3

KONVERZIJA HIDROKSILNE GRUPE

Kada se porede elektronske osobine i sterni faktori estara i alkohola, zapažaju se značajne razlike.

VEZIVNA ULOGA AMINO GRUPEVEZIVNA ULOGA AMINO GRUPE

grañenje vodoničnih ili jonskih veza (uobičajnije su)

Konverzija amina u amide onemogućiće da slob. el. par uzme učešće u vodoničnom vezivanju ili da primanjem protona nagradi jon.

34

VEZIVNA ULOGA KARBONILNE GRUPEVEZIVNA ULOGA KARBONILNE GRUPE

• interakcija sa ciljnim mestom preko vodoničnog vezivanja ili dipol-dipolinterakcija

• Ketoni se relativno lako redukuju do sek. alkohola, čime se značajno menja geometrija funkcionalnih grupa (planarna karbonilna grupa ketona postaje tetraedarska alkoholna.

• promena u geometriji može znatno oslabiti vodonično vezivanje i dipol-dipolinterakcije

C = O

OH

H-veza

planarna

OH

C

H

O Htetraedarska

C = O

planarna

C

H

tetraedarska

O H

redukcija ketona

VEZIVNA ULOGA AMIDSKE GRUPEVEZIVNA ULOGA AMIDSKE GRUPE

• reaguju sa ciljnim mestima proteina preko vodoničnih veza

• podležu reakcijama hidrolize, jedinjenje se razlaže na dva proizvoda, pa do gubitka aktivnosti dolazi usled gubitka značajnih vezivnih grupa

• Redukcijom amida nastaju amini, čime se isključuje vodonično vezivanje zasnovano na karbonilnom kiseoniku.

OH

O

C

RR2N

H-veza

R2N- H + R-COOHhidroliza

redukcija R2N-CH2-R

35

VODONIVODONIČČNE VEZENE VEZE

X H ..........Y

DONOR H-VEZE AKCEPTOR H-VEZE

LEKCILJNOMESTO

δ- δ+ δ-

..........

DONOR H-VEZEAKCEPTOR H-VEZE

LEKCILJNOMESTOY H X

δ- δ+ δ-

RO

H

R2N

R1 HO

R1

R2

N

R3

R2R1

ELEELEKKTTROSTATIROSTATIČČKA ILI JONSKA VEZAKA ILI JONSKA VEZA

CLEKCILJNOMESTO

NH3+

O

O-

LEK

CILJNOMESTO

NH3+

C

O

-O

36

NOMENKLATURANOMENKLATURA LEKOVALEKOVA

GENERIGENERIČČKI KI ((INNINN) ) NANAZZIVIIVI(Meñunarodna nezaštićena imena lekova - International Non Properties Names)

• Prihvaćeni od strane Svetske zdravstvene organizacije (WHO) i Internacionalne farmaceutske federacije (FIP)

• Označavaju jednoznačno svaku pojedinačnu supstancu za farmaceutsku upotrebu

• Zbog jednostavnosti - opšteprihvaćeni i najčešće korišćeni u stručnoj komunikaciji i u praksi.

• Osnovni nedostatak - njihova nepreciznost u pogledu bliže hemijske karakterizacije prisutnih funkcionalnih grupa i stereohemije molekula)

INN INN –– MEðUNARODNA NEZA MEðUNARODNA NEZAŠŠTITIĆĆENA IMENA LEKOVITIH ENA IMENA LEKOVITIH SUPSTANCISUPSTANCI

PRIPADNOST LEKOVITIH SUPSTANCI ISTOJ GRUPI HEMIJSKI PRIPADNOST LEKOVITIH SUPSTANCI ISTOJ GRUPI HEMIJSKI ILI FARMAKOLOILI FARMAKOLOŠŠKI SRODNIH SUPSTANCI OZNAKI SRODNIH SUPSTANCI OZNAČČAVA SE ISTIM AVA SE ISTIM DODATKOM NA PODODATKOM NA POČČETKU ILI KRAJU REETKU ILI KRAJU REČČI (PREFIKS ILI SUFIKS)I (PREFIKS ILI SUFIKS)

-AZEPAM diazepamski lekovi (lorazepam)

-OLOL β-blokatori (atenolol)

-KAIN lokalni anestetici(lidokain)

GLI– hipoglikemik sulfonamidskogtipa (glibenklamid)

-CILIN penicilini (ampicilin)CEF- cefalosporini (cefaleksin)

SUFIKSPREFIKS

--konazolkonazol, , --dipindipin, , --profenprofen, , --baktambaktam, , --adoladol

37

HEMIJSKI NAZIVI PREMA HEMIJSKI NAZIVI PREMA CASCAS--uu(Chemical Abstract Service)

• Označavaju pun hemijski naziv, opšteprihvaćen od referentnog kumulativnog servisa za hemijsku naučnu oblast (Chemical Abstract)

•• PREMA DEFINISANIM PRAVILIMA I PREPORUKAMA PREMA DEFINISANIM PRAVILIMA I PREPORUKAMA USVOJENIM KONVENCIJOM OD KOMISIJE ZA USVOJENIM KONVENCIJOM OD KOMISIJE ZA NOMENKLATURU NOMENKLATURU IUPACIUPAC (INTERNATIONAL UNION OF (INTERNATIONAL UNION OF PURE AND APPLIED CHEMISTRY)PURE AND APPLIED CHEMISTRY)

• Precizna je, uzima u obzir osnovnu hemijsku strukturu, funkcionalne grupe i stereohemiju molekula

•• DRUGI PRILAGOðENI DRUGI PRILAGOðENI (ALTERNATIVNI) NAZIVI(ALTERNATIVNI) NAZIVI

•• ZAZAŠŠTITIĆĆENI NAZIVI (naziv gotovog leka u vlasniENI NAZIVI (naziv gotovog leka u vlasnišštvu tvu proizvoñaproizvoñačča ili nosioca odobrenja)a ili nosioca odobrenja)

NOMENKLATURANOMENKLATURA LEKOVALEKOVA

LEKOVI I LEKOVI I ATCATC KLASIFIKACIJAKLASIFIKACIJA•• ATCATC (eng. Anatomical Therapeutic Chemical – anatomsko terapijsko hemijski)

klasifikacioni sistem za humane lekove, prihvaćen od SZO.

• U ATC Indeksu za humane lekove imena preparata imaju pripadajući KOD (ŠIFRU) od sedam slovno-brojčanih znakova, koji karakterišu pet nivoa klasifikacije.

• Lekovi za humanu upotrebu klasifikovani su prema glavnoj terapijskoj primeni u 14 glavnih anatomskih grupa (prvi nivo označen je velikim slovom:A,B,C,D,G,H,J,L,M,N,P,R,S,V)

• Drugi i treći nivo bliže odreñuju mesto leka u terapiji (glavna terapijska grupa i terapijska podgrupa)

• Četvrti nivo označava hemijsko/terapijsku podgrupu

• Peti nivo odreñuje pojedinačnu hemijsku supstancu, tj. INN ime leka/aktivne supstance.

npr. B03AA07

ATC KLASIFIKACIJA RAZVRSTAVA LEKOVE DO INN, ODNOSNO GENERIATC KLASIFIKACIJA RAZVRSTAVA LEKOVE DO INN, ODNOSNO GENERIČČKOG KOG IMENA, U ZAVISNOSTI OD INDIKACIONOG PODRUIMENA, U ZAVISNOSTI OD INDIKACIONOG PODRUČČJA PRIMENE. JA PRIMENE.

38

NomenNomenkklaturlaturaa

PrefixPrefix--OSNOVAOSNOVA--SufixSufix

broj C atoma vrsta (klasa) jedinjenja

broj, položaj supstituenata

IUPAC:

FG FG –– HEMIJSKA NOMENKLATURA LEKAHEMIJSKA NOMENKLATURA LEKA

FUNKCIONALNE GRUPE

alkil, alkoksi, halogeni - kao supstituenti pojavljujuse u prefiksu

funkcionalne grupe (pi-veze, alkohol, aldehid, keton, karboksilne kiseline) odreñivaće sufiks osnovnog niza.

Ukoliko je više od jedne funkcionalne grupe prisutno poštuje se prioritet.prioritet.

Grupa najvišeg prioriteta odreñuje sufiks. Ostale grupe se uklapaju kao deo prefiksa.

Napomena: nezasićene (pi veze) u osnovnom nizu se uvek navode kao sufiks.

39

FUNFUNKCKCIONALIONALNENE GRUPGRUPEEPOREDAK PO OPADAJUPOREDAK PO OPADAJUĆĆEM PRIORITETUEM PRIORITETU

1 karboksilna kis. -COOH

2 sulfonska kis. -SO3H

3 estar -COOR

4 kiselinski hlorid -COCl

5 amid -CONH2

6 nitril -CN

7 aldehid -CHO

8 keton -CO

9 alkohol -OH

10 fenol -OH

11 tiol -SH

12 amin -NH2

13 etar -OR

14 sulfid -SR

FUNFUNKCIONALNAKCIONALNAGRUPGRUPAA FORMULAFORMULA

FUNFUNKCIONALNAKCIONALNAGRUPGRUPAA

FORMULAFORMULA

COOH COOH

OH

BENZOEVA KISELINA SALICILNA KISELINAbenzenkarboksilna kiselina 2-hidroksibenzoeva kiselina

ASKORBINSKA KISELINA (VITAMIN C)(R)-5-[(S)-1,2-dihidroksietil]-3,4-dihidroksi-5H-furan-2-on

COOH

O CH3

O

ASPIRIN2-acetoksibenzoeva kiselina

O

O

HO OH

HC

CH2OH

OH

PRIMERIPRIMERI

11 22

40

N

N

O

OO

H

H

C2H5

C2H5

N

N

O

OO

H

H

C2H5

C6H5

BARBITON FENOBARBITON5,5-dietil-1H,3H,5H-pirimidin-2,4,6-trion 5-etil-5-fenil-1H,3H,5H-pirimidin-2,4,6-trion5,5-dietilbarbiturna kiselina (Veronal) 5-etil-5-fenilbarbiturna kiselina (Luminal)

N

N

OH

O2N CH3

METRONIDAZOL

2-(5-nitro-2-metilimidazol-1-il)etanol

N

N

N NH2

NH2

O

MINOKSIDIL6-(piperidin-1-il)pirimidin-2,4-diamin 3-oksid

11

22

11

H3C

N

O

N

Cl DIAZEPAM 7-hlor-1-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on

HN

CH3

OH

CH3

,HCl

EFEDRIN-HIDROHLORID,hidrohlorid (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol

OH3C

HN CH3

O

FENACETIN, N-(4-etoksifenil)-acetamid

N

N N

N

O

H3C

O

CH3

CH3

KOFEIN1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion

HO

NH

CH3

O

PARACETAMOL

N-(4-hidroksifenil)acetamid

1122

33

41

N

N

OCH3

H3CO

H3CO

NH2

NH2

TRIMETOPRIM

2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil)pirimidin

NN

(CH3)2N CH3

O

4-dimetilamino-2,3-dimetil-1-fenil-3-pirazolin-5-on

CH3

AMINOFENAZON, AMINOPIRIN

COOC2H5

NH2

ANESTEZINetilestar 4-aminobenzoeve kiseline

NN

CH3

O CH3

Natrijum-1-fenil-2,3-dimetil-3-pirazolin-5-on4-metilaminometansulfonat

NCH3

NaSO3H2C

H2O

METAMIZOL-Na

NN

H3C

OO

OO

Cl

N

N

ClH

KETOKONAZOL cis-1-acetil-4-[4-[[(2RS, 4SR)-2-(2,4-dihlorfenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]piperazin

HN

Cl

Cl

COONa

DIKLOFENAK-Na

natrijum-2-[(2,6-dihlorfenil)amino]fenil]acetat

42

N

CO

HN N C

HR

N

CO N N

R1

R2

R3

N

CONHNH 2

IZONIAZID hidrazid izonikotinske kiseline, hidrazid piridin-4-karboksilne kis.

Hidrazoni izoniazida

Hidrazidiizonikotinske kiseline

NO NH2

O

H3C

CH3

CH3

+X -

KARBAHOL

(2-hidroksietil)trimetilamonijum hlorid karbamat(holin hlorid karbamat)

O

H2NO2S

ClHN

COOH

FUROSEMID

BUMETANID

5-(aminosulfonil)-4-hlor-2-[(2-furanilmetil)-amino]benzojeva kiselina

3-(butilamino)-4-fenoksi-5-sulfamoilbenzojeva kiselina

C6H5O

HNC4H9

COOHH2NO2S 16

5

4

3

2

N

NCl

H2N NH2

NH

O NH

NH2

1

2

3

4

5

6

CNH

R NH2

AMILORID

N-amidino-3,5-diamino-6-hlor-pirazinkarboksamid

43

1

OH

O2N

HN

O

Cl

Cl

OH

2ααααββββ*

*

N N

SCH3COHN SO2NH21

2

HLORAMFENIKOL

2,2-dihloro-N-[αR, βR]-β-hidroksi-α-hidroksimetil-4-[nitrofenil]acetamid

N-[( 5-aminosulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)]-acetamid

O

CH3

H3C

H

SCOCH3

O

O

H H

12

3 45 6

7

8

9

10

1911

12

18

14

13

15

1617

20

21 22

SPIRONOLAKTON(ALDAKTON)

7 α-(acetiltio)-17β-hidroksi-3-okso-pregna-4en-21-karboksilne kiseline-γ-lakton

ACETAZOLAMID

CAS nomenklaturaCAS nomenklatura (obele(obeležžavanje i formula I),avanje i formula I),primenjena nomenklaturaprimenjena nomenklatura (obele(obeležžavanje i formula II).avanje i formula II).

biciklibicikliččni heterociklus,ni heterociklus, penampenam,, sastoji sastoji se se od od azetidinonaazetidinona (prsten A) i (prsten A) i tiazolidinatiazolidina (prsten B).(prsten B).

(I)(I)77--oksookso--44--tiatia--11--azaaza--biciklo[3:2:0]heptan biciklo[3:2:0]heptan

(II) 7(II) 7--oksookso--11--tiatia--44--azabicikloazabiciklo--[3:2:0]heptan[3:2:0]heptan

7

65

4

3

21N

S

O

7

6 5

43

2

1

N

S

O

AA BB

44

N

S

O

CH3

CH3

COOH

NHC

O

CH2

penicilin G(benzilpenicilin)

[2S-(2α, 5α, 6β)]-3,3-dimetil-7-okso-6-[(fenilacetil)amino]-4-tia-1-azabiciklo [3.2.0]heptan-2-karboksilna kiselina

∗

N

∗

∗

S

OH COOH

CH3

CH3

H H

NH

CR

O

PRIMERI ZA VEŽBANJEDODATAK PREDAVANJU

45

1

23

456

7

8

910 11 12

12a

OH OHO O

CONH 2

OH

N

OHHH

H 3C OH

H 3C CH 3

tetraciklin

PRIMER: Identifikujte funkcionalne grupe u molekulu tetraciklina

4α-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroksi-6-metil-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid.

OO

O

H

H

H3C

CH3

OH

H2CHO

H

a) Zaokružite i imenujte prisutne funkcionalne grupe u prikazanom jedinjenju. b) Objasnite stabilnost ovih grupa u vodi, rastvorima kiselina (HCl) i baza (NaOH).

PRIMERPRIMER

46

OO

O

H

H

H3C

CH3

OH

H2CHO

H

HO

HOOOH

HH2CHO

H

HH3C C CH3

O

+

H/H2O

OO

COH

H

H

H3C

CH3

H

O

CH2OHH2O/H /OH

OO C

OH

H

H

H3C

CH3

OH

O

CH2OH

O2/H2O

keton alkohol

karboksilna kiselina

aldehid

Ketal je stabilan u vodi, vodenobaznoj sredini i u prisustvu kiseonika. Ketali su nestabilni u vodenokiseloj sredini i podležu hidrolizi do ketona i alkohola.Hemiacetal je nestabilan u vodi, baznoj i kiseloj sredini i uravnotežuje se sa aldehidom.

• Strukturni oblik sulfanilamida, za koji se može predvideti da će biti rastvorljiv u vodi. • Tip(ovi) hemijskih veza sa pojedinim FG koji omogućavaju vezivanje vode.

H2N S

O

O

NH2

Sulfanilamid

H2N S

O

O

NNaOH

HNa

Ion-DipoleBonding

H2N S

O

O

NH

OH H

OH H

Sulfonamidni anjon vezuje vodu preko jon-dipol veza

Jon-dipol veze

kisela sulfonamidska grupa

rastvorljiv u vodi

47

OH

N O2

Cl

OH OH

C H3

H3C

OH

Cl

OH

NH2

H3C

A B C D E

Sledeća jedinjenja poreñajte po rastućoj kiselostiPRIMER :

HO

COOH

COOH F

F

COOH1

2

3

4

PRIMER : Poreñajte funkcionalne grupe (označene brojevima) u datomjedinjenju po opadajućoj kiselosti.

C

S

OH

CH2

OOHO

ONC

S

CH2

CH2

CH3

CH3

O O

NH2

S

S

O

O

O

HO

HN

O

CH3

PRIMER:Identifikujte FG u prikazanom jedinjenju i objasnite koje od njih su kisele, bazne ili neutralne. Prikažite poredak FG po rastućoj kiselosti.

48

VEVEŽŽBANJE:BANJE:

Identifikujte sledeća jedinjenja kao kisela, bazna, amfoterna(na osnovu prisutnih kiselih i baznih funkcionalnih grupa) ili neutralna. Zaokružite funkcionalne grupe koje su odgovorne za kisele/bazne osobine jedinjenja.

PRIMERI ZA VEŽBANJE

H3CN

HN NH2

CH3

NH NH

HN N

N NH2

NH2CH3

H3CO

H3CO

OCH3

S

H2N NH2

O O

49

N

S NH2

CH3

PRIMERI: OznaPRIMERI: Označčite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i ite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i objasnite njihove objasnite njihove kiselinskokiselinsko--bazne osobinebazne osobine

NH

HN

SH3C

OO

N

O

N

N

HN

CH3

CH3

N

S

O

37

HN

H H

C

C

O

C

OC

O

NH2N

OCH3

O

OO

OC

CH3H3C

O

50

HNO

HN

NH

NH

HN

HN NH2

OO

NH

NH

NH

O

H2N

OOH

O

NH

NH2

O NH2

H

OHCH3

ON

O

Cl

Cl

H

H H

PRIMERI: OznaPRIMERI: Označčite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i ite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i objasnite njihove objasnite njihove kiselinskokiselinsko--bazne osobinebazne osobine

O

I

I

HO

I

I

CH2 CH∗∗∗∗

NH2

COOH

N

S

O

123

45 7

HN

H H

COOH

C

O

C

OC

O

CH3N

OCH3

N

S

α

H2N

3

HN

ClOO

O CH3

ONH2H3C

H3COH2N

HN NH

NH2

OCOOHHN

O

H3C

HO

HO

OHH

HN

NH2HN

51

OH3C

OH

CH3

O

CH3

O

O

OH

CH3H3C

OHH3C CH3

O OHCH3

OCH3

OHO

N

H3C

CH3

CH3

CH32'

1 3

5

9

O

612

1'

1'

2'N

CH3

O

N NH

S

NH2

O O

H2N

NH

NH2

NH

HN

HN

NH NH

HN

(CH2)6

HN

HN

HN

NH NHClCl

PRIMERI: OznaPRIMERI: Označčite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i ite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i objasnite njihove objasnite njihove kiselinskokiselinsko--bazne osobinebazne osobine

N

S

O

37

HN

H H

COOH

C

O

C

OC

O

NH2N

OCH3

O

α

52

KORIKORIŠŠĆĆENA LITERATURAENA LITERATURA● Thomas L. Lemke

Review of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

● Donald CairnsEssentials of Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Press, 2002.

● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, second edition, 2001.

● David A. Wiliams, Thomas L. LemkeFoye‘s Principles of Medicinal ChemistryLippincott Williams & Wilkins, fifth edition, 2002.

● Gareth Thomas, Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.

● Thomas Nogrady, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, 2nd ed., 1988.

● Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.

● Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.

● Vujić Z, Brborić J, Čudina O, Erić S, Ivković B , Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.

● Maysinger D, Žanić-Grubišić T, Kemijske osnove biotransformacije lijekova, Školska knjiga, Zagreb, 1989.

● Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.

PREPORUPREPORUČČENA LITERATURA ZA STUDENTEENA LITERATURA ZA STUDENTE

● Thomas L. LemkeReview of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

● Donald CairnsEssentials of Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Press, 2002.

● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, second edition, 2001.