Upload
diraf
View
244
Download
37
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
Citation preview
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 1/19
TUGAS REVIEW
Mata Kuliah Molecular Physiology and
Pharmacology
Fisiologi Molekular Proses Remodeling
Tulang
Oleh :
dr. Tita Luthfia Sari
NIM 1160701000110!
"#$e% &e'(i'(i%) :
"r. dr. Rett* Rat%a+ati, M.S-
&ROGRAM STU"I ILMU IOME"I/
&ROGRAM &ASA SARANA 2A/ULTAS /E"O/TERAN
UNIVERSITAS RAWIA3A
MALANG
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 2/19
4015
&EN"AULUAN
Tulang merupakan jaringan penyusun kerangka tubuh dengan ciri
memiliki struktur yang keras, rigiditas, dan kemampuan untuk regenerasi dan
repair. Tulang berfungsi sebagai penunjang otot, pelindung organ-organ vital
seperti otak dan rongga toraks serta merupakan tempat sumsum tulang dimana
terjadi proses pembentukan sel-sel darah. Tulang juga merupakan tempat
penyimpanan kalsium, fosfor dan ion-ion lainnya yang dapat dilepaskan atau
disimpan untuk mempertahankan kadar yang tetap dari ion-ion tersebut dalam
cairan tubuh (Nakamura, 200!.
Tulang akan mengalami suatu proses yang disebut dengan remodeling
yang terjadi secara terus-menerus dengan tujuan agar tulang mampu
beradaptasi dengan perubahan biomekanik, mengganti jaringan tulang yang
lama atau yang mengalami kerusakan dengan sel-sel tulang baru, dengan
demikian masa dan kekuatan tulang dapat dipertahankan ("ucci, 200#!.
"emodeling tulang merupakan satu proses aktif dan dinamik yang bergantung
pada keseimbangan antara proses resorbsi tulang oleh osteoklas dan deposisi
tulang oleh osteoblas. $ebih jauh lagi, dua buah fungsi ini haruslah seimbang
baik secara kuantitatif maupun fungsinya (%arra-Torres et al., 20&'!.
etidakseimbangan proses remodeling inilah yang merupakan a)al dari kondisi
patologis pada tulang seperti pada osteoporosis. *eberapa faktor yang
mempengaruhi proses remodeling tulang antara lain faktor genetik, beban
mekanik, kondisi vaskular, nutrisi, dan hormon. %enelitian beberapa tahun
terakhir ini menyebutkan bah)a terdapat hubungan antara sistim imun dengan
sistim skeletal dalam regulasi remodeling tulang baik melalui produksi sitokin
serta pengaruh terhadap reseptor dan faktor transkripsi (ini dan Nandeesh,
20&2!. +ingga saat ini masih terus diungkap mengenai faktor-faktor lain yang
berkontribusi dalam proses remodeling tulang.
leh karena itu makalah ini dibuat untuk memahami lebih lanjut mengenai
berbagai mekanisme yang mendasari proses remodeling tulang dengan
demikian dapat dilakukan pendekatan target terapi dari beberapa penyakit
akibat kelainan proses remodeling tulang.
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 3/19
&EMAASAN
Strutur da% /#'8#%e% &e%*u$u% Tula%)
aringan tulang terdiri atas sel-sel dan matriks organik yang
termineralisasi. el-sel penyusun tulang antara lain sel osteoprogenitor,
osteoblas, osteoklas, dan osteosit. edangkan matriks organik pada tulang terdiri
dari /1 kolagen tipe dan 1 sisanya disusun oleh proteoglikan seperti
kondroitin sulfat dan asam hialuronat serta sejumlah protein non kolagen seperti
osteonektin, osteokalsin (bone GLA-protein), osteopontin (bone sialoprotein I),
bone sialoprotein II , growth factor (34- dan !, transforming growth factor-β
(T34-5!, dan bone morphogenetic protein (*6%!. elain itu bahan anorganik
utama adalah garam kristal yang diendapkan di dalam matrik tulang terutama
terdiri dari kalsium dan fosfat (Nakamura, 200!.
Komponen Selular
&. el steoprogenitor
el osteoprogenitor untuk osteoblas berasal dari sel mesenkim yang
bersifat multipoten yang dalam mengikuti satu program spesifik dari
pengekspresian gen dapat berdiferensiasi menjadi sel-sel spesifik pada jaringan
berbeda termasuk osteoblas, khondrosit, fibroblast, myosit dan adiposit. ontrol
genetik proliferasi dan diferensiasi sel mesenkim menjadi osteoblas atau disebut
dengan osteoblastogenesis digambarkan secara skematis pada gambar berikut7
Ga'(ar Se'ati &r#$e$ O$te#(la$t#)e%e$i$ 9u# et al., 4014;
steoblastogenesis dia)ali oleh proses diferensiasi sel mesenkim
menjadi osteo8khondro-progenitor oleh induksi *6%s dan jalur 9ingless-int
(9nt&0b! yang juga akan menghambat diferensiasi sel mesenkim menjadi
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 4/19
preadiposit. +al ini disebabkan karena 9nt&0b menekan faktor transkripsi
adipogenik :::;T enhancer binding protein < (:8=*%<! dan peroisome
proliferator-acti!ated receptor > (%%;">! namun menginduksi faktor transkripsi"unt-related transcription factor # ("un?2!, distal-less homeobo (@l?!,
steri? (s?!, dan 5-catenin yang akan mengarahkan diferensiasi menjadi pre
osteoblas. %reosteoblas akan memproduksi Al$aline %hosphatase (;$%!,
reseptor tipe parath&roid hormone related peptide (%T+r%!, dan kolagen tipe .
;$% merupakan satu di antara penanda fenotip osteoblas yang paling a)al.
elanjutnya preosteoblas akan berubah menjadi osteoblas matur dan aktif
mensekresi ;$%, protein matriks tulang kolagen tipe serta protein non-kolagen
meliputi osteokalsin, osteopontin, osteonektin dan bone sialoprotein II (*%!(Auo et al., 20&2!.
edangkan sel osteoklas berasal dari haematopoietic stem cells yang
terjadi melalui suatu proses yang disebut osteoklastogenesis. timulasi
macrophage colon&-stimulating factor (6-:4! akan mengubah sel prekursor
myeloid menjadi prekursor osteoklas yang akan mengekspresikan ";N
("eceptor acti!ator of '-*) dan reseptor T"=62 (+riggering receptor
epressed b& m&eloid cells-#). @engan adanya stimulasi "A'K ligand (";N$!
serta aktivasi T;6 (Immunoreceptor t&rosine-based acti!ation motif) prekursor
osteoklas akan berdiferensiasi lebih lanjut menjadi osteoklas mononuklear dan
akan menginduksi aktivasi N4;Tc& ('uclear factor of acti!ated + cells,
c&toplasmic ) dan ekspresi beberapa gen seperti +'-receptor associated
protein (T";%!, cathepsin K (:ts! dan <v5'. el osteoklas mononuklear
kemudian mengalami fusi menjadi sel osteoklas multinuklear dan menjalankan
fungsi sebagai sel yang aktif meresorbsi. (Niroshani et al., 20&2!
Ga'(ar Se'ati &r#$e$ O$te#la$t#)e%e$i$ 9Nir#$ha%i et al., 4014;
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 5/19
2. el steoblas
steoblas adalah sel mononuklear yang berasal dari sel mesenkim yang
mensintesis protein matriks tulang kolagen dan non-kolagen. steoblas
berfungsi mensintesis komponen organik dari matriks tulang (kolagen tipe ,
proteglikan, glikoprotein! dan mengendapkan unsur organik matriks yang disebut
dengan osteoid. steoid selanjutnya akan mengalami mineralisasi menjadi
tulang. steoblas juga menghasilkan enBim alkali fosfatase yang bekerja dalam
memecah ikatan fosfat yang berkontribusi dalam proses inisiasi dan
pertumbuhan dari kristal mineral tulang. elain itu, osteoblas sebagai sel
sekretori yang aktif secara metabolik, menghasilkan sejumlah protein seperti
osteokalsin, osteopontin, osteonektin, bone sialoprotein II (*%!, serta kolagen
tipe (%atricia dan 6ichael, 200C!.
'. el steoklas
steoklas merupakan sel multinuklear dengan ukuran yang besar dan
terdapat disepanjang tulang tempat terjadinya resorbsi dan remodeling tulang.
steoklas berasal dari prekrusor makrofag. elama proses resorpsi osteoklas
memproduksi beberapa enBim lisosom yaitu tartrate-resistant acid phosphatase
(T";%!, cathepsin K dan kolagenase yang bekerja dalam degradasi matriks
tulang. elain itu, osteoklas juga mensekresi enBim carbonic anh&drase yang
akan menurunkan p+ dan selanjutnya melarutkan matriks tulang (%atricia dan
6ichael, 200C!.
D. el steosit
steoid merupakan sel tulang yang sebenarnya dan pembentuk
komponen selular utama pada tulang. elama proses pembentukan tulang,
osteoblas akan terkubur di dalam matriks tulang atau di dalam lakuna menjadi
osteosit. steosit berperan dalam homeostasis kalsium pada cairan tubuh,
sebagai reseptor beban mekanik yang menghantarkan informasi ke sel lain di
dalam tulang, serta mempertahankan matriks dan viabilitas tulang. istem
jaringan komunikasi antar osteosit, maupun dengan osteoblas atau osteoklas
terjadi melalui proses sitoplasmik yang berupa kanalikuli dan juga interaksi
melalui gap unction. steosit pada )aktu tertentu akan mati dan diikuti dengan
proses resorbsi dari matrik tulang (*aron, 200C!.
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 6/19
Komponen /atri$s
enya)a organik utama penyusun matriks tulang adalah kolagen tipe
yang merupakan /0-/1 bahan organik utama sedang sisanya adalah matriks
homogen lain yang disebut subtansi dasar. ubtansi dasar terdiri atas cairan
ekstraseluler yang mengandung protein proteoglikan khususnya kondroitin sulfat
dan asam hialuronat. ubtansi dasar juga mengandung protein non kolagen dan
beberapa protein tersebut sangat spesifik pada tulang. %rotein non kolagen
tersebut antara lain7 osteonektin, osteokalsin (bone 3$;-protein!, osteopontin
(bone sialoprotein ! dan bone sialoprotein , gro)th faktor (34- dan !, T34-5,
*6%. edang bahan anorganik utama adalah garam kristal yang diendapkan di
dalam matrik tulang terutama terdiri dari kalsium dan fosfat. (Nakamura, 200!.
I%tera$i A%tara O$te#(la$ da% O$te#la$
nteraksi antara osteoblas dan osteoklas terjadi dalam proses diferensiasi
turunan sel monosit menjadi sel osteoklas matur. %roses ini memerlukan suatu
tumor necrosis factor related factor yang disebut dengan "eceptor Acti!ator of
'uclear actor Kappa-* Ligand (";N-$!. ";N-$ merupakan salah satu famili
dari TN4 yang disebut juga %3-$ (0steoprotegerin Ligand) atau T";N:=
(+'-"eleted Acti!ation Induced 1&to$ine) atau juga @4 (0steoclast
2iferentiation actors) yang memiliki suatu reseptor ";N ("eceptor Acti!ator of
'uclear actor Kappa-*), dimana reseptor ini merupakan kunci dari pengaturan
remodeling tulang dan sangat esensial dalam perkembangan dan aktivasi dari
osteoklas. @alam implikasinya ";N-$ merangsang terjadinya fusi dari sel
prekursor yang mononukler menjadi sel multinukler, kemudian memacu
diferensiasi menjadi sel osteoklas matur, adhesi pada permukaan tulang, dan
menginduksi aktivitas resorbsi tulang, dan bahkan lebih lanjut mampu
mempertahankan kehidupan osteoklas dengan cara memperlambat terjadinya
apoptosis (9eitBmann, 20&'!.
";N-$ diekspresikan paling banyak oleh sel osteoblas dan sel lapisan
mesenkim. elain itu ";N-$ juga diekspresi oleh sel periosteal, kondrosit, sel
endotelial, dan juga oleh sel T aktif. elanjutnya ";N-$ akan berikatan dengan
";N pada permukaan sel progenitor osteoklas untuk merangsang diferensiasi
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 7/19
sel tersebut. @i samping itu, sel stroma osteoblas juga mensekresi suatu
substansi yang solubel yang berfungsi sebagai reseptor dan dapat juga mengikat
";N-$ yang disebut %3 (steoprotegerin!. %3 ini dapat beraksi sangatpoten sebagai penghambat pembentukan osteoklas dengan cara berikatan
dengan ";N-$, sehingga mencegah interaksi antara ";N-$ dengan ";N
pada progenitor osteoklas (Neve et al., 20&0!.
*erikut ini gambar skematis peran ";N-";N$ dan %3 dalam
regulasi proses resorbsi tulang.
Ga'(ar &era% RAN/<RAN/<L da% O&G dala' Re)ula$i Re$#r($i Tula%)
9Weit='a%%, 401;
&r#$e$ Re'#deli%) Tula%)
"emodeling tulang adalah proses yang terjadi secara kontinu dimana
tulang lama akan diresorbsi dan tulang baru akan dibentuk (osifikasi atau
formasi!. %roses remodeling juga mengontrol pembentukan kembali atau
penggantian tulang selama pertumbuhan tulang, proses penyembuhan patah
tulang, dan kerusakan mikro yang terjadi selama aktivitas. "emodeling juga
merupakan respon fungsional akibat beban mekanis. %roses ini penting dalam
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 8/19
menjaga integritas struktural dari tulang dan untuk homeostasis fungsi
metabolisme mineral. @alam remodeling tulang terjadi proses resorpsi tulang dan
pembentukan tulang yang berlangsung secara terkoordinasi dan seimbang."emodeling tulang melibatkan serangkaian langkah-langkah yang sangat
diregulasi dan tergantung pada interaksi aktivitas osteoblas dan osteoklas (ini
dan Nandesh, 20&2!.
%roses remodeling tulang merupakan suatu siklus yang meliputi beberapa
tahapan yang dapat dilihat pada gambar berikut7
Ga'(ar Taha8a% &r#$e$ Re'#deli%) Tula%) 9/i%i da% Na%de$h, 4014;
*erikut ini penjelasan dari masing-masing tahap yang terjadi pada proses
remodeling tulang ("ucci, 200#!7
a. 3uiscent %hase
6erupakan keadaan8fase tulang saat istirahat. 4aktor-faktor yang
menginisiasi proses remodeling hingga saat ini belum diketahui.
b. Acti!ation %hase
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 9/19
Tahap dimana terjadi interaksi antara prekusor osteoblas dan osteoklas,
kemudian terjadi proses diferensiasi, migrasi, dan fusi osteoklas multinuklear dan
osteoklas yang terbentuk akan melekat pada permukaan matrik tulang dan akandimulai tahap berikutnya yaitu tahap resorpsi. Tahap pertama fase aktivasi
adalah perekrutan dan aktivasi mononuklear monosit-makrofag osteoklas
prekursor dari sirkulasi, sehingga interaksi osteoklas dan sel-sel prekursor
osteoblas. +al ini menyebabkan diferensiasi, migrasi, dan fusi osteoklas berinti
besar. steoklas menempel pada permukaan tulang termineralisasi dan memulai
resorpsi oleh sekresi ion hidrogen dan enBim lisosom, terutama cathepsin ,
yang dapat menurunkan semua komponen matriks tulang, termasuk kolagen,
pada p+ rendah.
c. "esorption %hase
6erupakan tahap dimana osteoklas mensekresi ion hidrogen dan enBim
lisosom terutama cathepsin yang akan mendegradasi seluruh komponen
matriks tulang termasuk kolagen. etelah terjadi resorpsi maka osteoklas akan
membentuk lekukan atau cekungan tidak teratur yang biasa disebut lakuna
ho)ship pada tulang trabekular dan saluran haversian pada tulang kortikal.
"esorpsi tulang yang dimediasi oleh osteoklas hanya memakan )aktu sekitar 2-D minggu selama setiap siklus remodeling.
d. "e!ersal %hase
%ada akhir proses resorpsi tulang, pada rongga hasil resorbsi akan
dipenuhi oleh mononuklear sel, termasuk monosit, osteosit yang dilepaskan dari
matriks tulang, dan preosteoblas yang direkrut untuk memulai pembentukan
tulang baru. inyal kopling yang menghubungkan antara resorpsi ke a)al
pembentukan tulang antara lain termasuk sinyal yang berasal dari matriks tulang
faktor seperti T34-5, 34-&, 34-2, *6%, %@34, atau 434.
e. ormation %hase
etelah osteoklas melakukan resorbsi tulang dan membentuk suatu
rongga resobsi, osteoklas akan melepaskan diri dari permukaan tulang dan
digantikan oleh prekursor osteoblas yang pada gilirannya memulai pembentukan
tulang. %reosteoblas mensintesis substansi matriks dan mensekresi *6% yang
bertanggung ja)ab untuk diferensiasi. *eberapa hari kemudian osteoblas yang
telah berdiferensiasi akan mensintesis matriks osteoid yang akan mengisi rongga
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 10/19
resorbsi. steoblas yang tersisa akan terus mensintesis tulang sampai pada
akhirnya berhenti dan berubah menjadi lapisan sel Euiscent yang benar-benar
menutupi permukaan tulang yang baru terbentuk dan terhubung dengan osteositmelalui jaringan kanalikuli.
f. /ineralisation %hase
%roses mineralisasi dimulai '0 hari setelah pengendapan osteoid,
berakhir /0 hari pada tulang trabekular dan pada &'0 hari pada tulang kortikal.
elanjutnya fase Euiscent akan dimulai lagi.
2at#r<fat#r *a%) Me'8e%)aruhi Re'#deli%) Tula%)
eseimbangan antara proses resorbsi dan pembentukan tulang
dipengaruhi oleh beberapa faktor berikut7 genetik, mekanik, vaskular, nutrisi,
hormonal dan faktor lokal. 4aktor-faktor tersebut dapat berasal dari sistemik
maupun dihasilkan lokal pada jaringan tulang (%arra-Torres et al., 20&'!.
"egulasi Sistemi$ "emodeling +ulang
&. 4aktor 3enetik
4aktor genetik penting dalam menentukan massa tulang, karena antara
C0 dan #01 dari massa tulang ini ditentukan secara genetik. +al ini menjelaskan
bah)a orang Negro memiliki massa tulang yang lebih besar dari orang ;sia.
6assa tulang merupakan karakteristik yang diturunkan dari orang tua untuk
anak-anak, hal ini mengapa anak-anak perempuan dari ibu dengan osteoporosis
lebih cenderung untuk memiliki kondisi osteoporosis dini (ini dan Nandesh,
20&2!.
2. 4aktor 6ekanik
%roses remodeling diatur oleh beban mekanis, hal ini memungkinkan
struktur tulang untuk beradaptasi dalam menanggapi beban mekanik. ;ktivitas
fisik disebutkan merupakan stimulus penting dalam proses remodeling tulang.
+al ini dikarenakan otot akan mengirimkan sinyal ketegangan pada tulang, yang
akan terdeteksi oleh osteosit dalam matris tulang untuk selanjutnya menginduksi
proses formasi tulang. ebaliknya, tidak adanya aktivitas otot, istirahat, beban
yang berlebihan pada tulang akan mempercepat proses resorpsi. tres mekanik
ini juga akan meningkatkan kekuatan tulang dengan mempengaruhi keselarasan
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 11/19
kolagen dalam pembentukan tulang baru. aringan tulang kortikal yang terletak di
daerah yang sering mengalami tegangan atau tarikan memiliki persentase yang
lebih banyak serat-serat kolagen yang sejajar sepanjang sumbu tulang panjang.edangkan di daerah yang dominan mengalami tekanan, serat-serat kolagen
tersusun sejajar melintang dengan sumbu panjang (alter dan $ee, 20&0!.
*eban mekanik pada tulang akan menimbulkan stres mekanik dan strain
atau resultant tissue deformation yang akan menginduksi adaptasi mekanik
tulang, yaitu proses seluler di mana sistem biologis tulang mampu mengenali
informasi beban mekanik yang terjadi pada tulang untuk selanjutnya dilakukan
respon tulang. nformasi pembebanan ditangkap oleh sel osteosit sebagai sel
mekanoreseptor kemudian dikomunikasikan ke sel efektor yaitu osteoblas dan
osteoklas, yang akan meningkatkan aktivitas pembentukan tulang baru pada
permukaan periosteal dan menurunkan aktivitas resorbsi. steosit juga
mempunyai kemampuan mendeteksi perubahan aliran cairan interstisial dalam
kanalikuli yang dihasilkan akibat pembebanan mekanik, deteksi perubahan kadar
hormon dan perubahan kandungan mineral. @engan demikian adanya beban
mekanik dapat memperbaiki ukuran, bentuk, dan kekuatan jaringan tulang
dengan memperbaiki densitas jaringan tulang dan arsitektur tulang tersebut (ini
dan Nandesh, 20&2!.
'. Nuro-Faskular
Faskularisasi merupakan hal yang fundamental untuk perkembangan
tulang, yaitu sebagai pemasuk sel-sel darah, oksigen, mineral, ion, glukosa,
hormon, dan faktor pertumbuhan. Faskularisasi merupakan tahap pertama ossifi
kasi yang mana pembuluh darah akan menginvasi tulang ra)an dan kemudian
menghasilkan proses resorpsi melalui osteoklas berasal dari pembuluh darah di
sekitarnya. +al tersebut juga terjadi pada proses penyembuhan fraktur atau
regenerasi tulang (%arra-Torres et al., 20&'!.
%ersarafan diperlukan untuk pertumbuhan tulang secara fisiologi. Tulang
dipersarafi oleh sistem saraf otonom dan serabut saraf sensoris. erat-serat
otonom berada di dalam periosteum, endosteum, dan korteks tulang. erabut
saraf tersebut berhubungan dengan pembuluh darah pada kanalis Folkmann dan
juga neuropeptida dan reseptor dalam tulang. alah satu contoh pentingnya
inervasi pada fisiologi tulang adalah ditemukannya kejadian osteopenia dan
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 12/19
fragilitas tulang pada pasien dengan gangguan neurologis (%arra-Torres et al.,
20&'!.
D. 4aktor Nutrisi dan 6etabolik
alah satu nutrisi yang berperan penting dalam remodeling tulang adalah
kalsium. umlah minimum kalsium diperlukan untuk proses mineralisasi, dengan
kadar yang disarankan adalah &.200 mg 8 hari untuk usia 2 tahun, tidak kurang
dari & g 8 hari untuk usia 2-D tahun, dan pada usia menopause setidaknya
&.00 mg8hari. elain itu juga diketahui bah)a kebiasaan seperti merokok,
kafein, alkohol, dan kelebihan garam merupakan faktor risiko terjadinya
osteopenia (ini dan Nandeesh, 20&2!.
elain itu, faktor metabolik yaitu homositein disebutkan merupakan faktor
resiko terjadinya penurunan masa tulang pada )anita postmenopause (3jesdal
et al., 200C!. %enelitian lain juga membuktikan bah)a tingginya kadar homositein
dan rendahnya kadar asam folat berhubungan dengan penurunan densitas masa
tulang (*aines et al., 200!. =lshorbagy et al. (200/! melaporkan bah)a
penurunan kadar vitamin *&2 dan folat berkontribusi terhadap peningkatan
aktivitas osteoklas yang ditandai dengan tingginya kadar petanda biokimia
resorbsi tulang (=lshorbagy et al., 200/!.
. 4aktor +ormonal
*eberapa hormon yang penting dalam proses remodeling tulang antara
lain hormon tiroid, paratiroid, calcitonin, &,2 (+!2 Fitamin @, androgen,
estrogen, progesteron, insulin, dan glukokortikoid. *erikut ini rangkuman
beberapa pengaruh hormon terhadap proses resorbsi dan formasi tulang (ini
dan Nandeesh, 20&2!7
Ta(el Efe e(era8a #r'#% 8ada &r#$e$ Re'#deli%) Tula%)
Decrease
Bone
Resorbtion
Increase Bone
Resorbtion
Increase Bone
Formation
Decrease
Bone
Formation- Calcitonin- Estrogen
- PTH- Glucocorticoid- Hormon tiroid
- Faktor
pertumbuhan- Vitamin D- Androgen- nsulin- Progesteron
- Glucocorticoid
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 13/19
4strogen
=strogen merupakan hormon steroid yang memegang peran penting
dalam metabolisme tulang. =strogen mempengaruhi aktivitas sel osteoblas
maupun osteoklas, termasuk menjaga keseimbangan kerja dari kedua sel
tersebut melalui pengaturan produksi faktor parakrin-parakrin utamanya oleh sel
osteoblas (hajuria et al., 20&&!. @alam keadaan normal, estrogen dalam
sirkulasi akan mencapai sel osteoblas, dan beraktivitas melalui reseptor yang
terdapat di dalam sitosol sel tersebut. =fek biologis dari estrogen diperantarai
oleh reseptor yang dimiliki oleh sel osteoblastik diantaranya7 estrogen receptor-
related receptor < (=""<!, reseptor estrogen <, 5 (="<, ="5!. ub tipe reseptor
inilah yang melakukan pengaturan homeostasis tulang dan berperan akan
terjadinya osteoporosis. @alam sebuah studi didapatkan bah)a kemampuan
estrogen mengatur produksi sitokin sangat bervariasi dari masing-masing organ
maupun masing-masing spesies (imon, 200!.
=strogen berpengaruh pada sel osteoblas dengan cara menghambat
sekresi sitokin $-&, $-C dan TN4-< yang merupakan sitokin yang berfungsi
dalam proses resorbsi tulang. elain itu, estrogen juga menyebabkan penurunan
produksi 6-:4 dan ";N-$ oleh sel osteoblas. 6-:4 dan ";N-$merupakan faktor penginduksi diferensiasi sel osteoklas. @i lain pihak estrogen
juga meningkatkan ekspresi Transforming 3ro)th 4actor *etha (T34-5!, yaitu
suatu faktor pertumbuhan yang merupakan mediator untuk menarik sel osteoblas
ke tempat dimana tulang diresorbsi oleh sel osteoklas, dan juga %3 yang
merupakan ligan dari ";N yang dapat menghambat interaksi ";N dan
";N-$. el osteoblas merupakan sel target utama dari estrogen, untuk
melepaskan beberapa faktor pertumbuhan dan sitokin seperti tersebut diatas
(hajuria et al., 20&&!.
%ada sel osteoklas, defisiensi estrogen akan menyebabkan terjadinya
peningkatan osteoklastogenesis dan berlanjut dengan penurunan masa tulang.
=strogen memiliki pengaruh secara tidak langsung maupun secara langsung
terhadap sel osteoklas. ecara tidak langsung, estrogen mempengaruhi proses
deferensiasi, aktivasi, maupun apoptosi dari osteoklas. @alam deferensiasi dan
aktivasinya, estrogen menekan ekspresi ";N-$ dan 6:4 dari sel stroma
osteoblas, dan mencegah terjadinya ikatan kompleks antara ";N-$ dan ";N,
dengan memproduksi reseptor %3, yang berkompetisi dengan ";N (hajuria
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 14/19
et al., 20&&!. *egitu juga secara tidak langsung estrogen menghambat produksi
sitokin-sitokin yang merangsang diferensiasi osteoklas seperti7 $-C, $-&, TN4-a,
$-&& dan $-.&# Terhadap apoptosis sel osteoklas, secara tidak langsungestrogen merangsang osteoblas untuk memproduksi T34-5, yang selanjutnya
T34-5 ini menginduksi sel osteoklas untuk lebih cepat mengalami apoptosis
(imon, 200!. edangkan efek langsung dari estrogen terhadap osteoklas
adalah melalui reseptor estrogen pada sel osteoklas, yaitu menekan aktivasi c-
un, sehingga mencegah terjadinya diferensiasi sel prekursor osteoklas menjadi
osteoklas matur serta menekan aktivasi dari sel osteoklas matur (hajuria et al.,
20&&!.
5ormon %aratiroid dan 6itamin 2
%roses deposisi mineral tulang memerlukan konsentrasi kalsium dalam
jumlah yang optimal yang tergantung pada ketersediaan kalsium di dalam darah.
eseimbangan metabolisme kalsium diatur oleh tiga faktor, yaitu7 hormon
paratiroid, vitamin @, dan kalsitonin. +ormon paratiroid bekerja apabila kadar
kalsium dalam darah rendah. +ormon paratiroid akan berikatan dengan reseptor
membran sel organ target, yaitu di ginjal dan tulang. nteraksi hormon paratiroid
dengan reseptor nya akan menyebbakan peningkatan reabsorbsi kalsium padatubulus distal ginjal dn juga pada tulang. ;kibatnya kadar kalsium di dalam tulang
berkurang dan berakibat pada gangguan pada proses mineralisasi tulang.
+ormon paratiroid juga bekerja langsung pada osteoblast melalui ";N$
sehingga akan meningkatkan proses degradasi tulang. +ormon paratiroid juga
menstimulasi hidroksilasi 2-+-vitamin @' menjadi bentuk aktifnya (kalsitriol!.
=fek kalsitonin terhadap kalsium berla)anan dengan efek hormon paratiroid.
alsitonin menginhibisi aktivitas osteoklast, mengurangi resorpsi tulang, dan
meningkatkan ekskresi kalsium melalui ginjal, jadi fungsi kalsitonin menurunkankadar kalsium darah (ones dan %enninger, 200!.
elain itu, kadar kalsium ini juga dipengaruhi oleh vitamin @. umber
vitamin @ utama manusia adalah sinar matahari dan diet. inar ultraviolet * (2/0-
'& nm! yang diabsorbsi kulit, akan mengubah -dehidrokolesterol menjadi
previtamin @' yang tidak stabil dan cepat diubah menjadi vitamin @'
(kolekalsiferol!. Fitamin @' kemudian keluar dari sel kulit, masuk ke pembuluh
kapiler kulit, dan diikat oleh vitamin @ binding protein (@*%!. elain itu, vitamin @
yang ada dalam makanan akan diabsorbsi di usus halus dan dengan bantuan
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 15/19
asam empedu, diubah menjadi vitamin @2 (ergokalsiferol!. Fitamin @' masuk ke
pembuluh limfe setelah diabsorbsi untuk kemudian masuk ke sirkulasi dan
berikatan dengan @*% dan lipoprotein. Fitamin @' kemudian dimetabolisme dihati oleh calciol-2-hydro?ylase menjadi pre-hormon 2-+ @' (kalsidiol! yang
masuk ke dalam darah dan di sirkulasi berikatan dengan @*% (:ohen, 20&&!.
*entuk 2-+ @' memiliki )aktu paruh dua minggu dan kadarnya
mencerminkan kadar vitamin @ secara keseluruhan, kadar normal &-0 ng8m$.
onsentrasi kurang dari 2 ng8m$ menyebabkan peningkatan hormon paratiroid
dan resorpsi tulang. %re-hormon 2-+ @' dilepas dari ikatannya dengan @*% di
ginjal, berikatan dengan megalin sel tubulus, masuk ke dalam sel tubulus dan
mengalami hidroksilase di mitokondria. :alcidiol-&-hydro?ylase menghasilkan
bentuk aktif vitamin @ yaitu &,2-dihidroksi @' (kalsitriol! sedangkan calcidiol- 2D-
hydro?ylase menghasilkan bentuk tidak aktif yaitu 2D,2-dihidroksi vitamin @ (2D-
hidroksikalsidiol!. alsitriol menjalankan fungsinya dengan berikatan dengan
vitamin @ receptor (F@"! di usus halus. ompleks kalsitriol-F@" berikatan lagi
dengan retinoic acid G receptor ("G"! di nukleus dan kompleks kalsitriol-F@"-
"G" ini kemudian berikatan dengan vitamin @ responsive element (F@"=!
kalsium epitel (:ohen, 20&&!.
4ungsi utama vitamin @ adalah sebagai pengatur keseimbangan kadar
kalsium dengan mengatur absorbsi kalsium di usus halus, interaksi dengan
hormon paratiroid sehingga mobilisasi kalsium dari tulang meningkat, dan
mengurangi ekskresi kalsium melalui ginjal. *ukti nyata efektivitas vitamin @
meningkatkan mineralisasi belum terbukti )alaupun defisiensi vitamin @ sering
menyebabkan defisit nyata mineral tulang. @eposisi mineral tulang normal
memerlukan konsentrasi kalsium dan fosfat optimal yang tergantung
keadekuatan absorbsi kalsium. steoblast adalah satu-satunya komponen seltulang yang mengandung reseptor kalsitriol. katan kalsitriol dengan osteoblast
menginduksi pelepasan osteokalsin, protein yang mengandung residu asam
karboksiglutamat dan $-& yang meningkatkan proses resorpsi. =fek vitamin @
pada metabolisme kalsium di ginjal adalah sebaliknya, yaitu meningkatkan
reabsorbsi kalsium oleh sel tubulus ($aird et al., 20&0!. @efisiensi vitamin @
menyebabkan absorbsi dan reabsorbsi kalsium dan fosfat tidak adekuat
sehingga terjadi penurunan konsentrasi kalsium plasma. %enurunan konsentrasi
kalsium plasma menyebabkan peningkatan sekresi hormon paratiroid yang
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 16/19
bertujuan mengembalikan konsentrasi kalsium plasma tetapi dengan resorpsi
dari tulang. adar fosfat sendiri akan tetap di ba)ah normal karena hormone
paratiroid justru akan menyebabkan ekskresi fosfat melalui urin sehingga tidakterjadi mineralisasi tulang baru dan matriks kartilago yang menyebabkan tulang
menjadi rapuh (etyorini, 200/!.
"egulasi Lo$al "emodeling +ulang
4aktor %ertumbuhan
*eberapa polipeptida yang dihasilkan baik oleh tulang itu sendiri maupun
oleh jaringan ektra oseus lain dapat bekerja sebgaai modulator fungsi selular,
pertumbuhan, diferensiasi, dan proliferasi dari sel-sel tulang. @iantaranya adalah34- dan , T34-5, *6%, %@34, 434, =34, F=34, 36-:4, 6-:4, dan
TN4(ini dan Nandeesh, 20&2!.
itokin
itokin yang dihasilkan oleh monosit atau limfosit memiliki peran penting
dalam proses remodeling tulang. *eberapa sitokin pro-inflamasi seperti
kelompok Interleu$in ($-&, $-C, $-#, $-&&, $-&!, +umor 'ecrosis actor -<
(TN4-<!, Granuloc&te /acrophage-1olon& Stimulating actor (36-:4!, dan
/acrophage-1olon& Stimulating actor (6-:4! dibuktikan memiliki sifat
osteoklastogenik. edangkan $-D, $-&0, $-&', $-&#, dan interferon-7 (4N->!
merupakan sitokin yang memiliki sifat anti-osteoklastogenik. elain itu, terdapat
juga beberapa sitokin proinflamasi inflamasi, seperti $-, $-&2, $-2', $-C dan
T34-5 juga yang memiliki sifat ganda baik osteoklastogenik dan anti-
osteoklastogenik tergantung pada tahap mana sitokin tersebut bekerja dalam
proses diferensiasi osteoklas (Aupan et al., 20&2!. itokin-sitokin tersebut bekerja
baik secara langsung maupun secara tidak langsung melalui sistem";N8";N$8%3 dalam proses osteoklastogenesis ($acativa, 20&0!.
*erikut ini tabel rangkuman beberapa efek faktor pertumbuhan dan sitokin
dalam proses remodeling tulang.
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 17/19
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 18/19
/ESIM&ULAN
Tulang merupakan jaringan yang secara aktif dan dinamik mengalami
proses remodeling untuk menjaga integritas struktural tulang. @alam remodeling
tulang terjadi keseimbangan antara proses resorpsi dan pembentukan tulang
yang berlangsung secara terkoordinasi. "emodeling tulang melibatkan
serangkaian tahapan yang sangat diregulasi dan tergantung pada interaksi
antara aktivitas osteoblas dan osteoklas. *eberapa faktor yang mempengaruhi
proses remodeling tulang antara lain faktor genetik, mekanik, vaskular, nutrisi,
hormonal, sitokin, dan faktor pertumbuhan. @engan mengetahui berbagai
mekanisme yang mendasari proses remodeling tulang diharapakn ke depannya
dapat dilakukan pendekatan terapi dari beberapa penyakit akibat kelainan proses
remodeling tulang.
"A2TAR &USTA/A
*aines 6., redan, . Hsher, ;. @avison, 3. +iggins, 9. Taylor, :. 9est, 9.@.
4raser, $.". "anganath. 200. The association of homocysteine and its
determinants 6T+4" genotype, folate, vitamin *&2 and vitamin *C )ith
bone mineral density in postmenopausal *ritish )omen. *one, vol. D0,
page '0I'C.
=lshorbagy ;. ., :lara 3ram 3jesdal, =ha Nurk, 3rethe . Tell, %er 6. Heland,
ttar Nyard, ;age Tverdal, tein =. Follset, ;. @avid mith, +elga
"efsum. 200/. :ysteine, homocysteine and bone mineral density7 ; role
for body composition. *one. DD7 /DI/#.
:ohen, 6. 6. 20&&. The Ne) *one *iology7 %athologic, 6olecular, and :linical
:orrelates. American 8ournal of /edical Genetics.&D7 2CDCI20C.
:ullinane, @. 6. 2002. The role of osteocytes in bone regulation7 6ineral
homeostasis versus mechanoreception. 8 /usculos$el 'euron Interact .
2('!7 2D2-2DD.
3jesdal, :. 3., tein =.F., %er 6.H., +elga "., :hristian ;.@., +akon .3.,
3rethe .T. 200C. %lasma Total +omocysteine $evel and *one 6ineral
@ensity. Arch 9ntern /ed. &CC(/!7 ##-/.
ones @. +. dan %enniger J. 200. "ole of ";N$ and ";N in bone loss and
arthritis. Annals of the "heumatic 2iseases. C&7 '2I'/.
hajuria, @.., "ema "., "oy 6. 20&&. @rugs for the management of
osteoporosis7 a revie). "e! *ras "eumatol. &(D!7 'C-'#2.
7/21/2019 Tugas - Fisiologi Molekular Remodeling Tulang
http://slidepdf.com/reader/full/tugas-fisiologi-molekular-remodeling-tulang 19/19
ini H. dan Nandeesh, *.N. 20&2. %hysiology of *one 4ormation, "emodeling,
and 6etabolism. "adionuclide and 5&brid *one Imaging. :hapter 2, pp
2/-.
$acativa, %. 3. dan 4arias 6. $. 20&0. steoporosis and nflammation. Ar: *ras
4ndocrinol /etab. D(2!7 &2'-&''.
$aird, =., 6ary 9., =meir 6.., .. train, dan ulie 9. 20&0. Fitamin @ and
*one +ealthK %otential 6echanisms. 'utrients. 27 C/'-2D.
Nakamura +. 200. 6orphology, 4unction, and @ifferentiation of *one :ells.
8ournal of 5ard +issue *iolog& . &C(&!7 &-22.
Neve, ;., :orrado, ;., :antatore, %. ". 20&0. steoblast physiology in normal
and pathological conditions. 1ell +issue "es. &0(#C!7 &-&'.
Niroshani . ., Neil ;lles, aBuhiro ;oki, eiichi hya. 20&2. steoclastformation and differentiation7 ;n overvie). 8 /ed 2ent Sci . /7 C-D.
%arra-Torres, ;. J., 6argarita F., $orena ., dan "afael F. 20&'. 6olecular
;spects of *one "emodeling. In+ech 8ournal. &(&0!7 2-/0.
%atricia ;. @ dan 6ichael . . 200C. *one *iology and the :linical mplications
for steoporosis. %hysical Therapy. #C7 -/&.
"ucci N. 200#. 6olecular biology of bone remodelling. :linical :ases in 6ineral
and *one 6etabolism. (&!7 D/-C.
alter @. 6. dan $ee +. 20&0. 6echanical ignalling in steoarticular Tissues.
8ournal of /edical Science. '0(D!7 &D&-&D.
etyorini ;., 3 uandi, 3st $anang idiartha, 9ayan *ikin urya)an. 200/.
%encegahan steoporosis dengan uplementasi alsium dan Fitamin @
pada %enggunaan ortikosteroid angka %anjang. Sari %ediatri . &&(&!7 '2-
'#.
imon, $. . 200. steoporosis. "heumatic 2isease 1linics of 'orth America.
''7 &D/I&C.
9eitBmann, 6. N. 20&'. The "ole of nflammatory :ytokines, the ";N$8%3
;?is, and the mmunoskeletal nterface in %hysiological *one Turnover
and steoporosis. Scientifica. &27 &- 2/
Auo :., +uang J., *ajis "., ahih 6., $i J.%., @ai ., Ahang G. 20&2.
steoblastogenesis regulation signals in bone remodeling. 0steoporos
Int. 2'(C!7 &C'-C'.
Aupan, ., 6atjaL ., anja 6. 20&'. steoimmunology and the infl uence of pro-
infl ammatory cytokines on osteoclasts. *iochemia /edica. 2'(&!7 D'IC'.