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Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular SIGNIFICADO DE LA CAPACIDAD DE ADAPTACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO LA CAPACIDAD DE MODULACIÓN: LA NEURONA Y LA SINAPSIS Descubrimiento de la neurona y la sinapsis Componentes generales de la neurona Glía Panorama de eventos en la sinapsis ACTIVIDAD NEURONAL EN LOS NIVELES MOLECULAR Y CELULAR Fuerzas físicas subyacentes al movimiento de iones Potencial de reposo de membrana Efectos de la liberación de neurotransmisores sobre la membrana posináptica Integración de entradas en el cono del axón Potencial de acción Conducción saltatoria Liberación de neurotransmisores Mecanismos para eliminar neurotransmisores después del disparo neuronal Respuestas a la asociación neurotransmisor-receptor MECANISMOS NEURONALES DE APRENDIZAJE Habituación y sensibilización en la Aplysia: ejemplos de modulación presináptica de la actividad neuronal Condicionamiento clásico Potenciación a largo plazo DOS EXCEPCIONES A LAS REGLAS GENERALES: POTENCIAL RECEPTOR Y TRANSMISIÓN ELÉCTRICA Potencial receptor: transducción sin potenciales de acción Transmisión eléctrica: comunicación entre neuronas sin sinapsis química RESUMEN CAPÍTULO 2 En este capítulo veremos al sistema nervioso en el micro- cosmos, enfocándonos en la célula nerviosa individual, con especial atención en la sinapsis individual. Los investiga- dores han llegado a comprender algunos de los complejos mecanismos electroquímicos que no sólo permiten la comunicación de una célula nerviosa con la siguiente, sino también que la comunicación sea modificada dependiendo de las circunstancias. Son estos mecanismos los que per- miten a los organismos superiores —en particular a los seres humanos— ir más allá de los reflejos y comprome- terse en conductas complejas requeridas para la sobrevi- vencia y el éxito en los complicados ambientes físico y social. Para comprender estos mecanismos primero considera- mos la naturaleza de la membrana de la célula nerviosa, así como los factores y las fuerzas que influyen en el movi- miento de los iones a través de ella. Luego echamos un vis- tazo a cómo la actividad de las sinapsis múltiples, situadas en miles de lugares diferentes sobre la membrana de la célu- la de una neurona receptora, se suman e integran para pro- vocar que la célula nerviosa se active y libere neurotrans- misores, lo que afecta a otras neuronas. Luego considera-

Transmision Nerviosa

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  • Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

    SIGNIFICADO DE LA CAPACIDAD DE ADAPTACIN DEL SISTEMA NERVIOSO

    LA CAPACIDAD DE MODULACIN: LA NEURONA Y LA SINAPSISDescubrimiento de la neurona y la sinapsisComponentes generales de la neuronaGlaPanorama de eventos en la sinapsis

    ACTIVIDAD NEURONAL EN LOS NIVELES MOLECULAR YCELULARFuerzas fsicas subyacentes al movimiento de ionesPotencial de reposo de membranaEfectos de la liberacin de neurotransmisores sobre

    la membrana posinpticaIntegracin de entradas en el cono del axnPotencial de accinConduccin saltatoria

    Liberacin de neurotransmisoresMecanismos para eliminar neurotransmisores

    despus del disparo neuronalRespuestas a la asociacin neurotransmisor-receptor

    MECANISMOS NEURONALES DE APRENDIZAJEHabituacin y sensibilizacin en la Aplysia: ejemplos

    de modulacin presinptica de la actividad neuronalCondicionamiento clsicoPotenciacin a largo plazo

    DOS EXCEPCIONES A LAS REGLAS GENERALES: POTENCIAL RECEPTOR Y TRANSMISIN ELCTRICAPotencial receptor: transduccin sin potenciales de

    accinTransmisin elctrica: comunicacin entre neuronas

    sin sinapsis qumicaRESUMEN

    C A P T U L O 2

    En este captulo veremos al sistema nervioso en el micro-cosmos, enfocndonos en la clula nerviosa individual, conespecial atencin en la sinapsis individual. Los investiga-dores han llegado a comprender algunos de los complejosmecanismos electroqumicos que no slo permiten lacomunicacin de una clula nerviosa con la siguiente, sinotambin que la comunicacin sea modificada dependiendode las circunstancias. Son estos mecanismos los que per-miten a los organismos superiores en particular a losseres humanos ir ms all de los reflejos y comprome-terse en conductas complejas requeridas para la sobrevi-

    vencia y el xito en los complicados ambientes fsico ysocial.

    Para comprender estos mecanismos primero considera-mos la naturaleza de la membrana de la clula nerviosa, ascomo los factores y las fuerzas que influyen en el movi-miento de los iones a travs de ella. Luego echamos un vis-tazo a cmo la actividad de las sinapsis mltiples, situadasen miles de lugares diferentes sobre la membrana de la clu-la de una neurona receptora, se suman e integran para pro-vocar que la clula nerviosa se active y libere neurotrans-misores, lo que afecta a otras neuronas. Luego considera-

  • SIGNIFICADO DE LA CAPACIDAD DEADAPTACIN DEL SISTEMA NERVIOSO

    El sistema nervioso de los mamferos es el productode millones de aos de evolucin. Cules son losaspectos de este sistema que lo hacen altamenteadaptativo? Una respuesta es que el sistema nervio-so hace posible la comunicacin y la coordinacinentre los millones de clulas que conforman los cuer-pos de los grandes animales. Para apreciar las venta-jas de un sistema nervioso slo se tienen que compa-rar organismos que lo poseen con organismos quecarecen de l, como hace William James en este pasa-je de Principios de psicologa:

    Si comienzo a tomar la comida de un rbol, sus ramas no se mueven por mi acto, y sus hojas murmuran tan pacficamente como cuando lo hacen con el viento. Si, por el contrario, tomo con violencia la comida de un hombre amigo, el resto de su cuerpo responde de manera instantnea a la agresinmediante movimientos de alarma o defensa.(James, 1890/1950, vol. 1, p. 12.)

    Pero la posibilidad de comunicacin rpida ycoordinada slo es parte del cuento. El complejo sis-tema nervioso de los mamferos es el fundamento dela flexibilidad de respuesta que caracteriza a losorganismos inteligentes. No son la rapidez y la ine-vitable respuesta del reflejo, con toda su velocidad,las que proporcionan las bases para la inteligencia.Ms que eso, es la capacidad para responder o noresponder, lo cual depende de factores como la natu-raleza de la situacin, su similitud o diferencia consituaciones pasadas, y su significado potencial parael futuro del organismo. Para comprender esta capa-cidad del sistema nervioso para la modulacin lacapacidad para responder de manera flexible anuestro ambiente, tomando en consideracin uncomplejo arreglo de factores, se debe examinar elsistema nervioso a nivel micro y considerar la clulanerviosa individual y las conexiones entre las clu-las nerviosas.

    LA CAPACIDAD DE MODULACIN:LA NEURONA Y LA SINAPSIS

    El sistema nervioso central est conformado por unvasto nmero de clulas nerviosas individuales,conocidas como neuronas. En los humanos estenmero alcanza aproximadamente los 100 mil millo-nes (algunas estimaciones estn en orden de magni-tud arriba o abajo). De este nmero, pocas son neu-ronas sensoriales primarias, el primer vnculo en lacadena aferente entre los receptores sensoriales (lasprimeras neuronas en registrar la presencia de es-tmulos) y el cerebro. Esto es hasta cierto punto, debi-do a que en el sistema somatosensorial los cuerposcelulares de la mayora de las neuronas sensorialesprimarias estn ubicados en el ganglio que yace afue-ra del sistema nervioso central. Ms an, existen slocerca de 3 millones de neuronas motoras, las cualesdejan la mdula espinal para activar de maneradirecta al msculo esqueltico. Todas las dems clu-las en el sistema nervioso central humano estn ubi-cadas entre las neuronas sensoriales primarias y lasneuronas motoras. Se ha estimado (Nauta y Feirtag,1979) que 99.98% de las neuronas en el sistema ner-vioso central de los mamferos son interneuronas, esdecir, neuronas que no reciben informacin directadel ambiente o provocan de modo directo la contrac-cin muscular. Las interneuronas tienen la funcinmenos directa, pero particularmente importante deproporcionar la base para el proceso de modulacinque hace posible el comportamiento complejo. Res-ponder a alguien que pis nuestro pie con un grui-do de ira, un corts disculpe, un abrupto golpe enla nariz o una sonrisa coqueta depende de un cmu-lo de factores que son sopesados entre las neuronassensoriales en nuestro pie y las neuronas motorasque manifiestan la respuesta eventual.

    Los animales simples no tienen esta complicadacapacidad para regular su respuesta a los estmulos.Por eso se les llama simples. Un ejemplo es lamedusa, la cual tiene un sistema nervioso compuestode dos capas de neuronas. Este tipo de sistema ner-vioso ha sido llamado sistema nervioso campanilla(Nauta y Feirtag, 1979), y con buena razn. Cuando

    21CAPTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

    mos los tipos de neurotransmisores, los procesos mediantelos cuales se ligan a los receptores y los factores adicionalesque influyen sus efectos. Finalmente se examina cmo cier-tos aspectos del aprendizaje y la memoria empiezan a sercomprendidos en trminos de procesos a nivel neuronal.

    Al observar los procesos que ocurren en los nivelesmolecular y celular podemos tener alguna idea del tipo detoma de decisiones que experimenta el sistema nerviosocomo un todo. Como veremos, estos procesos permiten alsistema codificar o representar una enorme complejidad.

  • un estmulo de intensidad adecuada incide sobre unaneurona sensorial de la medusa, la neurona motoraconectada con ella siempre responde igual. No existeun mecanismo por medio del cual la medusa puedaresponder de manera diferente dependiendo de si enla puerta se encuentra el bravucn de la clase o unapersona atractiva del sexo opuesto.

    Descubrimiento de la neurona y la sinapsis

    Al iniciar el siglo XX se desarroll un importantedebate en la neurobiologa. El tema era si el sistemanervioso estaba compuesto de una red de tejidointerconectado o de clulas individuales (neuronas)con espacios entre ellas. La primera hiptesis fueconocida como la hiptesis reticular (del latn reticu-lum, red). De acuerdo con esta teora, el sistemanervioso era concebido como una red continua detejido que constitua una excepcin a la regla generalde que el tejido viviente estaba conformado de uni-dades individuales o clulas (teora celular). En con-traste, la hiptesis de la neurona (en ocasiones lla-mada la doctrina de la neurona) sostena que el sis-tema nervioso se conforma de clulas individuales,que estaban cercanas entre ellas, pero que no forma-ban una estructura continua.

    A comienzos del siglo XX, la hiptesis de la neuro-na lleg a ser dominante, aunque la hiptesis reticu-lar haba tenido eminentes seguidores. Uno de stosfue Camillo Golgi, bilogo italiano que descubri latcnica del teido celular que lleva su nombre y quees de amplio uso en la actualidad. Este teido, el cualha sido llamado el ms importante avance individualen la metodologa neuroanatmica despus delmicroscopio mismo (Hubel, 1979), hace posible lavisualizacin de neuronas individuales con todas susramas. Es posible hacer esto porque, por algunarazn desconocida, se tie slo cerca de 1% de lasneuronas con las cuales entra en contacto. De mane-ra irnica, fue su meticulosa observacin de neuro-nas con tincin de Golgi lo que condujo al bilogoespaol Santiago Ramn y Cajal a reunir fuerte evi-dencia histrica en apoyo de la hiptesis de la neuro-na en contra de la teora de conexin de Golgi. Tomvarias dcadas de investigacin adicional y el desa-rrollo de nuevas tcnicas, incluyendo el microscopioelectrnico, para resolver el tema en favor de la hip-tesis de la neurona.

    Antes de que el debate fuese resuelto, el fisilogobritnico sir Charles Sherrington propuso el conceptode un espacio estrecho entre las neuronas, al cualllam sinapsis, con bases conductuales ms que ana-tmicas. l propuso este concepto para proporcionar

    una explicacin de su observacin de que se podaprovocar un reflejo cuando se presentaban en secuen-cia, a intervalos menores de 1 segundo entre ellos,varios choques elctricos jubumbiales, cada unodemasiado dbil como para provocar el reflejo cuan-do se aplicaba de manera aislada. Esto sugiri a She-rrington que, en el punto de unin entre neuronas, serealizaba un tipo de proceso de suma. Ahora se sabeque cada estimulacin es acompaada por la libera-cin en la sinapsis de pequeas molculas llamadasneurotransmisores y que estos efectos son acumula-tivos. Evidencia adicional para esta hiptesis provinode la demostracin por parte de Otto Loewi, en 1920,de que el nervio vago segregaba una sustancia quedisminua el ritmo cardiaco. Loewi llam a esta sus-tancia esencia vagal y desde entonces ha sido identifi-cada como acetilcolina, la que ahora se sabe es elprincipal neurotransmisor excitatorio en la uninentre una neurona motora y el msculo, pero queejerce un efecto inhibitorio sobre el ritmo cardiaco.

    stas y otras lneas de evidencia convergentes queapoyan la hiptesis de la sinapsis, incluyendo inves-tigaciones fisiolgicas extensas, fueron corroboradaspor los hallazgos hechos posibles con el desarrollode la microscopa electrnica. Esto posibilit lavisualizacin de la sinapsis y se encontr que era unespacio realmente pequeo: aproximadamente 20-40nanmetros (un nanmetro [nm] es 109 metros). Apesar de su minsculo tamao, resulta que la sinap-sis tiene enormes implicaciones para el funciona-miento del sistema nervioso. Esto significa que lainfluencia de una neurona sobre sus vecinas puedeser modificada por eventos que tienen lugar dentrode la sinapsis. Esto, a su vez, es parte del mecanismopor medio del cual una porcin del sistema nerviosoes sensible a una variedad de influencias de otraspartes del sistema. Echemos un vistazo a cmo fun-ciona el sistema al nivel de la clula individual.

    Componentes generales de la neurona

    Las neuronas tienen formas y tamaos muy diferen-tes, adoptan formas maravillosamente diversas endiferentes partes del sistema nervioso. La figura 2.1muestra una visin esquemtica de una neuronacomn. El cuerpo celular (o soma) contiene el ncleoy muchos de los varios organelos que son crticos parael funcionamiento de la clula. Proyectndose desdeel cuerpo celular se encuentran finos tubos, llamadosneuritas. Cada neurona tiene dos tipos de neuritas: lasmuy ramificadas, llamadas dendritas, que recibenseales, y un axn, que pasa las seales a la siguienteneurona. La longitud del axn vara bastante; puede

    22 PARTE I Fundamentos

  • ser microscpico o, en el caso de las neuronas cuyosaxones se extienden desde la corteza hasta la regincaudal de la mdula espinal en los grandes animales,extenderse muchos pies. El axn no es responsable dela sensibilidad del sistema para diversas influencias.En lugar de ello, juega un importante papel en latransmisin de seales desde una estructura a otra.Una vez que es activada la porcin del axn cercana alcuerpo celular, la seal recorre su longitud sin modifi-cacin o modulacin hasta que alcanza el final delaxn, denominado axn terminal o botn. El axnterminal est ramificado, aunque de manera menosextensa que la dendrita, de modo que un solo axnpuede hacer contacto funcional con cientos de sitiosdendrticos sobre muchas otras neuronas. Aunque latransmisin de seales que bajan por el axn puedeser un proceso simple, obviamente es esencial paracomunicar informacin entre las neuronas.

    Gla

    Adems de las neuronas, los sistemas nerviosos cen-tral y perifrico contienen muchas clulas llamadasneurogla, o simplemente gla (palabra griega quese refiere a pegamento). Estas clulas obtuvieronsu nombre debido a que parece que dan soporte a laestructura del cerebro. Las clulas gliales son nume-

    rosas; en el cerebro superan en nmero a las neuro-nas. Los tipos principales de gla son la microgla, losastrocitos y los oligodendrocitos en el sistema nerviosocentral, y las clulas de Schwann en el sistema ner-vioso perifrico (figura 2.2). La gla en el sistemanervioso central proporciona soporte estructural ynutritivo a las neuronas. Adems, cada tipo de glarealiza funciones especficas. La microgla, quetoma la forma de pequeas clulas con figura irre-gular, invade y remueve tejido daado. Los astroci-tos son grandes clulas con forma de estrella querodean la vasculatura del cerebro y forman unabarrera que lo protege y slo permite que pasenhacia l ciertas molculas provenientes de la circula-cin general. sta es la barrera hematoenceflica,un mecanismo importante para preservar la integri-dad fisiolgica del cerebro.

    No se ha demostrado que la gla transmita o alma-cene informacin de manera directa; sin embargo,realiza una funcin crtica que est relacionada msdirectamente con el tema del presente captulo.Durante su curso, los oligodendrocitos (en el siste-ma nervioso central) y las clulas de Schwann (en elsistema nervioso perifrico) enredan sus membranascelulares alrededor de los axones de ciertas neuro-nas, rodeando al axn con una cubierta de capas con-cntricas llamada mielina (vase la figura 2.2). Exis-ten brechas peridicas en esta cobertura llamadas

    23CAPTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

    FIGURA 2.1 Esquema de una neuronatpica. El cuerpo celular contiene un ncleoque mantiene al material gentico de laclula. Dos tipos de procesos se extiendendesde el cuerpo celular, las dendritas y elaxn. Las dendritas son la mayor superficiereceptora de la neurona, aunque las sealesde otras neuronas tambin arriban al cuer-po celular. El axn conduce el potencial deaccin, la seal de la clula, hacia lasiguiente neurona. El cono del axn es elpunto donde se inicia el potencial deaccin. Muchas neuronas estn aisladas pormedio de una vaina de mielina que peri-dicamente es interrumpida por nodos deRanvier. Las ramas de un axn (la terminalpresinptica) transmiten seales a otra neu-rona (la dendrita posinptica) en un sitiollamado sinapsis. (Tomado de Kandel, Schwartz yJessell, 1995, p. 22.)

  • nodos de Ranvier, en honor del anatomista francsLouis Antoine Ranvier, quien fue el primero en des-cribirlas. La mielina aumenta la velocidad de trans-misin de seales por el axn. La importancia de esteproceso se evidencia con los efectos debilitantes delas enfermedades desmielinizadoras, como la escle-rosis mltiple, que interfiere con los efectos facilita-torios de la mielina. La esclerosis mltiple interrum-pe severamente la funcin de las partes afectadas delsistema nervioso, conduce a sntomas cada vez msseveros y, a final de cuentas, a la muerte. En una sec-cin ulterior analizaremos el mecanismo por el cualla mielina aumenta la velocidad de transmisin enlos axones, despus de haber analizado el mecanis-mo de la transmisin neuronal en s.

    Panorama de eventos en la sinapsis

    Para comprender las complejidades y sutilezas de latransmisin neuronal, debemos dirigir nuestra aten-cin a los dos extremos de la neurona. Comencemosen el axn terminal. Aqu encontramos vesculassinpticas (esferas con paredes de membrana) relle-nas con pequeas molculas llamadas neurotransmi-sores (figura 2.3). Cuando un impulso que viaja porun axn alcanza el axn terminal, provoca que estas

    vesculas sinpticas se fusionen con la membranapresinptica y viertan su contenido en la sinapsis.Entonces el neurotransmisor se difunde a travs delespacio sinptico y entra en contacto con un receptor,una molcula proteica especializada o molcula com-pleja en la membrana posinptica (es decir, la mem-brana de la neurona receptora), la cual reconoce y seliga con el neurotransmisor. Reconocimiento y enla-ce son eventos bioqumicos por medio de los cualesel neurotransmisor, en virtud de su configuracinespacial y electrosttica, es ligado a una molculaespecfica (el receptor) que se complementa condicha configuracin. La mayora de los neurotrans-misores se liga a receptores en la membrana dendr-tica; sin embargo, existen tambin receptores en elcuerpo celular y el axn terminal.1 Cuando el neuro-transmisor se liga a un receptor se ponen en movi-

    24 PARTE I Fundamentos

    FIGURA 2.2 Las clulas gliares principales en el sistema nervioso son la microglia (no mostrada), los oligodendro-citos y los astrocitos en el sistema nervioso central, y las clulas de Schwann en el sistema nervioso perifrico. A)Un solo oligodendrocito forma vainas de mielina alrededor de muchos axones. B) Las clulas de Schwann formanlas vainas de mielina que aslan a las neuronas en el sistema nervioso perifrico. Ellas forman segmentos de vainade mielina de aproximadamente 1 mm de largo con intervalos descubiertos en el axn, conocidos como nodos deRanvier, entre los segmentos de mielina. C) Los astrocitos con forma de estrella tienen pies finales anchos que losponen en contacto tanto con los capilares como con las neuronas. Ellos juegan un papel central en la formacin dela barrera hematoenceflica cerebral. (Tomado de Kandel et al., 1995, p. 28.)

    1 Con frecuencia se denominan las sinapsis en trminos de laparte presinptica de la neurona transmisora seguida por las par-tes posinpticas de la neurona receptora. Adems de las sinapsisaxodendrticas convencionales, existen sinapsis axosomticas yaxoaxonales. Tambin se ven otras combinaciones en el sistemanervioso, aunque con menor frecuencia, de corriente para dispa-rar la liberacin de neurotransmisores. Tendremos ms que deciracerca de las sinapsis elctricas al final de este captulo.

  • miento importantes eventos en la neurona receptora.No obstante, antes de considerar estos eventos, enfo-caremos nuestra atencin en la membrana celular,porque son las propiedades de sta las que subyacenen los eventos moleculares involucrados en la trans-misin sinptica.

    ACTIVIDAD NEURONAL EN LOS NIVELESMOLECULAR Y CELULAR

    Como todas las dems clulas del cuerpo, la neuronaconsiste de citoplasma rodeado por una membranacelular. En la neurona, la membrana est compuestapor una doble capa de molculas de lpidos (bicapade lpidos) con protenas incrustadas que atraviesanla membrana (figura 2.4). La biofsica de la bicapa de

    lpidos de la membrana la hacen altamente imper-meable al fluido dentro de la clula (fluido intrace-lular o citoplasma), el fluido exterior a la clula (flui-do extracelular) y a los iones (tomos o molculascargados) disueltos en estos fluidos. No obstante,bajo ciertas condiciones, los iones son capaces deatravesar la membrana celular. Esto se logra por lasprotenas que atraviesan la membrana y formancanales que regulan la permeabilidad o conductan-cia de la membrana para iones especficos. Algunosde estos canales proteicos para los iones, denomina-dos canales de reposo, se abren durante el estado dereposo de la neurona y permiten el flujo pasivo deiones particulares a travs de la membrana. Comoregla general, los canales proteicos alteran la conduc-tancia de la membrana para un ion particular al cam-biar su estado de conformacin (es decir, su configu-racin espacial), un proceso llamado activacin decompuerta. La activacin de compuerta de ciertoscanales ocurre en respuesta al enlace de un neuro-transmisor especfico a receptores posinpticos (ca-nales activados por transmisor o canales activadospor ligando). La activacin de compuerta de otroscanales responde a cambios en el voltaje (canalesactivados por voltaje); en consecuencia, los canalesdifieren tanto con respecto a los factores que contro-lan su apertura como con el ion particular al cualson selectivos. Como veremos, son estas propieda-des de los canales inicos de la membrana los quesubyacen en la complejidad de los eventos neurona-les.

    Otro tipo de transmisin menos comn tambinocurre a travs de la sinapsis. Los canales de puen-tes de baja resistencia tambin llamada sinapsiselctrica utilizan conexiones estructurales entredos neuronas para crear flujos de corriente directaentre ellos, en lugar de usar cambios.

    Fuerzas fsicas subyacentesmovimiento de iones

    La neurona cuando no es estimulada por un neuro-transmisor, est en su estado de reposo. El movi-miento de iones a travs de los canales inicos en lamembrana de la neurona subyacen al estado dereposo de la neurona y a muchos de los eventosinvolucrados en la transmisin neuronal. Por tanto,debemos examinar primero los factores que influyensobre el movimiento de los iones a travs de lasmembranas biolgicas: conductancia, fuerza dedifusin y fuerza electrosttica. La conductancia serefiere a la medida en la cual una membrana, bajocondiciones especficas, tiene canales que pueden

    25CAPTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

    FIGURA 2.3 La sinapsis. La parte presinptica de la sina-psis est llena con vesculas sinpticas redondas en lascuales se almacenan neurotransmisores. La dendrita, laparte posinptica de la sinapsis atraviesa la parte superiordel campo. A la mitad del campo, la dendrita emite unarama descendente llamada espina dendrtica, cuyo ladoizquierdo hace contacto con el axn. Las espinas dendrti-cas aumentan el rea superficial de la dendrita y permiteel establecimiento de mayor nmero de sinapsis. La hen-didura sinptica tiene aproximadamente 20 mm de ancho.Advierta que la membrana sinptica es ms oscura, grue-sa y distintiva que las otras partes de la membrana celu-lar. (Tomado de Nauta y Feirtag, 1986, p. 7.)

  • abrirse para el paso de un ion particular. La califica-cin bajo condiciones especficas es necesaria por-que la conductancia de la membrana neuronal a union particular vara en gran medida, dependiendodel estado de sus canales activados por transmisor ylos activados por voltaje. Obviamente, la conductan-cia es un factor limitante; deben existir intensas fuer-zas que dirigen el movimiento de un ion a travs deuna membrana, aunque dicho movimiento puede noocurrir (o estar muy limitado) si no hubieran (o haypocos) canales de membrana disponibles para elpaso de dicho ion.

    Las otras dos fuerzas que regulan el movimientode iones son la fuerza de difusin y la fuerza elec-trosttica. La fuerza de difusin tiende a equilibrarla concentracin de una molcula particular, porejemplo la dispersin de una gota de tinta introduci-da en un vaso con agua. El principio bsico involu-crado en la fuerza electrosttica es que cargas igualesse repelen y cargas opuestas se atraen. En consecuen-cia, si tenemos molculas con carga negativa en unrecipiente de laboratorio con agua y agregamos algu-nas molculas con carga positiva, ambas se atraern.Pero qu ocurre si una membrana separa las dosmitades del recipiente? Digamos que existen mol-

    culas con carga negativa (aniones) en el lado izquier-do del recipiente, pero dichas molculas son dema-siado grandes como para pasar a travs de la mem-brana. En el lado derecho existen iones con cargapositiva (cationes), y estas molculas son lo suficien-temente pequeas como para pasar a travs de lamembrana (figura 2.5). Qu ocurrir? Los iones concarga positiva sern atrados hacia las molculas concarga negativa, algunas pasarn a travs de la mem-brana e ingresarn en el lado izquierdo del recipien-te. Sin embargo, mientras esto ocurre, la concentra-cin de iones con carga positiva en el lado izquierdose elevar y eventualmente alcanzar una concentra-cin ms grande que la del lado derecho (estamossuponiendo que las molculas con carga negativa dela izquierda tienen en conjunto una gran carga nega-tiva, de modo que la carga neta del lado izquierdoan es negativa a pesar del influjo de iones con cargapositiva).

    Conforme la concentracin de iones con cargapositiva en el lado izquierdo comienza a exceder aldel lado derecho, las dos fuerzas fuerza de difu-

    26 PARTE I Fundamentos

    FIGURA 2.4 Los fosfolpidos y las glico-protenas forman las bicapas de lpidosautosellantes que son la base para todas lasmembranas celulares. La bicapa de lpidoses extremadamente impermeable al fluidoque la rodea (principalmente agua) y a losiones disueltos en dicho fluido. Los canalesinicos son protenas que se extienden atravs de la membrana para permitir quepasen a travs de ellos uno u otro tipo deion. (Adaptado de Kandel et al., 1995, pp. 116, 117.)

    FIGURA 2.5 Un recipiente con una membrana permeablea los iones positivos, pero no a los grandes iones negati-vos. En esta situacin, los iones cargados positivamente semovern hacia el lado izquierdo del vaso.

    FIGURA 2.6 Conforme la concentracin de iones positivosen el lado izquierdo del vaso de laboratorio exceda la con-centracin en el lado derecho, la fuerza de difusinempujar a los cationes hacia el lado derecho y la fuerzaelectrosttica llevar a los cationes hacia el lado izquierdo.Cuando la magnitud del movimiento en las dos direccionesest balanceada, se alcanzar el equilibrio electroqumico.

  • sin y fuerza electrosttica conducen a los ionescon carga positiva hacia direcciones opuestas. Lafuerza de difusin empuja a los iones hacia el ladoderecho, el rea de menor concentracin. La fuerzaelectrosttica jala a los iones hacia el lado izquierdo,que tiene carga negativa. En cierto punto, la fuerzade difusin y la electrosttica sern iguales, con loque se alcanzar un equilibrio entre el movimientodel ion particular en los compartimentos izquierdo yderecho (figura 2.6). A esto se le llama equilibrioelectroqumico; a la diferencia de carga entre los doscompartimentos en cuyo punto un tipo de ion parti-cular alcanzara el equilibrio electroqumico se leconoce como el potencial de equilibrio para dichoion.

    Potencial de reposo de membrana

    Qu tiene que ver este ejemplo con la neurona? Dehecho, el fluido intracelular de la neurona tiene algu-nas de las propiedades del lado izquierdo de nuestrovaso y el fluido extracelular, propiedades similares aldel lado derecho del vaso.

    EL PAPEL DE LOS IONES POTASIO Dentro de ladendrita y el cuerpo celular existen grandes prote-nas con carga negativa que son demasiado grandescomo para pasar a travs de la membrana y haciaafuera de la clula. Al mismo tiempo, la membranaes permeable a los iones potasio con carga positiva(K+). Por tanto, como en nuestro vaso, los ionesK+son atrados al interior de la clula por la fuerzaelectrosttica. La concentracin de K+ dentro de laclula se eleva hasta que excede la concentracin enel exterior de la clula, en tal medida que la fuerzaelectrosttica que jala los K+ dentro de la clula equi-libra la fuerza de difusin que los empuja hacia fuerade la clula. Esto ocurre cuando se alcanza el equili-brio: el interior de la neurona es negativo en relacincon el exterior en una magnitud de 75 milivoltios(mV). ste es el potencial de equilibrio de K+. Elpotencial de reposo, es decir, el potencial de la mem-brana cuando est en reposo (no est disparando), esmuy cercano a tal valor, pero un poco menos negati-vo (aproximadamente 65 mV). Cul es la raznpara tal discrepancia?

    EL PAPEL DE LOS IONES SODIO En las clulasgliales, el potencial de membrana, que es la diferen-cia en la carga entre el interior y el exterior de la clu-la, puede ser explicada por completo en trminos delpotencial de equilibrio del K+ (figura 2.7). Sin embar-go, en las neuronas, el potencial de reposo tiene una

    base molecular ms compleja. Como hemos visto,debido a que la membrana en reposo tiene mayorconductancia para el K+, el equilibrio electroqumicodel K+ es el factor ms importante que contribuye almantenimiento del potencial de reposo. No obstante,la membrana en reposo tambin es permeable a otrosdos iones: sodio (Na+) y cloro (Cl). Vimos que haymayor concentracin de K+ en el interior de la neu-rona que en el exterior; por otra parte, el Na+ estms concentrado en el exterior que en el interior. Estosignifica que ambas fuerzas, la de difusin y la elec-trosttica, tienden a dirigir el Na+ hacia el interior dela neurona. Sin embargo, existen pocos canales deNa+ abiertos en la membrana en reposo; esta bajaconductancia significa que slo ocurre un pequeoinflujo de Na+, a pesar de la magnitud de las fuerzasque influyen sobre el movimiento. Sin embargo, estepequeo flujo al interior del Na+ produce un efecto:reducir el potencial de la membrana, hacindolomenos negativo que el potencial de equilibrio del K+.Esta despolarizacin provoca un ligero eflujo (movi-miento hacia fuera) de K+ a una tasa que apenasequilibra el flujo al interior del Na+. Tal estado esta-ble se alcanza en aproximadamente 65 mV, unapolarizacin algo menos negativa que el potencial deequilibrio del K+ (figura 2.8).

    LA BOMBA SODIO-POTASIO Hemos visto que,en el estado de reposo, la membrana tiene una ligeraconductancia para el Na+, que resulta en un flujolento de sodio al interior de la neurona debido tantoa la fuerza de difusin como a la fuerza electrostti-ca. Conforme la neurona se vuelve ligeramente des-polarizada (menos negativa), resulta un eflujo com-pensador de K+ que apenas equilibra el influjo deNa+ y, de esta manera, mantiene el potencial de repo-so. Sin embargo, este intercambio presenta un pro-blema: a lo largo del tiempo, conducira al agota-miento de las diferencias de concentracin extracelu-lar-intracelular de cada uno de estos dos iones, locual eventualmente resultara en la abolicin delpotencial de reposo.

    Para explicar cmo el sistema evita este resultado,debemos introducir el concepto de una bomba meta-blica. Hasta ahora hemos hablado acerca del movi-miento de los iones a travs de las membranas, enrespuesta a la fuerza de difusin, la fuerza electrost-tica y la conductancia de la membrana; sin embargo,en ocasiones, un ion es transportado de manera acti-va a travs de una membrana en una direccin quedesafa estos factores. Este trayecto requiere elabora-dos mecanismos bioqumicos que consumen energametablica, cuya fuente es la energa liberada por elrompimiento qumico del adenosintrifosfato (ATP).

    27CAPTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

  • Estos mecanismos son llamados bombas metabli-cas, debido a que transportan, de manera activa,iones a travs de las membranas en direccin opues-ta a la dictada por las fuerzas electroqumicas.

    La bomba metablica que resuelve el presenteproblema se llama bomba sodio-potasio. Esta bom-ba transporta Na+ hacia fuera de la clula y K+ haciadentro. Como en el caso de todas las bombas meta-blicas, la de sodio-potasio requiere el gasto de ener-ga metablica. Esta bomba metablicamente costo-sa mantiene el estado estable subyacente al poten-cial de reposo de la membrana. De hecho, gran partede la energa gastada por el cerebro se usa para man-tener los gradientes de concentracin de K+ y Na+que subyacen en el potencial de reposo de la mem-brana. Las neuronas utilizan bastante energa slopara mantener un estado de presteza para la activi-dad.

    En resumen, en el estado de reposo, la membrananeuronal es ms permeable a K+ y, en consecuencia,el potencial de equilibrio de K+, de 75 mV, es elprincipal determinante del potencial de reposo. Sinembargo, la membrana en reposo tambin es ligera-mente permeable a Na+, y las fuerzas electroqumi-cas que conducen a este ion hacia dentro de la clularesultan en un influjo lento de Na+. Esto es compen-sado por medio de un pequeo flujo exterior de K+.El efecto neto lleva al potencial de reposo a 65 mV,un nivel que es menos negativo que el potencial deequilibrio de K+, de 75 mV.

    Efectos de la liberacin de neurotransmisoressobre la membrana posinptica

    Ahora el escenario est preparado para los eventosque son iniciados por la unin de los neurotransmi-sores a los receptores en la membrana posinptica.La unin del neurotransmisor produce un profundocambio en los canales inicos de la membrana posi-nptica. Mientras que la conductancia de la membra-

    28 PARTE I Fundamentos

    FIGURA 2.7 Base molecular del potencial de membranaen las clulas gliales. En la gla la membrana casi es exclu-sivamente permeable al K+, y el potencial de membranaest determinado, por tanto, por el potencial de equilibriode K+.

    FIGURA 2.8 Magnitud y direccin del movimiento de K+

    y Na+ a diferentes potenciales de membrana (mV) cuandola membrana est en estado de reposo. Adems de lasfuerzas electrosttica y de difusin, la conductancia de lamembrana en el estado de reposo para diferentes iones(mediados por los canales de reposo) es el principal deter-minante del flujo de iones. En el potencial de reposo de65 mV, el eflujo de K+ es igual al influjo de Na+. Laslneas representan curvas de flujo para K+, Na+, y el flujoneto de K+ y Na+. La curva ms pronunciada del flujo deK+ refleja el hecho de que la membrana en reposo tienemayor conductancia para el K+ que para el Na+. Los cam-bios en la conductancia de la membrana para un ion parti-cular, provocados por la activacin de los canales activa-dos por transmisor o activados por voltaje, alteran el flujode dicho ion. Este cambio podra ser reflejado por mediode un cambio en la pendiente de la curva de flujo dedicho ion: la conductancia aumentada est representadapor una curva de flujo que tiene una pendiente ms pro-nunciada y la conductancia disminuida se representamediante una curva de flujo con una pendiente menospronunciada. El cambio en la conductancia de la membra-na para un ion particular no afecta el potencial de equili-brio de tal ion (el punto en el cual la curva de flujo inter-seca la abscisa en esta figura). Al cambiar la pendiente dela curva de flujo de un ion particular, mientras mantieneconstante su punto de interseccin con la abscisa, unopuede darse cuenta del cambio neto en la dinmica delflujo inico que resulta de un cambio en la conductanciade dicho ion. (Inspirado en Kandel et al., 1995, p. 138.)

  • na en reposo es altamente favorable para el K+ encomparacin con el Na+, la unin de un transmisor aun receptor excitatorio pone en movimiento unacadena de eventos bioqumicos que resultar en laapertura de canales Na+ adicionales. Este cambio enla permeabilidad es breve y local, pero mientras esten efecto, las fuerzas de difusin y electrosttica pro-vocan un influjo de Na+. Este influjo de iones concarga positiva crea una disminucin gradual y tran-sitoria en el potencial elctrico entre el interior y elexterior de la clula en una pequea rea de la mem-brana, de modo que produce una despolarizacin devarios milivoltios. Cada instancia de esta despolari-zacin se denomina potencial excitatorio posinpti-co (EPSP, por sus siglas en ingls). Conforme estoocurre, el efecto de despolarizacin del influjo deNa+ aumenta la tasa de eflujo de K+ (debido a que lafuerza electrosttica que mantiene K+ en el interiorha disminuido), y el potencial de reposo rpidamen-te es reestablecido (vase figura 2.8).

    Para agregar una importante dimensin adicional,ciertos neurotransmisores se enlazan a receptoresque ejercen un efecto inhibitorio sobre la neurona. Elmecanismo de inhibicin ms comn es la aperturaadicional de canales de cloro (Cl). Mientras est enefecto el potencial de reposo, existen pocos canalesCl abiertos, y hay poco flujo de Cl a travs de lamembrana, aun cuando su gran concentracin extra-celular lo conducira al interior de la neurona, si lefuese permitido el paso. Sin embargo, la apertura decanales de Cl por un neurotransmisor inhibitorioorigina un influjo de Cl y un aumento de la negati-vidad dentro de la neurona, es decir, hiperpolariza-cin. A esto se le denomina potencial inhibitorioposinptico (IPSP, por sus siglas en ingls). Demanera alternativa, un IPSP puede ser provocadopor el aumento en la conductancia de K+ de la mem-brana en reposo. La apertura de canales de K+ adi-cionales resulta en un incremento en el eflujo de esteion conforme se mueve en la direccin para estable-cer su potencial de equilibrio de 75 mV, un valorque es ms negativo que el potencial de reposo.

    Cada uno de estos mecanismos inhibidores esejemplificado por la accin del cido gamma-amino-butrico (GABA, por sus siglas en ingls), uno de losprincipales transmisores inhibitorios en el sistemanervioso central. Cuando el GABA se enlaza al recep-tor GABA-A, comienza la inhibicin mediante laapertura de canales de Cl. En contraste, cuando elGABA se enlaza al receptor GABA-B, inicia la inhibi-cin mediante el incremento de la conductancia delK+ de la membrana en reposo. En ambos casos yen todos los casos de inhibicin donde se une unneurotransmisor con un receptor posinptico el

    resultado es un IPSP. stos trabajan en oposicin alos EPSP, que hemos discutido con antelacin.

    En la unin neuromuscular, la inhibicin no juegaun papel importante. Las entradas excitadoras almsculo son sumadas hasta que se alcanza el umbralde activacin del msculo. En contraste, la inhibicinjuega un papel vital en el sistema nervioso central. Enparticular, el sistema por lo general codifica informa-cin en trminos de una disminucin en la frecuenciade disparo neuronal que disminuye la tasa de referen-cia, caracterstica de las neuronas que no recibenentrada. Al eliminar elementos dentro de la secuenciade disparo de referencia, la inhibicin puede resultaren intrincados patrones de disparo neuronal, un pro-ceso al que en ocasiones se le refiere como papel demodelador de la inhibicin (figura 2.9).

    Integracin de entradas en el cono del axn

    Una vez que hemos analizado el efecto sobre el po-tencial de membrana de la unin de un neurotrans-misor individual, se estudiar el complejo patrn deeventos que tiene lugar sobre la totalidad de la den-drita y del cuerpo celular. En promedio, cada dendri-ta recibe entradas de ms de 1 000 axones (esto signi-fica que el cerebro humano tiene una cantidad desinapsis ubicada en algn lugar entre 100 y 1 000 tri-llones, dependiendo de cul estimacin del nmerode neuronas en el cerebro humano utilicemos).

    Estas miles de sinapsis de entrada, unas excitado-ras y otras inhibidoras, ocurren en diversos lugaressobre la dendrita, el cuerpo celular e incluso el axn.Algunas sinapsis estn muy alejadas del cuerpo celu-lar, en los extremos de las largas ramas dendrticas.Otras ocurren sobre el cuerpo celular, algunas cercade la unin entre el cuerpo celular y el axn. En cual-quier momento existe un patrn particular de despo-larizaciones (EPSP) e hiperpolarizaciones (IPSP)locales sobre la superficie de la dendrita y el cuerpocelular. Muchas de stas tendrn una vida de milise-gundos y luego se irn sin rastro. Otras contribuirnal inicio de un potencial de accin en las neuronasque despolarizan. Cmo resulta este patrn en eldisparo de la neurona?

    El cono del axn es la parte de la neurona queforma la unin entre el cuerpo celular y el axn(vase figura 2.1). Esta porcin de la neurona tiene elumbral ms bajo para la generacin de un potencialde accin, el proceso por medio del cual se propagauna seal a lo largo del axn. Cuando el cono delaxn se despolariza a 55 mV, se inicia un potencial deaccin. Esto es diferente a las dendritas y cuerposcelulares, los cuales pueden tener umbrales tan dife-

    29CAPTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

  • rentes del potencial de reposo como de 35 mV. Elmecanismo subyacente a la funcin del cono delaxn como una zona de disparo se debe a la alta den-sidad de canales de Na+ activados por voltaje. Enconsecuencia, conforme el potencial en el cono delaxn se aproxima al umbral de despolarizacin seinicia una activa apertura de muchos canales de Na+activados por voltaje, lo que conduce a un influjomasivo de Na+. Veremos brevemente que ste es elinicio del proceso de retroalimentacin positivo quees el potencial de accin.

    Antes de examinar el potencial de accin, conside-remos el significado del cono del axn como la zonade disparo que integra las entradas recibidas por laneurona. Este proceso integrador significa que lainfluencia de los muchos EPSP e IPSP que incidensobre una neurona dada es sopesada; aquellos quearriban a las sinapsis ms cercanas al cono del quetienen mayor influencia que aquellos que llegan apuntos sobre los procesos (ramas) dendrticos aleja-dos del cono del axn. Es interesante notar quemuchas de las entradas inhibidoras a las neuronasocurren como sinapsis axosomticas. Al establecersinapsis sobre el cuerpo celular (y por tanto relativa-mente cerca del cono del axn), estas entradas inhibi-doras ejercen mayor influencia sobre si se dispara ono la clula, en comparacin con las sinapsis ubica-das sobre sitios dendrticos, ms distantes del conodel axn.

    Los efectos de los diferentes potenciales sinpticosque ocurren en diferentes lugares sobre la membrananeuronal se suman en la zona de disparo del cono delaxn, un proceso conocido como suma espacial. Elgrado de influencia de un potencial posinptico sobre

    la membrana posinptica es una funcin de un nme-ro de caractersticas de una membrana. En algnpunto particular en el tiempo, y bajo condicionesespecficas, estas caractersticas son cuantificadas entrminos de la constante de decaimiento de dichamembrana. En consecuencia, una constante de decai-miento mayor significa un decremento relativamentemenor en la corriente de despolarizacin (o hiperpo-larizacin) conforme se extiende de manera pasiva.

    Los efectos de los diferentes potenciales sinpticosque ocurren en diferentes momentos tambin sonintegrados en la zona de disparo del cono del axn.Los EPSP separados uno de otro por tiempo suficien-te se generarn sin efecto posterior. Por otra parte,los EPSP que ocurren cercanos en el tiempo tienen unefecto acumulativo, un proceso al cual se le llamasuma temporal. Como sucede con la suma espacial,la temporal es, en parte, una funcin de caractersti-cas particulares de la membrana; en este caso, laduracin relativa de un potencial sinptico. A esto sele refiere como constante de tiempo de una membra-na. Una constante de tiempo mayor indica una dura-cin relativamente ms larga. En conjunto, las sumasespacial y temporal hacen posible la integracin delas entradas que llegan a diferentes partes de la neu-rona en diversos puntos en el tiempo (sobre un breveintervalo de tiempo, o en el orden de fracciones demilisegundos). Cuando los procesos de suma espa-cial y temporal producen un potencial de umbral enel cono del axn se inicia un potencial de accin;cuando fracasan en hacerlo, los potenciales posinp-ticos presentes se disipan sin influir sobre otras par-tes del sistema nervioso.

    Una metfora militar ayudar a dramatizar estosdos factores. Imagine una isla con muchas pennsu-las estrechas que sobresalen del mar. La isla es defen-dida por un limitado nmero de tropas (la tendenciadel potencial de reposo a ser reestablecido posteriora un EPSP), con un cuartel (el cono del axn) en unlargo brazo de la isla. Imagine adems que la isla esinvadida por tropas de asalto (EPSP), pero al mismotiempo llegan en paracadas tropas para reforzar alos defensores (IPSP). La efectividad del ejrcito in-vasor, conforme llegan en paracadas tropas indivi-duales, depender de un nmero de factores queincluyen a) la medida en la cual arriban dentro de unestrecho intervalo de tiempo, de modo que no pue-dan ser eliminadas de forma individual por las tro-pas defensoras (suma temporal); b) el nmero y ubi-cacin (en relacin con el cuartel defensor) de losinvasores que llegan en algn punto en el tiempo(suma espacial) y c) la medida en la cual los invaso-res son enfrentados por las tropas defensoras del re-fuerzo (la suma algebraica de EPSP e IPSP).

    30 PARTE I Fundamentos

    FIGURA 2.9 Patrn de disparo neuronal activado por lainhibicin de porciones de la secuencia de actividad basal,un proceso al cual se le refiere como efecto de modeladode la inhibicin. (Adaptado de Kandel et al., 1995, p. 221.)

  • Tenemos por tanto un mecanismo mediante elcual los diferentes patrones espaciales y temporalesde entrada excitatoria e inhibitoria ejercen efectosvariables sobre la actividad de una neurona particu-lar. En un intervalo de tiempo limitado, el resultadofinal de un patrn particular de influencias excitato-rias e inhibitorias sobre una neurona se expresar enforma digital: la neurona o se dispara o no lo hace.2

    En consecuencia, toda la actividad del sistema ner-vioso, desde la codificacin de los estmulos fsicoshasta las rdenes de accin, se expresa, a final decuentas, en trminos de la frecuencia y el patrn deocurrencia de los potenciales de accin.

    Potencial de accin

    Los EPSP y los IPSP que hemos analizado se conocende manera colectiva como potenciales electrotni-cos, trmino que se refiere a que los cambios gradua-les en el potencial de la membrana son resultado deflujos inicos pasivos en respuesta a la apertura decanales de membrana especficos tras la unin de losneurotransmisores con el receptor. En contraste, si elcono del axn alcanza el potencial de umbral sepone en movimiento un proceso completamentediferente. En respuesta a la despolarizacin umbral,los canales de Na+ se abren y los canales de K+ se cie-rran. El sodio, conducido por su potencial de equili-brio de +55 mV, se apresura a entrar. Este influjo deNa+ origina una inversin del potencial de membra-na, de modo que ahora el interior es positivo en rela-cin con el exterior hasta alcanzar un nivel de apro-ximadamente 40 mV. Este cambio de voltaje pone enmovimiento un proceso de retroalimentacin positi-va mientras influye en el potencial de porciones veci-nas del axn originando la apertura de los canales deNa+ de dicha porcin, lo cual resulta en un influjo deNa+, que cambia el potencial de las porciones veci-nas, causa la apertura de canales Na+ de dicha por-cin de la membrana, produce el influjo de Na+, etc-tera. ste es el potencial de accin, una reaccin encadena que provoca una onda de incremento en ladel Na+ y un cambio en el potencial de membranapara viajar a lo largo del axn. La palabra propagacinse usa con frecuencia para describir el movimiento

    del potencial de accin a lo largo del axn, probable-mente porque esta palabra captura la naturalezaautogeneradora del mecanismo de retroalimentacinpositiva que subyace a dicho movimiento.

    Advierta que la propagacin del potencial de ac-cin involucra la apertura de canales Na+ como res-puesta a los cambios en el potencial de membrana.Como se mencion con antelacin, a los canales de lamembrana que se abren o cierran como respuesta acambios en el voltaje se les llama canales activadospor voltaje. stos contrastan con los canales de repo-so, los cuales subyacen al potencial de reposo, y conlos canales activados por transmisor, como aquellosresponsables del EPSP y el IPSP generados por elenlace de un neurotransmisor con el receptor.

    El hecho de que los canales de K+ activados porvoltaje se cierren mientras los canales de Na+ seabren, asegura que la despolarizacin causada por elinflujo de Na+ no es anulada de inmediato por uneflujo compensador de K+; por tanto, el hecho de quese cierren es una condicin necesaria para la genera-cin del potencial de accin. Sin embargo, despusdel influjo de Na+, existe un abrupto cierre y desacti-vacin de canales de Na+. Durante este periodo dedesactivacin, los canales de Na+ no se abrirn inclu-so si las condiciones para su apertura se hacen favo-rables de alguna otra manera. As, conforme sonreactivados los canales de Na+ (es decir, conformeretornan a sus potenciales de apertura si las condi-ciones son favorables), existe tambin una reapertu-ra de canales de K+. Esta reapertura crea ms canalesde K+ abiertos que durante el estado de reposo de lamembrana. La conductancia aumentada de la mem-brana para K+ provoca entonces un eflujo masivo deK+ conforme es conducido al exterior de la neurona,debido a que la concentracin intracelular y a que elinterior de la neurona est cargado positivamente. Elresultado neto es el rpido reestablecimiento delpotencial de reposo, tras una breve hiperpolariza-cin, conocida como el popotencial. Este proceso esoriginado por el hecho de que los canales de K+ adi-cionales permanecen abiertos durante un breveperiodo despus del reestablecimiento del potencialde reposo, lo cual resulta en un ulterior eflujo de K+(figura 2.10).

    En los milisegundos previos al reestablecimientodel potencial de reposo existe un periodo durante elcual no se puede iniciar un nuevo potencial deaccin, sin importar cun grande sea la despolariza-cin en el cono del axn. Este periodo corresponde almomento durante el cual son desactivados los cana-les de Na+, y es denominado periodo refractarioabsoluto. Ms an, durante el periodo inmediatoposterior, cuando se abren los canales K+ adiciona-

    31CAPTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

    2 Sin embargo, como veremos en breve, esta afirmacin requiereser modificada debido a que las variaciones en el influjo de calcio(Ca2+) en la terminal del axn, regulados por conexiones sinpti-cas axoaxonales, modulan la cantidad de neurotransmisor libera-do en respuesta a un potencial de accin.

  • les, el eflujo de K+ resulta en el potencial de hiperpo-larizacin citado antes. Esto genera que el inicio deun potencial de accin sea ms difcil, debido tantoal estado hiperpolarizado del axn como al efecto deque cualquier influjo de Na+ tiende a ser contrarres-tado por un eflujo compensador de K+. ste es elperiodo refractario relativo. Durante este periodo, laneurona tiene un elevado umbral para su disparo (esdecir, requiere mayor despolarizacin en el cono delaxn). Estos factores limitan la frecuencia mxima dedisparo de una neurona a casi 1 200 impulsos porsegundo.

    Conduccin saltatoria

    Como se mencion en una seccin anterior, los axo-nes que estn recubiertos de mielina transmiten suseal a velocidades mayores que las de aquellos queno estn mielinizados. La velocidad de la transmi-sin axonal es un factor importante, particularmenteen los grandes animales en los cuales ciertos axonespueden tener varios metros de longitud. Ahora quehemos analizado la propagacin del potencial deaccin a lo largo del axn que tiene lugar en los axo-nes desmielinizados, estamos en condiciones de exa-minar cmo la mielina aumenta la velocidad y efi-ciencia de esta transmisin.

    Es necesaria la reactivacin continua de un poten-cial de accin en los axones desmielinizados, porque,sin esta activacin constante del influjo de Na+, labaja resistencia de la membrana en estos axones con-ducira a la rpida disipacin del flujo de corriente alo largo del axn. La mielinizacin aumenta la resis-tencia de la membrana en gran medida, de modoque, cuando un potencial de accin se dispara en elcono del axn, la corriente entrante que fluye a tra-

    vs de la membrana en este punto es capaz de crearun flujo de corriente que fluye por el centro del axn.Este flujo es ms rpido que la propagacin continuadel potencial de accin que tiene lugar en los axonesdesmielinizados. Tambin es metablicamente mseficiente, debido a que se reduce la magnitud delinflujo de Na+ (y el consecuente eflujo compensadorde K+) y no se realizan grandes demandas metabli-cas sobre la costosa bomba sodio-potasio.

    A pesar de la resistencia de la membrana del axn,la propagacin de la corriente por la parte central delaxn eventualmente se disipara si no fuese por lasinterrupciones en la vaina de mielina en los nodos deRanvier. Estos segmentos desmielinizados de lamembrana tienen una gran densidad de canales Na+activados por voltaje, con lo cual se genera unacorriente intensa entrante de Na+ cuando la corrientede despolarizacin que se propaga por la parte cen-tral del axn alcanza el nodo. La distribucin regularde los nodos de Ranvier a lo largo del axn (aproxi-madamente cada 1-2 mm) renueva de manera cons-tante la intensidad de la corriente de despolarizacinconforme se propaga por la parte central del axn,evitando que se disipe antes de alcanzar el botn ter-minal del axn. El trmino conduccin saltatoria(del latn saltare, brincar) se debe a que la corrientedisminuye conforme se aproxima al nodo de Ran-vier, pero acelera de nuevo una vez que se regeneraen el axn mielinizado. Esto conduce a un patrn desaltos o brincos del flujo de corriente a lo largo delaxn.

    Liberacin de neurotransmisores

    El potencial de accin propagado eventualmenterecorre la longitud del axn y alcanza la terminal delmismo. La despolarizacin de la terminal del axnactiva la apertura de los canales de calcio (Ca2+) acti-vados por voltaje. Debido a que el Ca2+ tiene mayorconcentracin en la parte externa de la neurona, unafuerza motriz electroqumica lleva al Ca2+ dentro dela clula. Este influjo de Ca2+ es necesario para libe-rar neurotransmisores en la terminal del axn; granparte del retraso entre el establecimiento de la des-polarizacin en la terminal del axn y la liberacinde neurotransmisores se debe al tiempo requeridopara la apertura de los canales de Ca2+ activados porvoltaje. El mecanismo mediante el cual el influjo deCa2+ contribuye a la liberacin de neurotransmisoresno se conoce a fondo; sin embargo, se sabe que elinflujo de Ca2+ juega un papel importante en lafusin de las vesculas sinpticas (cada una de lascuales contiene dcimas de miles de molculas de

    32 PARTE I Fundamentos

    FIGURA 2.10 Apertura y cerrado secuencial de loscanales de Na+ y K+ activados por voltaje, subyacenteal potencial de accin. (Inspirado en Kandel et al., 1995, p.168.)

  • neurotransmisor) con las regiones (llamadas zonasactivas) de la membrana presinptica donde el neu-rotransmisor ser eventualmente liberado. Tambinse sabe que el calcio est involucrado en la subse-cuente liberacin de neurotransmisores al espaciosinptico, un proceso al cual se le denomina exocito-sis. En consecuencia, el influjo de Ca2+ en la terminaldel axn es un componente decisivo en el mecanis-mo por medio del cual el potencial de accin, a su lle-gada a la terminal del axn, inicia la liberacin deneurotransmisores dentro de la sinapsis.

    Mientras ms grande sea el influjo de Ca2+, ma-yor ser el nmero de vesculas sinpticas que libe-ren sus contenidos. A su vez, la magnitud del influjode Ca2+ est modulada por las entradas excitatoriase inhibitorias axoaxonales que determinan el nme-ro de canales de Ca2+ activados por voltaje que seabren como respuesta al potencial de accin. Lasentradas a la terminal del axn que reducen el influ-jo de Ca2+ originan una inhibicin presinptica, ylas entradas que aumentan el influjo de Ca2+ resul-tan en facilitacin presinptica (como ilustra lafigura 2.11, estas modulaciones presinpticas de laliberacin de transmisores deben ser distinguidas delas inhibiciones y excitaciones posinpticas analiza-das anteriormente). Esta modulacin de la cantidadde neurotransmisores liberados por mediacin deCa2+, en respuesta a un potencial de accin, significaque el efecto de un potencial de accin no es estric-tamente digital, aunque un potencial de accin per sees un fenmeno estereotipado del tipo todo onada. En la inhibicin presinptica, adems de ladisminucin en el influjo de Ca2+ debido al cierre decanales especficos de Ca2+ activados por voltaje,cualquier otro factor que disminuya el influjo deCa2+ reducir la cantidad de neurotransmisores libe-rados en respuesta a un potencial de accin. Estoincluye una disminucin en la concentracin deCa2+ extracelular y un aumento en la concentracinde agentes que secuestren el Ca2+.

    Adems de los factores que disminuyen el influjode Ca2+, la liberacin de neurotransmisores puedeser reducida mediante otros factores. Para dar slounos ejemplos, el frmaco reserpina, usado para con-trolar la presin arterial elevada, interfiere con laliberacin de neurotransmisores mediante la inhibi-cin del almacenamiento de catecolaminas en lasvesculas sinpticas, dejndolas como no disponiblespara la liberacin. La botulina, producida por la bac-teria Clostridium botulinum en los alimentos mal con-servados, es una neurotoxina bastante activa queinhibe la liberacin de acetilcolina. Esto provoca unserio tipo de envenenamiento por comida llamadobotulismo. Tambin, la toxina tetnica, otro agente

    generado por bacterias, produce ttanos al bloquearla liberacin de GABA. Puesto que el GABA es unneurotransmisor inhibitorio, no es sorprendente quemuchos de los sntomas del ttanos, incluyendo losespasmos musculares, la hiperreflexia y las convul-siones, provengan de la desinhibicin.

    Otros agentes logran sus efectos al facilitar la libe-racin de neurotransmisores. Por ejemplo, las anfeta-minas aumentan la liberacin de catecolaminas. Elveneno de la araa viuda negra provoca una libera-cin tan inmediata e intensa de acetilcolina que rpi-do agota al neurotransmisor. Debido a que la acetil-colina es el neurotransmisor en la unin neuromus-cular, incluyendo los msculos intercostales esencia-les para la respiracin, el resultado es fatal para lavida.

    Existen dos categoras generales de neurotransmi-sores: pequeas molculas transmisoras y pptidosneuroactivos (tambin llamados neuropptidos).

    PEQUEAS MOLCULAS NEUROTRANSMISO-RAS En el sistema nervioso de los vertebrados sehan identificado nueve pequeas molculas positi-vamente como neurotransmisores, aunque se hanencontrado muchas otras que son candidatas para talestatus. Cuatro de los neurotransmisores estableci-dos, dopamina, epinefrina, norepinefrina y seroto-nina, son monoaminas, es decir, molculas que tie-nen una sola amina (NH2). Tres son aminocidos:glutamato, aspartato y glicina. Uno, el cido gama-aminobutrico (GABA), se forma al remover ungrupo carboxilo del glutamato. El noveno neuro-transmisor, la acetilcolina, se encontr en la uninentre las neuronas motoras y el msculo, y fue el pri-mer neurotransmisor en ser identificado.

    Puesto que un receptor particular es selectivo encuanto al neurotransmisor con el que se liga, los neu-rotransmisores con estructuras qumicas ligeramentedistintas tienen diferentes sitios de accin. Para darslo un ejemplo: la dopamina y la norepinefrina, apesar de la similitud de sus estructuras qumicas(figura 2.12), se ligan a diferentes receptores.

    NEUROPPTIDOS Los pptidos son cadenas cor-tas de aminocidos. Se ha demostrado que ms de 50pptidos son farmacolgicamente activos en las clu-las nerviosas. Llamados colectivamente neuroppti-dos, estn involucrados en la mediacin de variosprocesos neurobiolgicos que van desde la percep-cin del dolor hasta la respuesta al estrs. Aunquepor lo general una neurona no libera ms que unapequea molcula transmisora, principio conocidocomo ley de Dale, la misma neurona puede liberartanto una pequea molcula transmisora como un

    33CAPTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

  • neuropptido, situacin a la que se le denominacotransmisin. En la cotransmisin, las dos sustan-cias liberadas usualmente ejercen un efecto sinrgicoes decir, mejoran el efecto una de la otra, aunquetambin se han visto efectos de oposicin. Un ejem-plo de efecto sinrgico es la coliberacin de acetilco-lina y del pptido del gen relacionado con la calcito-nina (CGRP, por sus siglas en ingls) por parte de lasneuronas motoras espinales. El CGRP aumenta lafuerza de la contraccin muscular activada por laacetilcolina mediante una fosforilacin que liberaenerga en el msculo.

    A diferencia de las pequeas molculas transmi-soras, las cuales son sintetizadas en la terminal delaxn, los neuropptidos son sintetizados en el cuer-po celular y deben ser transportados en grnulossecretores hacia la terminal del axn para ser libera-dos. En este aspecto se parecen a las hormonas. Losneuropptidos tambin son similares a las hormonasen que sus efectos son por lo general de mayor dura-cin que los mediados por las pequeas molculasneurotransmisoras. Esto sugiere que pueden estarinvolucradas en procesos de largo plazo como elaprendizaje y la memoria.

    34 PARTE I Fundamentos

    FIGURA 2.11 A) En la excita-cin (o inhibicin) posinpti-ca, el EPSP (o IPSP) provoca-do por la liberacin de trans-misor por la neurona 1 resultaen una despolarizacin (ohiperpolarizacin) de la mem-brana posinptica de la neuro-na 2, la cual, a su vez, aumen-ta (o disminuye) la probabili-dad de que la neurona 2dispare. B) En la facilitacin (oinhibicin) presinptica, laliberacin de neurotransmisorpor la neurona 3, en una sina-psis axoaxonal con la neurona1, aumenta (o disminuye) elinflujo de Ca2+ en la terminaldel axn de la neurona 1 enrespuesta al arribo de unpotencial de accin. Esto pro-vocar un aumento (o inhibi-cin) de la liberacin de neu-rotransmisor en la neurona 1,la cual, a su vez, afectar laprobabilidad de que la neuro-na 2 dispare.

    FIGURA 2.12 Dopamina y norepinefrina, dos monoami-nas neurotransmisoras. Debido a que se ligan a diferentesreceptores, tienen sitios de accin muy diferentes, a pesarde la similitud de sus estructuras. (Tomado de Nauta y Feirtag,1986, p. 26.)

  • Mecanismos para eliminar neurotransmisoresdespus del disparo neuronal

    DEGRADACIN ENZIMTICA DE NEURO-TRANSMISORES Uno de los problemas que en-frenta el sistema nervioso es la eliminacin de neuro-transmisores de la sinapsis, de modo que el efecto deliberacin de neurotransmisores puede tener unpunto final preciso, con lo cual se delimita la seal.Un mecanismo para lograr esto es la difusin pasivade neurotransmisores hacia fuera de la hendidurasinptica. Sin embargo, la difusin pasiva presentaotro problema: el movimiento que aleja los transmi-sores de su blanco inmediato sobre la membranaposinptica disminuye la especificidad de su efecto.Una solucin a este problema, observado particular-mente en los sistemas de acetilcolina, es el uso deenzimas de degradacin, las cuales destruyen alneurotransmisor que se difunde alejndose de lamembrana posinptica. La accin de las enzimas dedegradacin delimita el rea sobre la membranaposinptica accesible al transmisor y confina susefectos a un marco temporal ms discreto, por lo quecrea un tipo de puntuacin.

    En el sistema de acetilcolina, la mayor enzima dedegradacin es la acetilcolinesterasa. sta es inhibidapor el frmaco fisostigmina y, debido a que en laenfermedad de Alzheimer se ve una alteracin de laactividad de la acetilcolina cerebral, se esperaba quela fisostigmina pudiera aminorar los sntomas de laenfermedad. A pesar de la lgica del tratamiento, seha tenido poca fortuna y no se ha demostrado efectoteraputico.

    Otro ejemplo de drogas que bloquean la degrada-cin enzimtica de los neurotransmisores es la clasede antidepresivos llamados inhibidores de la mo-noaminaoxidasa. Estas drogas aumentan los nive-les de monoaminas cerebrales al inhibir la monoa-minaoxidasa, una enzima que por lo regular lasdegrada.

    RECAPTURA Otro mecanismo para regular la can-tidad de neurotransmisores en la sinapsis es larecaptura, que se define como la reabsorcin detransmisores a travs de la membrana presinptica.Este mecanismo recicla transmisores no usados oque recientemente se ubican ligados [al receptor];por esa razn, conserva tanto la energa metablicacomo los precursores qumicos requeridos para lasntesis de dichas molculas. Adems, como otrosmecanismos que eliminan de neurotransmisores lasinapsis, la recaptura regula el impacto de la libera-cin de neurotransmisores sobre la membrana posi-nptica.

    Como uno esperara, las drogas que bloquean larecaptura de un neurotransmisor tienden a aumen-tar su capacidad para unirse a los receptores posi-npticos y, por lo mismo, potenciar sus efectos a cortoplazo. Son ejemplos la cocana y las anfetaminas;ambas bloquean la recaptura de norepinefrina. Elefecto potenciador a corto plazo de dichos bloquea-dores de la recaptura es seguido por un periodo dedisponibilidad reducida de neurotransmisores, debi-do a que al evitar la recaptura agota los almacenes deneurotransmisores en las terminales presinpticas.Esto da cuenta del periodo de depresin del sistemanervioso central (SNC) que sigue al efecto activadorde dichas drogas.

    Los antidepresivos tricclicos, como la imiprami-na, tambin son inhibidores de la recaptura y logransus efectos, al menos parcialmente, mediante el blo-queo de la recaptura de norepinefrina y de serotoni-na. En aos recientes, se ha demostrado que la fluo-xetina (Prozac) y otras drogas que inhiben de mane-ra selectiva la recaptura de serotonina (llamadasinhibidores selectivos de la recaptura de la seroto-nina) tienen efectos antidepresivos.

    AUTORRECEPTORES La cantidad de neurotrans-misores en la sinapsis tambin es regulada por losautorreceptores sobre la membrana presinptica.Cuando la hendidura sinptica ya est saturada, losneurotransmisores se ligan a estos autorreceptores yproporcionan una retroalimentacin acerca de laconcentracin sinptica de neurotransmisores e inhi-ben una liberacin posterior. El LSD es un ejemplode una molcula que imita a la serotonina en susautorreceptores y por tanto disminuye la liberacinde serotonina. La figura 2.13 resume ste y otros pro-cesos que ocurren durante la sinapsis.3

    Ya hemos mencionado que la accin de los neuro-pptidos por lo general es de mayor duracin que lade las pequeas molculas transmisoras. Uno de losfactores que contribuyen al efecto relativamenteprolongado de los neuropptidos es su eliminacinlenta de la sinapsis. Otro mecanismo importantepara su efecto de larga duracin es el uso de los sis-temas del segundo mensajero, analizado en lasiguiente seccin.

    35CAPTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

    3 En general, cualquier droga que se opone a la accin de unneurotransmisor se denomina antagonista para dicho neuro-transmisor particular, y cualquier droga que facilita el efecto deun neurotransmisor se denomina agonista. En consecuencia, elcurare es un antagonista de la acetilcolina, mientras que lafisostigmina es un agonista de la acetilcolina.

  • Respuestas a la asociacinneurotransmisor-receptor

    La unin de un transmisor a un receptor pone enmovimiento eventos que, aparte del hecho de que launin es necesaria para iniciarlos, son independien-tes del transmisor. As como el efecto de una llavedepende de la cerradura que abre, el efecto de unneurotransmisor depende del receptor al cual se uney los eventos iniciados por dicha unin.

    La importancia primordial de los eventos genera-dos por la unin con el receptor dan cuenta de cmoel mismo transmisor puede tener efectos opuestos(excitatorios o inhibitorios) cuando se une a diferen-tes tipos de receptores. Un ejemplo de esto es la uninde acetilcolina con receptores (llamados receptoresnicotnicos) en la unin neuromuscular y su unincon receptores (llamados receptores muscarnicos) enlos msculos lisos inervados por el sistema nerviosoparasimptico. En los receptores nicotnicos, el enlacede la acetilcolina es excitatorio y provoca movimien-to. En contraste, en el sistema nervioso parasimpticoel enlace de la acetilcolina a los receptores muscarni-cos es inhibitorio. Incluso dentro de una sola neuro-na, diferentes receptores para el mismo neurotrans-misor pueden iniciar efectos opuestos. La importan-cia de los eventos iniciados por la unin del receptortambin dan cuenta de por qu los tres aminocidosque son neurotransmisores (glutamato, aspartato yglicina), tan ubicuos en los sistemas biolgicos, confrecuencia no tienen efecto directo sobre las neuronasy en vez de ello sirven como humildes bloques deconstruccin que esperan ser incorporados a las pro-tenas. En el tejido neuronal sin receptores posinpti-cos para estas molculas, no tienen posibilidad deexhibir su funcin neurotransmisora.

    BLOQUEADORES DE RECEPTORES Antes deexaminar con ms detalle los efectos de la unin detransmisores, consideremos un importante factor quelimita este primer paso en la secuencia de eventos: lasmolculas que bloquean la unin de un neurotransmi-sor con sus receptores. Los bloqueadores de recepto-res son frmacos que disminuyen la efectividad de unneurotransmisor al competir por los sitios de unin delos receptores. Debido a que la unin de un neuro-transmisor con su receptor inicia todos los procesosposinpticos que determinan si la neurona dispara,cualquier proceso que compita con este proceso deunin claramente tendr un impacto maysculo sobrela actividad neuronal. Ejemplo de una droga que utili-za este mecanismo es el curare, el cual bloquea losreceptores nicotnicos de la acetilcolina en la uninneuromuscular. De manera originaria, fue empleado

    36 PARTE I Fundamentos

    FIGURA 2.13 Resumen de los eventos relacionados conla transmisin en la sinapsis qumica. 1. Los axones trans-portan enzimas y precursores necesarios para la sntesisde agentes transmisores, vesculas, etc. 2. El potencial deaccin se propaga por el axn hasta su terminal. 3. El trans-misor es sintetizado y almacenado en vesculas. 4. La ter-minal presinptica es despolarizada, provocando uninflujo de Ca2+, el cual ocasiona que las vesculas se fusio-nen con los sitios activos en la membrana presinptica yarroja neurotransmisores en la hendidura sinptica. 5. Eltransmisor se une a molculas receptoras en la membranaposinptica, iniciando el potencial posinptico. 6. El trans-misor se une a un autorreceptor en el botn terminal. 7.Las enzimas de degradacin inactivan el excedente de losneurotransmisores y se evita que se difundan ms all dela hendidura sinptica. 8. La reabsorcin del transmisoramortigua la accin sinptica y ahorra el transmisor parauna transmisin subsecuente. 9. El segundo mensajero esliberado en la neurona posinptica por ciertas combina-ciones transmisor-receptor. 10. Las enzimas desactivan alsegundo mensajero. 11. Los potenciales posinpticos seexpanden de manera pasiva sobre las dendritas. (Tomado deRosenzweig y Leiman, 1982, p. 158.)

  • como veneno para flechas en Sudamrica; el curarecausa parlisis muscular y muerte por sofocacin. For-mas menos activas de la droga se usan para controlarespasmos musculares que ocurren en enfermedadescomo el ttanos y para evitar espasmo musculardurante el tratamiento con choques elctricos.

    Los receptores muscarnicos de la acetilcolina enlas uniones neuromusculares en el sistema nerviosoparasimptico son bloqueados por la atropina, locual hace til a este frmaco para los oftalmlogos,quienes la emplean para inhibir msculos que nor-malmente contraen la pupila (un proceso mediadoparasimpticamente) con la finalidad de visualizarmejor la retina. Otro ejemplo de frmacos bloquea-dores de receptores es la clase de medicamentos lla-mados fenotiazinas, las cuales bloquean los recepto-res de dopamina y reducen la magnitud y frecuenciade sntomas psicticos en algunos pacientes esquizo-frnicos. Esto ha conducido a la teora de la dopami-na en la esquizofrenia, la idea de que la esquizofre-nia es causada por actividad excesiva de la dopami-na. Aunque es bastante dudoso que la causa de laesquizofrenia sea tan simple, el efecto de los bloquea-dores de la dopamina en los sntomas psicticos pue-den ser una pieza importante en el rompecabezasque posee esta devastadora enfermedad. Analizare-mos esto ms adelante, en el captulo 13.

    Echemos ahora un vistazo a lo que ocurre cuandoun transmisor se liga a un receptor. Existen dos cate-goras generales de respuesta, una que involucra laactivacin de una compuerta y otra que involucra alos segundos mensajeros.

    ACTIVACIN DE COMPUERTA En muchos ca-sos, el receptor ligado cambia directamente la activa-cin de la compuerta de un canal inico en la mem-brana posinptica. Estos receptores, conocidos comoreceptores ionotrpicos, trabajan rpido (milisegun-dos) y con frecuencia involucran circuitos neurona-les que median de forma directa la conducta, comolos que activan al msculo esqueltico. La aperturade canales de Na+ que inicia EPSP y la apertura decanales Cl que producen IPSP son ejemplos de laactivacin de una compuerta que est mediada porun receptor. En muchos casos, el efecto de la activa-cin de la compuerta por la unin del receptor selogra mediante un cambio en la conformacin (for-ma) de una sola protena en la membrana.

    SEGUNDOS MENSAJEROS La otra categora ge-neral de respuesta que puede ocurrir cuando un trans-misor se une a un receptor incluye la activacin deuna segunda molcula, denominada segundo mensa-jero. Se han identificado diferentes segundos mensa-

    jeros, pero el ms conocido es el adenosinmonofosfatocclico (CAMP, por sus siglas en ingls). Estas molcu-las alteran de manera indirecta la activacin de unacompuerta de los canales de la membrana iniciandouna secuencia de eventos bioqumicos que puedentener diversa consecuencia y efectos de larga dura-cin sobre el estado metablico de la neurona. Elefecto de activacin de los denominados receptoresmetabotrpicos contrasta dramticamente con losefectos de la unin de receptores ionotrpicos. Mien-tras que la unin del receptor ionotrpico resulta enuna rpida y directa activacin de la compuerta delos canales inicos, en el orden de los milisegundos,la activacin del receptor metabotrpico produceefectos que son lentos en establecerse (cientos de mili-segundos a segundos) y de larga duracin (segundoso incluso minutos). Ms todava, en contraste con elefecto directo y localizado de la unin al receptorionotrpico, un segundo mensajero puede moverseintracelularmente para afectar distintas partes de laclula. Ejemplos de receptores que son mediados pormecanismos de accin ionotrpica de accin y meta-botrpica son los receptores GABA-A y GABA-B, yaanalizados en el contexto de los mecanismos de lainhibicin posinpticos. Los receptores GABA-A sonionotrpicos: en respuesta a la unin del GABA,abren directamente los canales de Cl. Los receptoresGABA-B son metabotrpicos: cuando el GABA se ligaa ellos, activan un segundo mensajero que pone enmovimiento una serie de procesos bioqumicos queresultan en la apertura de canales de K+ adicionales.

    Aunque la velocidad de establecimiento y la espe-cificidad temporal y espacial por lo general son devital importancia en el funcionamiento neuronal(como, por ejemplo, en la unin neuromuscular), elefecto de larga duracin y potencialmente difuso delos segundos mensajeros sobre los canales inicostiene ciertas ventajas. En particular, los segundosmensajeros proporcionan un mecanismo para lamodulacin relativamente duradera de la excitabili-dad de la neurona. Por ejemplo, se ha identificadoque un segundo mensajero mediado por un neuro-pptido inicia un potencial posinptico excitatorioque dura 10 minutos, en marcado contraste con elEPSP tpico activado de manera directa, el cual tardaslo pocos milisegundos. Adems, los segundos men-sajeros pueden alterar el estado bioqumico y meta-blico de la neurona. Por ejemplo, un segundo men-sajero llega a alterar la efectividad de un receptor,incluso la de su propio receptor, por lo que altera laintensidad y duracin de la respuesta de la neuronaal neurotransmisor liberado por las neuronas vecinas.

    El efecto del segundo mensajero, sin embargo, nose confina a la modificacin de las protenas existen-

    37CAPTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

  • tes. De gran importancia es que los segundos mensa-jeros pueden iniciar la sntesis de nuevas protenas.Los segundos mensajeros consiguen esto al activarprotenas de transcripcin que alteran la expresingentica de la neurona al unirse a regiones regulado-ras de los genes y afectar la tasa a la cual el genetranscribe el RNA mensajero. ste es un mecanismopoderoso y verstil, muy parecido al visto en hormo-nas. ste brinda la posibilidad de cambios estructu-rales y metablicos de larga duracin dentro de laneurona que puede ser de das o incluso de semanas.De hecho, hay evidencia de que la activacin de laexpresin gentica por parte de los segundos mensa-jeros contribuye de manera importante a los cambiosestructurales y metablicos que subyacen al desarro-llo neuronal y a la memoria a largo plazo.

    La actividad de los segundos mensajeros puedeser afectada por numerosos agentes. Por ejemplo, lanicotina y ciertos metales pesados, incluido el plomo,bloquean la activacin de la sntesis de CAMP por lanorepinefrina. La cafena, que se encuentra en el cafy el t, aumenta el efecto de los segundos mensajerosal inhibir su desactivacin enzimtica.

    En la siguiente seccin examinaremos algunos delos mecanismos bioqumicos y estructurales que sub-yacen a formas relativamente simples de aprendiza-je, incluidos la habituacin, la sensibilizacin y elcondicionamiento clsico. Esto dar oportunidad dever en accin algunos de los mecanismos que hemosanalizado. Tambin ilustrar cun efectivos puedenser estos mecanismos para iniciar y mantener cam-bios en las respuestas caractersticas de las neuronas.

    MECANISMOS NEURONALESDE APRENDIZAJE

    Habituacin y sensibilizacin en la Aplysia:ejemplos de modulacin presinpticade la actividad neuronal

    La relativa simplicidad del sistema nervioso del cara-col marino Aplysia californica lo hacen un modelo tilpara comprender mecanismos neuronales. Lo quesabemos acerca de las bases neuronales de algunosprocesos de aprendizaje simples de la Aplysia ilus-tran muchos de los mecanismos analizados en lassecciones previas de este captulo. Revisaremos bre-vemente algunos de estos mecanismos.

    HABITUACIN En la habituacin, la forma mssimple de aprendizaje, un organismo aprende a dis-minuir o suprimir por completo una respuesta a unestmulo neutral recurrente, es decir, un estmulo que

    no es reforzante ni daino. Por ejemplo, si el sifn dela Aplysia es ligeramente activado con un estmulonovedoso, el animal retirar con energa su branquia.A esto se le llama reflejo de retraccin de branquia. Des-pus de la estimulacin repetida del sifn, se reduciro incluso ser eliminada esta respuesta de retraccin.sta es la habituacin del reflejo de retraccin debranquia. La habituacin tiene dos formas: de corto yde largo plazos. Por ejemplo, en respuesta a aproxi-madamente 10 estimulaciones del sifn, la reduccinen la retraccin de las branquias puede durar cerca de10 minutos. sta es la habituacin a corto plazo. Ungran nmero de estimulaciones por un periodo msprolongado resultarn en habituacin a largo plazo,que puede perdurar durante das o semanas.

    Kandel y sus colaboradores (Castelluci, Carew yKandel, 1978; Hawkins, Kandel y Siegelbaum, 1993)han descrito el circuito del reflejo de retraccin debranquia de la Aplysia. Las neuronas sensoriales reci-ben entradas desde el sifn formando conexionesmonosinpticas con las neuronas motoras que acti-

    38 PARTE I Fundamentos

    FIGURA 2.14 Circuito simplificado que muestra los prin-cipales elementos involucrados en el reflejo de retraccinde branquias y su habituacin en la Aplysia californica. Lasneuronas sensoriales, cuyos cuerpos celulares estn situa-dos en el ganglio abdominal, inervan el sifn. Estas neu-ronas sensoriales usan glutamato como su neurotransmi-sor y terminan en neuronas motoras que inervan las bran-quias. Tambin terminan en interneuronas excitadoras(Ex) e inhibidoras (Inh) que hacen sinapsis sobre las neu-ronas motoras. Aqu slo se muestra una de estas neuro-nas. Si el sifn se estimula de manera repetida, el resulta-do es una disminucin en la transmisin sinptica entrelas neuronas sensoriales y las motoras, y entre las inter-neuronas excitadoras y las neuronas motoras. (Tomado deKandel et al., 1995, p. 669.)

  • van la branquia. Adems, las neuronas sensorialesdel sifn envan entradas a las interneuronas inhibi-torias y excitatorias, las cuales, a su vez, inervan lasneuronas motoras de la branquia (figura 2.14). Losestudios de Kandel y sus colaboradores han reveladocomponentes del mecanismo de habituacin a cortoplazo en este circuito. Ellos han demostrado que esteefecto involucra la modificacin de la actividad enlas terminales del axn de las neuronas sensoriales ypor las interneuronas excitatorias que inervan lasneuronas motoras. De modo ms especfico, durantela habituacin existe una disminucin en la libera-cin de glutamato, el neurotransmisor liberado porlas terminales de las neuronas sensoriales y por lasinterneuronas que normalmente activan las neuro-nas motoras, provocando la retraccin de la bran-quia. Esta disminucin en la liberacin de glutamatose debe, en parte, a la desactivacin de los canales deCa2+ en la membrana presinptica. Recuerde que lamagnitud del influjo de Ca2+ en la terminal del axninfluye en la cantidad de neurotransmisor liberadoen respuesta a un potencial de accin. La habituacintambin est asociada a una disminucin en la capa-cidad de las vesculas transmisoras para moverse azonas activas de la membrana presinptica para estardisponibles para liberar sus contenidos en la sinap-sis. Aunque no se sabe cmo la estimulacin repetidaprovoca estos cambios presinpticos, es claro queson componentes del mecanismo de habituacin acorto plazo.

    Es interesante conocer que la habituacin a largoplazo involucra la activacin de genes que provocancambios estructurales en estas conexiones. Los estu-dios de microscopia electrnica, que compara anima-les habituados y no habituados, han revelado quedespus de la habituacin a largo plazo el nmeropromedio de contactos sinpticos que las ramifica-ciones de las terminales sinpticas de las neuronassensoriales establecen con las neuronas motoras sereduce hasta en un tercio. Adems, la proporcin delas terminales del axn sensorial con zonas activas(regiones en las cuales se pueden liberar neurotrans-misores) se reduce de manera significativa (Caste-llucci et al., 1978).

    A pesar de que nuestra comprensin acerca delmecanismo de habituacin de la Aplysia no es com-pleto, lo que sabemos es iluminador. De particularinters son las dos implicaciones de este mecanismo.Primero, demuestran que incluso en sta, la ms sim-ple de todas las formas de aprendizaje, estn involu-crados diferentes tipos de neuronas: neuronas senso-riales e interneuronas excitatorias. Por tanto, aun enla habituacin de un reflejo simple, los cambios en lafuerza funcional de los contactos sinpticos no estn

    restringidos a un sitio en la neurona, sino que estndistribuidos en varios sitios. Veremos en captulossiguientes que la idea de la representacin distribui-da es ampliamente empleada en teoras de los meca-nismos neuronales de funcionamiento cognitivocomplejo, como el reconocimiento visual y el proce-samiento espacial, funciones para las cuales el meca-nismo neuronal an es muy especulativo. Sin embar-go, es sorprendente encontrar que tambin se aplicaa aquellos mecanismos neuronales relativamentesimples de los cuales tenemos una comprensinrazonablemente buena.

    Un segundo aspecto importante de este mecanis-mo es que no depende de neuronas que estn espe-cializadas para el aprendizaje. En lugar de ello, loscambios neuronales subyacentes a la habituacin delreflejo de retraccin de la branquia de la Aplysiainvolucran cambios en las neuronas que son compo-nentes del reflejo mismo.

    SENSIBILIZACIN En la habituacin, la estimula-cin repetida de las neuronas sensoriales puede con-ducir a la inhibicin de eventos en sus terminalessinpticas que de manera normal originaran la acti-vacin de neuronas motoras con las cuales forma lasinapsis. En la sensibilizacin, la magnitud de unarespuesta a un estmulo neutral aumenta cuando esprecedido por un estmulo nociceptivo (doloroso).Por ejemplo, si a la cola de la Aplysia se le aplica unfuerte choque elctrico, la estimulacin subsecuentedel sifn provocar un reflejo de retraccin de bran-quia ms vigoroso. El circuito involucrado en esteproceso se muestra en la figura 2.15.

    Kandel y sus colaboradores han demostrado queel mecanismo de sensibilizacin del reflejo de retrac-cin de branquia de la Aplysia involucra la facilita-cin presinptica de las neuronas sensoriales. Ellosencontraron que el choque elctrico a la cola estimu-la interneuronas, que son llamadas interneuronasfacilitadoras, las cuales establecen sinapsis sobre lasterminales del axn de las neuronas sensoriales quereciben entradas desde el sifn y que, a su vez, for-man sinapsis a) sobre las neuronas motoras que acti-van la retirada de la branquia y b) sobre otras inter-neuronas que forman sinapsis sobre estas neuronasmotoras (vase figura 2.15). Como vimos previamen-te, estas conexiones axoaxonales permiten que unaneurona modifique la actividad de una segunda neu-rona al influir sobre los eventos en la terminal delaxn de la segunda neurona. En este caso, en res-puesta al choque elctrico en la cola, las interneuro-nas facilitadoras liberan serotonina. sta se une con[los receptores (NI)] de la terminal del axn de laneurona sensorial y pone en marcha una cascada bio-

    39CAPTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

  • qumica que, a final de cuentas, provoca un incre-mento en el influjo de Ca2+ dentro de la terminal delaxn y causa un aumento en la cantidad del neuro-transmisor liberado.

    Como con la habituacin, la sensibilizacin puedeser de corto o largo plazo, dependiendo del nmeroy la magnitud de estimulacin nociceptiva previa.Tambin, como con la habituacin a largo plazo, lasensibilizacin a largo plazo involucra cambios es-tructurales mediante la activacin de genes. Estoscambios son paralelos a los vistos en la habituacin alargo plazo, pero estn en la direccin opuesta. Loscambios incluyen un aumento en el nmero prome-dio de conexiones sinpticas que forma cada neuro-na sensorial con las neuronas motoras y un creci-miento correspondiente de las dendritas de las neu-ronas motoras para acomodar este incremento de loscontactos. Adems existe un aumento en la propor-cin de las terminales del axn de la neurona senso-rial con zonas activas. Estos cambios estructurales nose ven despus de sensibilizacin a corto plazo.

    Condicionamiento clsico

    En la sensibilizacin existe poca especificidad. Eneste proceso diferentes estmulos nocivos aumentanla respuesta del organismo a diversidad de estmu-los neutros aplicados a diferentes partes del cuerpo.Adems, un amplio rango de intervalos de tiempoentre el estmulo nocivo y el estmulo neutro son

    compatibles con el establecimiento de la sensibiliza-cin. En contraste, el condicionamiento clsico es unproceso altamente especfico. El establecimiento deuna respuesta condicionada requiere que el inicio deun estmulo neutro particular preceda de manerarepetida el inicio de un estmulo incondicionado par-ticular en un intervalo de tiempo especfico (aproxi-madamente 0.5 s). Por tanto, ms que tener un estmu-lo que aumenta la respuesta a variedad de estmulossubsecuentes, como en la sensibilizacin, en el condi-cionamiento clsico el organismo aprende a asociar unestmulo especfico con otro. Cuando un estmuloneutro (uno que no produce una respuesta particular)precede de manera repetida a un estmulo incondi-cionado (un estmulo que de manera natural provocauna respuesta particular, llamada respuesta incondi-cionada), el estmulo neutro previo se convertir en unactivador de una respuesta idntica a (o similar a) larespuesta incondicionada. Cuando esto ocurre, al est-mulo previamente neutro se le denomina estmulocondicionado y a la respuesta que evoca se le llamarespuesta condicionada.

    A pesar de estas diferencias, la sensibilizacin y elcondicionamiento clsico parecen compartir ciertosmecanismos celulares comunes en la Aplysia. Consi-deremos el condicionamiento del reflejo de retrac-cin de branquia, donde un choque elctrico a la colaes el estmulo incondicionado, la estimulacin de labase del manto es el estmulo condicionado y la reti-rada de la branquia es la respuesta incondicionada y,eventualmente, la condicionada. Por ende, si el cho-

    40 PARTE I Fundamentos

    FIGURA 2.15 El reflejo que involucra laretraccin de branquias despus de que laestimulacin del sifn es aumentada si talestimulacin es precedida por la aplica-cin de estmulos nociceptivos en la cola.Esta sensibilizacin del reflejo de retrac-cin de branquias en la Aplysia involucrael siguiente circuito: la estimulacin de lacola activa las neuronas sensoriales, lascuales, a su vez, activan las interneuronasfacilitadoras. Se denominan interneuronasfacilitadoras porque aumentan la libera-cin de neurotransmisores por medio delas neuronas sensoriales que inervan alsifn y forman sinapsis con las neuronasmotoras y con las interneuronas queconectan con las neuronas motoras. Lasinterneuronas facilitadoras realizan estomediante la formacin de sinapsis axoaxo-nales con las neuronas sensoriales. ste esun ejemplo de facilitacin presinptica.(Tomado de Kandel et al., 1995, p. 672.)

  • que elctrico a la cola es precedido durante variosintentos por una estimulacin ligera de la base delmanto, esto provocar una vigorosa retraccin de labranquia. Una vez ms, la relativa simplicidad delsistema nervioso de la Aplysia ha hecho posible iden-tificar el circuito involucrado en el condicionamientode este reflej