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Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular SIGNIFICADO DE LA CAPACIDAD DE ADAPTACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO LA CAPACIDAD DE MODULACIÓN: LA NEURONA Y LA SINAPSIS Descubrimiento de la neurona y la sinapsis Componentes generales de la neurona Glía Panorama de eventos en la sinapsis ACTIVIDAD NEURONAL EN LOS NIVELES MOLECULAR Y CELULAR Fuerzas físicas subyacentes al movimiento de iones Potencial de reposo de membrana Efectos de la liberación de neurotransmisores sobre la membrana posináptica Integración de entradas en el cono del axón Potencial de acción Conducción saltatoria Liberación de neurotransmisores Mecanismos para eliminar neurotransmisores después del disparo neuronal Respuestas a la asociación neurotransmisor-receptor MECANISMOS NEURONALES DE APRENDIZAJE Habituación y sensibilización en la Aplysia: ejemplos de modulación presináptica de la actividad neuronal Condicionamiento clásico Potenciación a largo plazo DOS EXCEPCIONES A LAS REGLAS GENERALES: POTENCIAL RECEPTOR Y TRANSMISIÓN ELÉCTRICA Potencial receptor: transducción sin potenciales de acción Transmisión eléctrica: comunicación entre neuronas sin sinapsis química RESUMEN CAPÍTULO 2 En este capítulo veremos al sistema nervioso en el micro- cosmos, enfocándonos en la célula nerviosa individual, con especial atención en la sinapsis individual. Los investiga- dores han llegado a comprender algunos de los complejos mecanismos electroquímicos que no sólo permiten la comunicación de una célula nerviosa con la siguiente, sino también que la comunicación sea modificada dependiendo de las circunstancias. Son estos mecanismos los que per- miten a los organismos superiores —en particular a los seres humanos— ir más allá de los reflejos y comprome- terse en conductas complejas requeridas para la sobrevi- vencia y el éxito en los complicados ambientes físico y social. Para comprender estos mecanismos primero considera- mos la naturaleza de la membrana de la célula nerviosa, así como los factores y las fuerzas que influyen en el movi- miento de los iones a través de ella. Luego echamos un vis- tazo a cómo la actividad de las sinapsis múltiples, situadas en miles de lugares diferentes sobre la membrana de la célu- la de una neurona receptora, se suman e integran para pro- vocar que la célula nerviosa se active y libere neurotrans- misores, lo que afecta a otras neuronas. Luego considera-

Transmision Nerviosa

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Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

SIGNIFICADO DE LA CAPACIDAD DE ADAPTACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO

LA CAPACIDAD DE MODULACIÓN: LA NEURONA Y LA SINAPSISDescubrimiento de la neurona y la sinapsisComponentes generales de la neuronaGlíaPanorama de eventos en la sinapsis

ACTIVIDAD NEURONAL EN LOS NIVELES MOLECULAR YCELULARFuerzas físicas subyacentes al movimiento de ionesPotencial de reposo de membranaEfectos de la liberación de neurotransmisores sobre

la membrana posinápticaIntegración de entradas en el cono del axónPotencial de acciónConducción saltatoria

Liberación de neurotransmisoresMecanismos para eliminar neurotransmisores

después del disparo neuronalRespuestas a la asociación neurotransmisor-receptor

MECANISMOS NEURONALES DE APRENDIZAJEHabituación y sensibilización en la Aplysia: ejemplos

de modulación presináptica de la actividad neuronalCondicionamiento clásicoPotenciación a largo plazo

DOS EXCEPCIONES A LAS REGLAS GENERALES: POTENCIAL RECEPTOR Y TRANSMISIÓN ELÉCTRICAPotencial receptor: transducción sin potenciales de

acciónTransmisión eléctrica: comunicación entre neuronas

sin sinapsis químicaRESUMEN

C A P Í T U L O 2

En este capítulo veremos al sistema nervioso en el micro-cosmos, enfocándonos en la célula nerviosa individual, conespecial atención en la sinapsis individual. Los investiga-dores han llegado a comprender algunos de los complejosmecanismos electroquímicos que no sólo permiten lacomunicación de una célula nerviosa con la siguiente, sinotambién que la comunicación sea modificada dependiendode las circunstancias. Son estos mecanismos los que per-miten a los organismos superiores —en particular a losseres humanos— ir más allá de los reflejos y comprome-terse en conductas complejas requeridas para la sobrevi-

vencia y el éxito en los complicados ambientes físico ysocial.

Para comprender estos mecanismos primero considera-mos la naturaleza de la membrana de la célula nerviosa, asícomo los factores y las fuerzas que influyen en el movi-miento de los iones a través de ella. Luego echamos un vis-tazo a cómo la actividad de las sinapsis múltiples, situadasen miles de lugares diferentes sobre la membrana de la célu-la de una neurona receptora, se suman e integran para pro-vocar que la célula nerviosa se active y libere neurotrans-misores, lo que afecta a otras neuronas. Luego considera-

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SIGNIFICADO DE LA CAPACIDAD DEADAPTACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO

El sistema nervioso de los mamíferos es el productode millones de años de evolución. ¿Cuáles son losaspectos de este sistema que lo hacen altamenteadaptativo? Una respuesta es que el sistema nervio-so hace posible la comunicación y la coordinaciónentre los millones de células que conforman los cuer-pos de los grandes animales. Para apreciar las venta-jas de un sistema nervioso sólo se tienen que compa-rar organismos que lo poseen con organismos quecarecen de él, como hace William James en este pasa-je de Principios de psicología:

Si comienzo a tomar la comida de un árbol, sus ramas no se mueven por mi acto, y sus hojas murmuran tan pacíficamente como cuando lo hacen con el viento. Si, por el contrario, tomo con violencia la comida de un hombre amigo, el resto de su cuerpo responde de manera instantánea a la agresiónmediante movimientos de alarma o defensa.(James, 1890/1950, vol. 1, p. 12.)

Pero la posibilidad de comunicación rápida ycoordinada sólo es parte del cuento. El complejo sis-tema nervioso de los mamíferos es el fundamento dela flexibilidad de respuesta que caracteriza a losorganismos inteligentes. No son la rapidez y la ine-vitable respuesta del reflejo, con toda su velocidad,las que proporcionan las bases para la inteligencia.Más que eso, es la capacidad para responder o noresponder, lo cual depende de factores como la natu-raleza de la situación, su similitud o diferencia consituaciones pasadas, y su significado potencial parael futuro del organismo. Para comprender esta capa-cidad del sistema nervioso para la modulación —lacapacidad para responder de manera flexible anuestro ambiente, tomando en consideración uncomplejo arreglo de factores—, se debe examinar elsistema nervioso a nivel micro y considerar la célulanerviosa individual y las conexiones entre las célu-las nerviosas.

LA CAPACIDAD DE MODULACIÓN:LA NEURONA Y LA SINAPSIS

El sistema nervioso central está conformado por unvasto número de células nerviosas individuales,conocidas como neuronas. En los humanos estenúmero alcanza aproximadamente los 100 mil millo-nes (algunas estimaciones están en orden de magni-tud arriba o abajo). De este número, pocas son neu-ronas sensoriales primarias, el primer vínculo en lacadena aferente entre los receptores sensoriales (lasprimeras neuronas en registrar la presencia de es-tímulos) y el cerebro. Esto es hasta cierto punto, debi-do a que en el sistema somatosensorial los cuerposcelulares de la mayoría de las neuronas sensorialesprimarias están ubicados en el ganglio que yace afue-ra del sistema nervioso central. Más aún, existen sólocerca de 3 millones de neuronas motoras, las cualesdejan la médula espinal para activar de maneradirecta al músculo esquelético. Todas las demás célu-las en el sistema nervioso central humano están ubi-cadas entre las neuronas sensoriales primarias y lasneuronas motoras. Se ha estimado (Nauta y Feirtag,1979) que 99.98% de las neuronas en el sistema ner-vioso central de los mamíferos son interneuronas, esdecir, neuronas que no reciben información directadel ambiente o provocan de modo directo la contrac-ción muscular. Las interneuronas tienen la funciónmenos directa, pero particularmente importante deproporcionar la base para el proceso de modulaciónque hace posible el comportamiento complejo. Res-ponder a alguien que pisó nuestro pie con un gruñi-do de ira, un cortés “disculpe”, un abrupto golpe enla nariz o una sonrisa coqueta depende de un cúmu-lo de factores que son sopesados entre las neuronassensoriales en nuestro pie y las neuronas motorasque manifiestan la respuesta eventual.

Los animales simples no tienen esta complicadacapacidad para regular su respuesta a los estímulos.Por eso se les llama “simples”. Un ejemplo es lamedusa, la cual tiene un sistema nervioso compuestode dos capas de neuronas. Este tipo de sistema ner-vioso ha sido llamado sistema nervioso “campanilla”(Nauta y Feirtag, 1979), y con buena razón. Cuando

21CAPÍTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

mos los tipos de neurotransmisores, los procesos mediantelos cuales se ligan a los receptores y los factores adicionalesque influyen sus efectos. Finalmente se examina cómo cier-tos aspectos del aprendizaje y la memoria empiezan a sercomprendidos en términos de procesos a nivel neuronal.

Al observar los procesos que ocurren en los nivelesmolecular y celular podemos tener alguna idea del tipo detoma de decisiones que experimenta el sistema nerviosocomo un todo. Como veremos, estos procesos permiten alsistema codificar o representar una enorme complejidad.

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un estímulo de intensidad adecuada incide sobre unaneurona sensorial de la medusa, la neurona motoraconectada con ella siempre responde igual. No existeun mecanismo por medio del cual la medusa puedaresponder de manera diferente dependiendo de si enla puerta se encuentra el bravucón de la clase o unapersona atractiva del sexo opuesto.

Descubrimiento de la neurona y la sinapsis

Al iniciar el siglo XX se desarrolló un importantedebate en la neurobiología. El tema era si el sistemanervioso estaba compuesto de una red de tejidointerconectado o de células individuales (neuronas)con espacios entre ellas. La primera hipótesis fueconocida como la hipótesis reticular (del latín reticu-lum, “red”). De acuerdo con esta teoría, el sistemanervioso era concebido como una red continua detejido que constituía una excepción a la regla generalde que el tejido viviente estaba conformado de uni-dades individuales o células (teoría celular). En con-traste, la hipótesis de la neurona (en ocasiones lla-mada la doctrina de la neurona) sostenía que el sis-tema nervioso se conforma de células individuales,que estaban cercanas entre ellas, pero que no forma-ban una estructura continua.

A comienzos del siglo XX, la hipótesis de la neuro-na llegó a ser dominante, aunque la hipótesis reticu-lar había tenido eminentes seguidores. Uno de éstosfue Camillo Golgi, biólogo italiano que descubrió latécnica del teñido celular que lleva su nombre y quees de amplio uso en la actualidad. Este teñido, el cualha sido llamado el más importante avance individualen la metodología neuroanatómica después delmicroscopio mismo (Hubel, 1979), hace posible lavisualización de neuronas individuales con todas susramas. Es posible hacer esto porque, por algunarazón desconocida, se tiñe sólo cerca de 1% de lasneuronas con las cuales entra en contacto. De mane-ra irónica, fue su meticulosa observación de neuro-nas con tinción de Golgi lo que condujo al biólogoespañol Santiago Ramón y Cajal a reunir fuerte evi-dencia histórica en apoyo de la hipótesis de la neuro-na en contra de la teoría de conexión de Golgi. Tomóvarias décadas de investigación adicional y el desa-rrollo de nuevas técnicas, incluyendo el microscopioelectrónico, para resolver el tema en favor de la hipó-tesis de la neurona.

Antes de que el debate fuese resuelto, el fisiólogobritánico sir Charles Sherrington propuso el conceptode un espacio estrecho entre las neuronas, al cualllamó sinapsis, con bases conductuales más que ana-tómicas. Él propuso este concepto para proporcionar

una explicación de su observación de que se podíaprovocar un reflejo cuando se presentaban en secuen-cia, a intervalos menores de 1 segundo entre ellos,varios choques eléctricos jubumbiales, cada unodemasiado débil como para provocar el reflejo cuan-do se aplicaba de manera aislada. Esto sugirió a She-rrington que, en el punto de unión entre neuronas, serealizaba un tipo de proceso de suma. Ahora se sabeque cada estimulación es acompañada por la libera-ción en la sinapsis de pequeñas moléculas llamadasneurotransmisores y que estos efectos son acumula-tivos. Evidencia adicional para esta hipótesis provinode la demostración por parte de Otto Loewi, en 1920,de que el nervio vago segregaba una sustancia quedisminuía el ritmo cardiaco. Loewi llamó a esta sus-tancia esencia vagal y desde entonces ha sido identifi-cada como acetilcolina, la que ahora se sabe es elprincipal neurotransmisor excitatorio en la uniónentre una neurona motora y el músculo, pero queejerce un efecto inhibitorio sobre el ritmo cardiaco.

Éstas y otras líneas de evidencia convergentes queapoyan la hipótesis de la sinapsis, incluyendo inves-tigaciones fisiológicas extensas, fueron corroboradaspor los hallazgos hechos posibles con el desarrollode la microscopía electrónica. Esto posibilitó lavisualización de la sinapsis y se encontró que era unespacio realmente pequeño: aproximadamente 20-40nanómetros (un nanómetro [nm] es 10–9 metros). Apesar de su minúsculo tamaño, resulta que la sinap-sis tiene enormes implicaciones para el funciona-miento del sistema nervioso. Esto significa que lainfluencia de una neurona sobre sus vecinas puedeser modificada por eventos que tienen lugar dentrode la sinapsis. Esto, a su vez, es parte del mecanismopor medio del cual una porción del sistema nerviosoes sensible a una variedad de influencias de otraspartes del sistema. Echemos un vistazo a cómo fun-ciona el sistema al nivel de la célula individual.

Componentes generales de la neurona

Las neuronas tienen formas y tamaños muy diferen-tes, adoptan formas maravillosamente diversas endiferentes partes del sistema nervioso. La figura 2.1muestra una visión esquemática de una neuronacomún. El cuerpo celular (o soma) contiene el núcleoy muchos de los varios organelos que son críticos parael funcionamiento de la célula. Proyectándose desdeel cuerpo celular se encuentran finos tubos, llamadosneuritas. Cada neurona tiene dos tipos de neuritas: lasmuy ramificadas, llamadas dendritas, que recibenseñales, y un axón, que pasa las señales a la siguienteneurona. La longitud del axón varía bastante; puede

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ser microscópico o, en el caso de las neuronas cuyosaxones se extienden desde la corteza hasta la regióncaudal de la médula espinal en los grandes animales,extenderse muchos pies. El axón no es responsable dela sensibilidad del sistema para diversas influencias.En lugar de ello, juega un importante papel en latransmisión de señales desde una estructura a otra.Una vez que es activada la porción del axón cercana alcuerpo celular, la señal recorre su longitud sin modifi-cación o modulación hasta que alcanza el final delaxón, denominado axón terminal o botón. El axónterminal está ramificado, aunque de manera menosextensa que la dendrita, de modo que un solo axónpuede hacer contacto funcional con cientos de sitiosdendríticos sobre muchas otras neuronas. Aunque latransmisión de señales que bajan por el axón puedeser un proceso simple, obviamente es esencial paracomunicar información entre las neuronas.

Glía

Además de las neuronas, los sistemas nerviosos cen-tral y periférico contienen muchas células llamadasneuroglía, o simplemente glía (palabra griega quese refiere a “pegamento”). Estas células obtuvieronsu nombre debido a que parece que dan soporte a laestructura del cerebro. Las células gliales son nume-

rosas; en el cerebro superan en número a las neuro-nas. Los tipos principales de glía son la microglía, losastrocitos y los oligodendrocitos en el sistema nerviosocentral, y las células de Schwann en el sistema ner-vioso periférico (figura 2.2). La glía en el sistemanervioso central proporciona soporte estructural ynutritivo a las neuronas. Además, cada tipo de glíarealiza funciones específicas. La microglía, quetoma la forma de pequeñas células con figura irre-gular, invade y remueve tejido dañado. Los astroci-tos son grandes células con forma de estrella querodean la vasculatura del cerebro y forman unabarrera que lo protege y sólo permite que pasenhacia él ciertas moléculas provenientes de la circula-ción general. Ésta es la barrera hematoencefálica,un mecanismo importante para preservar la integri-dad fisiológica del cerebro.

No se ha demostrado que la glía transmita o alma-cene información de manera directa; sin embargo,realiza una función crítica que está relacionada másdirectamente con el tema del presente capítulo.Durante su curso, los oligodendrocitos (en el siste-ma nervioso central) y las células de Schwann (en elsistema nervioso periférico) enredan sus membranascelulares alrededor de los axones de ciertas neuro-nas, rodeando al axón con una cubierta de capas con-céntricas llamada mielina (véase la figura 2.2). Exis-ten brechas periódicas en esta cobertura llamadas

23CAPÍTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

FIGURA 2.1 Esquema de una neuronatípica. El cuerpo celular contiene un núcleoque mantiene al material genético de lacélula. Dos tipos de procesos se extiendendesde el cuerpo celular, las dendritas y elaxón. Las dendritas son la mayor superficiereceptora de la neurona, aunque las señalesde otras neuronas también arriban al cuer-po celular. El axón conduce el potencial deacción, la señal de la célula, hacia lasiguiente neurona. El cono del axón es elpunto donde se inicia el potencial deacción. Muchas neuronas están aisladas pormedio de una vaina de mielina que perió-dicamente es interrumpida por nodos deRanvier. Las ramas de un axón (la terminalpresináptica) transmiten señales a otra neu-rona (la dendrita posináptica) en un sitiollamado sinapsis. (Tomado de Kandel, Schwartz yJessell, 1995, p. 22.)

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nodos de Ranvier, en honor del anatomista francésLouis Antoine Ranvier, quien fue el primero en des-cribirlas. La mielina aumenta la velocidad de trans-misión de señales por el axón. La importancia de esteproceso se evidencia con los efectos debilitantes delas enfermedades desmielinizadoras, como la escle-rosis múltiple, que interfiere con los efectos facilita-torios de la mielina. La esclerosis múltiple interrum-pe severamente la función de las partes afectadas delsistema nervioso, conduce a síntomas cada vez másseveros y, a final de cuentas, a la muerte. En una sec-ción ulterior analizaremos el mecanismo por el cualla mielina aumenta la velocidad de transmisión enlos axones, después de haber analizado el mecanis-mo de la transmisión neuronal en sí.

Panorama de eventos en la sinapsis

Para comprender las complejidades y sutilezas de latransmisión neuronal, debemos dirigir nuestra aten-ción a los dos extremos de la neurona. Comencemosen el axón terminal. Aquí encontramos vesículassinápticas (esferas con paredes de membrana) relle-nas con pequeñas moléculas llamadas neurotransmi-sores (figura 2.3). Cuando un impulso que viaja porun axón alcanza el axón terminal, provoca que estas

vesículas sinápticas se fusionen con la membranapresináptica y viertan su contenido en la sinapsis.Entonces el neurotransmisor se difunde a través delespacio sináptico y entra en contacto con un receptor,una molécula proteica especializada o molécula com-pleja en la membrana posináptica (es decir, la mem-brana de la neurona receptora), la cual reconoce y seliga con el neurotransmisor. Reconocimiento y enla-ce son eventos bioquímicos por medio de los cualesel neurotransmisor, en virtud de su configuraciónespacial y electrostática, es ligado a una moléculaespecífica (el receptor) que se complementa condicha configuración. La mayoría de los neurotrans-misores se liga a receptores en la membrana dendrí-tica; sin embargo, existen también receptores en elcuerpo celular y el axón terminal.1 Cuando el neuro-transmisor se liga a un receptor se ponen en movi-

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FIGURA 2.2 Las células gliares principales en el sistema nervioso son la microglia (no mostrada), los oligodendro-citos y los astrocitos en el sistema nervioso central, y las células de Schwann en el sistema nervioso periférico. A)Un solo oligodendrocito forma vainas de mielina alrededor de muchos axones. B) Las células de Schwann formanlas vainas de mielina que aíslan a las neuronas en el sistema nervioso periférico. Ellas forman segmentos de vainade mielina de aproximadamente 1 mm de largo con intervalos descubiertos en el axón, conocidos como nodos deRanvier, entre los segmentos de mielina. C) Los astrocitos con forma de estrella tienen pies finales anchos que losponen en contacto tanto con los capilares como con las neuronas. Ellos juegan un papel central en la formación dela barrera hematoencefálica cerebral. (Tomado de Kandel et al., 1995, p. 28.)

1 Con frecuencia se denominan las sinapsis en términos de laparte presináptica de la neurona transmisora seguida por las par-tes posinápticas de la neurona receptora. Además de las sinapsisaxodendríticas convencionales, existen sinapsis axosomáticas yaxoaxonales. También se ven otras combinaciones en el sistemanervioso, aunque con menor frecuencia, de corriente para dispa-rar la liberación de neurotransmisores. Tendremos más que deciracerca de las sinapsis eléctricas al final de este capítulo.

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miento importantes eventos en la neurona receptora.No obstante, antes de considerar estos eventos, enfo-caremos nuestra atención en la membrana celular,porque son las propiedades de ésta las que subyacenen los eventos moleculares involucrados en la trans-misión sináptica.

ACTIVIDAD NEURONAL EN LOS NIVELESMOLECULAR Y CELULAR

Como todas las demás células del cuerpo, la neuronaconsiste de citoplasma rodeado por una membranacelular. En la neurona, la membrana está compuestapor una doble capa de moléculas de lípidos (bicapade lípidos) con proteínas incrustadas que atraviesanla membrana (figura 2.4). La biofísica de la bicapa de

lípidos de la membrana la hacen altamente imper-meable al fluido dentro de la célula (fluido intrace-lular o citoplasma), el fluido exterior a la célula (flui-do extracelular) y a los iones (átomos o moléculascargados) disueltos en estos fluidos. No obstante,bajo ciertas condiciones, los iones son capaces deatravesar la membrana celular. Esto se logra por lasproteínas que atraviesan la membrana y formancanales que regulan la permeabilidad o conductan-cia de la membrana para iones específicos. Algunosde estos canales proteicos para los iones, denomina-dos canales de reposo, se abren durante el estado dereposo de la neurona y permiten el flujo pasivo deiones particulares a través de la membrana. Comoregla general, los canales proteicos alteran la conduc-tancia de la membrana para un ion particular al cam-biar su estado de conformación (es decir, su configu-ración espacial), un proceso llamado activación decompuerta. La activación de compuerta de ciertoscanales ocurre en respuesta al enlace de un neuro-transmisor específico a receptores posinápticos (ca-nales activados por transmisor o canales activadospor ligando). La activación de compuerta de otroscanales responde a cambios en el voltaje (canalesactivados por voltaje); en consecuencia, los canalesdifieren tanto con respecto a los factores que contro-lan su apertura como con el ion particular al cualson selectivos. Como veremos, son estas propieda-des de los canales iónicos de la membrana los quesubyacen en la complejidad de los eventos neurona-les.

Otro tipo de transmisión menos común tambiénocurre a través de la sinapsis. Los canales de puen-tes de baja resistencia —también llamada sinapsiseléctrica— utilizan conexiones estructurales entredos neuronas para crear flujos de corriente directaentre ellos, en lugar de usar cambios.

Fuerzas físicas subyacentesmovimiento de iones

La neurona cuando no es estimulada por un neuro-transmisor, está en su estado de reposo. El movi-miento de iones a través de los canales iónicos en lamembrana de la neurona subyacen al estado dereposo de la neurona y a muchos de los eventosinvolucrados en la transmisión neuronal. Por tanto,debemos examinar primero los factores que influyensobre el movimiento de los iones a través de lasmembranas biológicas: conductancia, fuerza dedifusión y fuerza electrostática. La conductancia serefiere a la medida en la cual una membrana, bajocondiciones específicas, tiene canales que pueden

25CAPÍTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

FIGURA 2.3 La sinapsis. La parte presináptica de la sina-psis está llena con vesículas sinápticas redondas en lascuales se almacenan neurotransmisores. La dendrita, laparte posináptica de la sinapsis atraviesa la parte superiordel campo. A la mitad del campo, la dendrita emite unarama descendente llamada espina dendrítica, cuyo ladoizquierdo hace contacto con el axón. Las espinas dendríti-cas aumentan el área superficial de la dendrita y permiteel establecimiento de mayor número de sinapsis. La hen-didura sináptica tiene aproximadamente 20 mm de ancho.Advierta que la membrana sináptica es más oscura, grue-sa y distintiva que las otras partes de la membrana celu-lar. (Tomado de Nauta y Feirtag, 1986, p. 7.)

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abrirse para el paso de un ion particular. La califica-ción “bajo condiciones específicas” es necesaria por-que la conductancia de la membrana neuronal a union particular varía en gran medida, dependiendodel estado de sus canales activados por transmisor ylos activados por voltaje. Obviamente, la conductan-cia es un factor limitante; deben existir intensas fuer-zas que dirigen el movimiento de un ion a través deuna membrana, aunque dicho movimiento puede noocurrir (o estar muy limitado) si no hubieran (o haypocos) canales de membrana disponibles para elpaso de dicho ion.

Las otras dos fuerzas que regulan el movimientode iones son la fuerza de difusión y la fuerza elec-trostática. La fuerza de difusión tiende a equilibrarla concentración de una molécula particular, porejemplo la dispersión de una gota de tinta introduci-da en un vaso con agua. El principio básico involu-crado en la fuerza electrostática es que cargas igualesse repelen y cargas opuestas se atraen. En consecuen-cia, si tenemos moléculas con carga negativa en unrecipiente de laboratorio con agua y agregamos algu-nas moléculas con carga positiva, ambas se atraerán.¿Pero qué ocurre si una membrana separa las dosmitades del recipiente? Digamos que existen molé-

culas con carga negativa (aniones) en el lado izquier-do del recipiente, pero dichas moléculas son dema-siado grandes como para pasar a través de la mem-brana. En el lado derecho existen iones con cargapositiva (cationes), y estas moléculas son lo suficien-temente pequeñas como para pasar a través de lamembrana (figura 2.5). ¿Qué ocurrirá? Los iones concarga positiva serán atraídos hacia las moléculas concarga negativa, algunas pasarán a través de la mem-brana e ingresarán en el lado izquierdo del recipien-te. Sin embargo, mientras esto ocurre, la concentra-ción de iones con carga positiva en el lado izquierdose elevará y eventualmente alcanzará una concentra-ción más grande que la del lado derecho (estamossuponiendo que las moléculas con carga negativa dela izquierda tienen en conjunto una gran carga nega-tiva, de modo que la carga neta del lado izquierdoaún es negativa a pesar del influjo de iones con cargapositiva).

Conforme la concentración de iones con cargapositiva en el lado izquierdo comienza a exceder aldel lado derecho, las dos fuerzas —fuerza de difu-

26 PARTE I Fundamentos

FIGURA 2.4 Los fosfolípidos y las glico-proteínas forman las bicapas de lípidosautosellantes que son la base para todas lasmembranas celulares. La bicapa de lípidoses extremadamente impermeable al fluidoque la rodea (principalmente agua) y a losiones disueltos en dicho fluido. Los canalesiónicos son proteínas que se extienden através de la membrana para permitir quepasen a través de ellos uno u otro tipo deion. (Adaptado de Kandel et al., 1995, pp. 116, 117.)

FIGURA 2.5 Un recipiente con una membrana permeablea los iones positivos, pero no a los grandes iones negati-vos. En esta situación, los iones cargados positivamente semoverán hacia el lado izquierdo del vaso.

FIGURA 2.6 Conforme la concentración de iones positivosen el lado izquierdo del vaso de laboratorio exceda la con-centración en el lado derecho, la fuerza de difusiónempujará a los cationes hacia el lado derecho y la fuerzaelectrostática llevará a los cationes hacia el lado izquierdo.Cuando la magnitud del movimiento en las dos direccionesesté balanceada, se alcanzará el equilibrio electroquímico.

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sión y fuerza electrostática— conducen a los ionescon carga positiva hacia direcciones opuestas. Lafuerza de difusión empuja a los iones hacia el ladoderecho, el área de menor concentración. La fuerzaelectrostática jala a los iones hacia el lado izquierdo,que tiene carga negativa. En cierto punto, la fuerzade difusión y la electrostática serán iguales, con loque se alcanzará un equilibrio entre el movimientodel ion particular en los compartimentos izquierdo yderecho (figura 2.6). A esto se le llama equilibrioelectroquímico; a la diferencia de carga entre los doscompartimentos en cuyo punto un tipo de ion parti-cular alcanzaría el equilibrio electroquímico se leconoce como el potencial de equilibrio para dichoion.

Potencial de reposo de membrana

¿Qué tiene que ver este ejemplo con la neurona? Dehecho, el fluido intracelular de la neurona tiene algu-nas de las propiedades del lado izquierdo de nuestrovaso y el fluido extracelular, propiedades similares aldel lado derecho del vaso.

EL PAPEL DE LOS IONES POTASIO Dentro de ladendrita y el cuerpo celular existen grandes proteí-nas con carga negativa que son demasiado grandescomo para pasar a través de la membrana y haciaafuera de la célula. Al mismo tiempo, la membranaes permeable a los iones potasio con carga positiva(K+). Por tanto, como en nuestro vaso, los ionesK+son atraídos al interior de la célula por la fuerzaelectrostática. La concentración de K+ dentro de lacélula se eleva hasta que excede la concentración enel exterior de la célula, en tal medida que la fuerzaelectrostática que jala los K+ dentro de la célula equi-libra la fuerza de difusión que los empuja hacia fuerade la célula. Esto ocurre cuando se alcanza el equili-brio: el interior de la neurona es negativo en relacióncon el exterior en una magnitud de –75 milivoltios(mV). Éste es el potencial de equilibrio de K+. Elpotencial de reposo, es decir, el potencial de la mem-brana cuando está en reposo (no está disparando), esmuy cercano a tal valor, pero un poco menos negati-vo (aproximadamente –65 mV). ¿Cuál es la razónpara tal discrepancia?

EL PAPEL DE LOS IONES SODIO En las célulasgliales, el potencial de membrana, que es la diferen-cia en la carga entre el interior y el exterior de la célu-la, puede ser explicada por completo en términos delpotencial de equilibrio del K+ (figura 2.7). Sin embar-go, en las neuronas, el potencial de reposo tiene una

base molecular más compleja. Como hemos visto,debido a que la membrana en reposo tiene mayorconductancia para el K+, el equilibrio electroquímicodel K+ es el factor más importante que contribuye almantenimiento del potencial de reposo. No obstante,la membrana en reposo también es permeable a otrosdos iones: sodio (Na+) y cloro (Cl–). Vimos que haymayor concentración de K+ en el interior de la neu-rona que en el exterior; por otra parte, el Na+ estámás concentrado en el exterior que en el interior. Estosignifica que ambas fuerzas, la de difusión y la elec-trostática, tienden a dirigir el Na+ hacia el interior dela neurona. Sin embargo, existen pocos canales deNa+ abiertos en la membrana en reposo; esta bajaconductancia significa que sólo ocurre un pequeñoinflujo de Na+, a pesar de la magnitud de las fuerzasque influyen sobre el movimiento. Sin embargo, estepequeño flujo al interior del Na+ produce un efecto:reducir el potencial de la membrana, haciéndolomenos negativo que el potencial de equilibrio del K+.Esta despolarización provoca un ligero eflujo (movi-miento hacia fuera) de K+ a una tasa que apenasequilibra el flujo al interior del Na+. Tal estado esta-ble se alcanza en aproximadamente –65 mV, unapolarización algo menos negativa que el potencial deequilibrio del K+ (figura 2.8).

LA BOMBA SODIO-POTASIO Hemos visto que,en el estado de reposo, la membrana tiene una ligeraconductancia para el Na+, que resulta en un flujolento de sodio al interior de la neurona debido tantoa la fuerza de difusión como a la fuerza electrostáti-ca. Conforme la neurona se vuelve ligeramente des-polarizada (menos negativa), resulta un eflujo com-pensador de K+ que apenas equilibra el influjo deNa+ y, de esta manera, mantiene el potencial de repo-so. Sin embargo, este intercambio presenta un pro-blema: a lo largo del tiempo, conduciría al agota-miento de las diferencias de concentración extracelu-lar-intracelular de cada uno de estos dos iones, locual eventualmente resultaría en la abolición delpotencial de reposo.

Para explicar cómo el sistema evita este resultado,debemos introducir el concepto de una bomba meta-bólica. Hasta ahora hemos hablado acerca del movi-miento de los iones a través de las membranas, enrespuesta a la fuerza de difusión, la fuerza electrostá-tica y la conductancia de la membrana; sin embargo,en ocasiones, un ion es transportado de manera acti-va a través de una membrana en una dirección quedesafía estos factores. Este trayecto requiere elabora-dos mecanismos bioquímicos que consumen energíametabólica, cuya fuente es la energía liberada por elrompimiento químico del adenosintrifosfato (ATP).

27CAPÍTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

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Estos mecanismos son llamados bombas metabóli-cas, debido a que transportan, de manera activa,iones a través de las membranas en dirección opues-ta a la dictada por las fuerzas electroquímicas.

La bomba metabólica que resuelve el presenteproblema se llama bomba sodio-potasio. Esta bom-ba transporta Na+ hacia fuera de la célula y K+ haciadentro. Como en el caso de todas las bombas meta-bólicas, la de sodio-potasio requiere el gasto de ener-gía metabólica. Esta bomba metabólicamente costo-sa mantiene el estado estable subyacente al poten-cial de reposo de la membrana. De hecho, gran partede la energía gastada por el cerebro se usa para man-tener los gradientes de concentración de K+ y Na+

que subyacen en el potencial de reposo de la mem-brana. Las neuronas utilizan bastante energía sólopara mantener un estado de presteza para la activi-dad.

En resumen, en el estado de reposo, la membrananeuronal es más permeable a K+ y, en consecuencia,el potencial de equilibrio de K+, de –75 mV, es elprincipal determinante del potencial de reposo. Sinembargo, la membrana en reposo también es ligera-mente permeable a Na+, y las fuerzas electroquími-cas que conducen a este ion hacia dentro de la célularesultan en un influjo lento de Na+. Esto es compen-sado por medio de un pequeño flujo exterior de K+.El efecto neto lleva al potencial de reposo a –65 mV,un nivel que es menos negativo que el potencial deequilibrio de K+, de –75 mV.

Efectos de la liberación de neurotransmisoressobre la membrana posináptica

Ahora el escenario está preparado para los eventosque son iniciados por la unión de los neurotransmi-sores a los receptores en la membrana posináptica.La unión del neurotransmisor produce un profundocambio en los canales iónicos de la membrana posi-náptica. Mientras que la conductancia de la membra-

28 PARTE I Fundamentos

FIGURA 2.7 Base molecular del potencial de membranaen las células gliales. En la glía la membrana casi es exclu-sivamente permeable al K+, y el potencial de membranaestá determinado, por tanto, por el potencial de equilibriode K+.

FIGURA 2.8 Magnitud y dirección del movimiento de K+

y Na+ a diferentes potenciales de membrana (mV) cuandola membrana está en estado de reposo. Además de lasfuerzas electrostática y de difusión, la conductancia de lamembrana en el estado de reposo para diferentes iones(mediados por los canales de reposo) es el principal deter-minante del flujo de iones. En el potencial de reposo de–65 mV, el eflujo de K+ es igual al influjo de Na+. Laslíneas representan curvas de flujo para K+, Na+, y el flujoneto de K+ y Na+. La curva más pronunciada del flujo deK+ refleja el hecho de que la membrana en reposo tienemayor conductancia para el K+ que para el Na+. Los cam-bios en la conductancia de la membrana para un ion parti-cular, provocados por la activación de los canales activa-dos por transmisor o activados por voltaje, alteran el flujode dicho ion. Este cambio podría ser reflejado por mediode un cambio en la pendiente de la curva de flujo dedicho ion: la conductancia aumentada está representadapor una curva de flujo que tiene una pendiente más pro-nunciada y la conductancia disminuida se representamediante una curva de flujo con una pendiente menospronunciada. El cambio en la conductancia de la membra-na para un ion particular no afecta el potencial de equili-brio de tal ion (el punto en el cual la curva de flujo inter-seca la abscisa en esta figura). Al cambiar la pendiente dela curva de flujo de un ion particular, mientras mantieneconstante su punto de intersección con la abscisa, unopuede darse cuenta del cambio neto en la dinámica delflujo iónico que resulta de un cambio en la conductanciade dicho ion. (Inspirado en Kandel et al., 1995, p. 138.)

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na en reposo es altamente favorable para el K+ encomparación con el Na+, la unión de un transmisor aun receptor excitatorio pone en movimiento unacadena de eventos bioquímicos que resultará en laapertura de canales Na+ adicionales. Este cambio enla permeabilidad es breve y local, pero mientras estáen efecto, las fuerzas de difusión y electrostática pro-vocan un influjo de Na+. Este influjo de iones concarga positiva crea una disminución gradual y tran-sitoria en el potencial eléctrico entre el interior y elexterior de la célula en una pequeña área de la mem-brana, de modo que produce una despolarización devarios milivoltios. Cada instancia de esta despolari-zación se denomina potencial excitatorio posinápti-co (EPSP, por sus siglas en inglés). Conforme estoocurre, el efecto de despolarización del influjo deNa+ aumenta la tasa de eflujo de K+ (debido a que lafuerza electrostática que mantiene K+ en el interiorha disminuido), y el potencial de reposo rápidamen-te es reestablecido (véase figura 2.8).

Para agregar una importante dimensión adicional,ciertos neurotransmisores se enlazan a receptoresque ejercen un efecto inhibitorio sobre la neurona. Elmecanismo de inhibición más común es la aperturaadicional de canales de cloro (Cl–). Mientras está enefecto el potencial de reposo, existen pocos canalesCl– abiertos, y hay poco flujo de Cl– a través de lamembrana, aun cuando su gran concentración extra-celular lo conduciría al interior de la neurona, si lefuese permitido el paso. Sin embargo, la apertura decanales de Cl– por un neurotransmisor inhibitorioorigina un influjo de Cl– y un aumento de la negati-vidad dentro de la neurona, es decir, hiperpolariza-ción. A esto se le denomina potencial inhibitorioposináptico (IPSP, por sus siglas en inglés). Demanera alternativa, un IPSP puede ser provocadopor el aumento en la conductancia de K+ de la mem-brana en reposo. La apertura de canales de K+ adi-cionales resulta en un incremento en el eflujo de esteion conforme se mueve en la dirección para estable-cer su potencial de equilibrio de –75 mV, un valorque es más negativo que el potencial de reposo.

Cada uno de estos mecanismos inhibidores esejemplificado por la acción del ácido gamma-amino-butírico (GABA, por sus siglas en inglés), uno de losprincipales transmisores inhibitorios en el sistemanervioso central. Cuando el GABA se enlaza al recep-tor GABA-A, comienza la inhibición mediante laapertura de canales de Cl–. En contraste, cuando elGABA se enlaza al receptor GABA-B, inicia la inhibi-ción mediante el incremento de la conductancia delK+ de la membrana en reposo. En ambos casos —yen todos los casos de inhibición donde se une unneurotransmisor con un receptor posináptico— el

resultado es un IPSP. Éstos trabajan en oposición alos EPSP, que hemos discutido con antelación.

En la unión neuromuscular, la inhibición no juegaun papel importante. Las entradas excitadoras almúsculo son sumadas hasta que se alcanza el umbralde activación del músculo. En contraste, la inhibiciónjuega un papel vital en el sistema nervioso central. Enparticular, el sistema por lo general codifica informa-ción en términos de una disminución en la frecuenciade disparo neuronal que disminuye la tasa de referen-cia, característica de las neuronas que no recibenentrada. Al eliminar elementos dentro de la secuenciade disparo de referencia, la inhibición puede resultaren intrincados patrones de disparo neuronal, un pro-ceso al que en ocasiones se le refiere como papel demodelador de la inhibición (figura 2.9).

Integración de entradas en el cono del axón

Una vez que hemos analizado el efecto sobre el po-tencial de membrana de la unión de un neurotrans-misor individual, se estudiará el complejo patrón deeventos que tiene lugar sobre la totalidad de la den-drita y del cuerpo celular. En promedio, cada dendri-ta recibe entradas de más de 1 000 axones (esto signi-fica que el cerebro humano tiene una cantidad desinapsis ubicada en algún lugar entre 100 y 1 000 tri-llones, dependiendo de cuál estimación del númerode neuronas en el cerebro humano utilicemos).

Estas miles de sinapsis de entrada, unas excitado-ras y otras inhibidoras, ocurren en diversos lugaressobre la dendrita, el cuerpo celular e incluso el axón.Algunas sinapsis están muy alejadas del cuerpo celu-lar, en los extremos de las largas ramas dendríticas.Otras ocurren sobre el cuerpo celular, algunas cercade la unión entre el cuerpo celular y el axón. En cual-quier momento existe un patrón particular de despo-larizaciones (EPSP) e hiperpolarizaciones (IPSP)locales sobre la superficie de la dendrita y el cuerpocelular. Muchas de éstas tendrán una vida de milise-gundos y luego se irán sin rastro. Otras contribuiránal inicio de un potencial de acción en las neuronasque despolarizan. ¿Cómo resulta este patrón en eldisparo de la neurona?

El cono del axón es la parte de la neurona queforma la unión entre el cuerpo celular y el axón(véase figura 2.1). Esta porción de la neurona tiene elumbral más bajo para la generación de un potencialde acción, el proceso por medio del cual se propagauna señal a lo largo del axón. Cuando el cono delaxón se despolariza a 55 mV, se inicia un potencial deacción. Esto es diferente a las dendritas y cuerposcelulares, los cuales pueden tener umbrales tan dife-

29CAPÍTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

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rentes del potencial de reposo como de –35 mV. Elmecanismo subyacente a la función del cono delaxón como una zona de disparo se debe a la alta den-sidad de canales de Na+ activados por voltaje. Enconsecuencia, conforme el potencial en el cono delaxón se aproxima al umbral de despolarización seinicia una activa apertura de muchos canales de Na+

activados por voltaje, lo que conduce a un influjomasivo de Na+. Veremos brevemente que éste es elinicio del proceso de retroalimentación positivo quees el potencial de acción.

Antes de examinar el potencial de acción, conside-remos el significado del cono del axón como la zonade disparo que integra las entradas recibidas por laneurona. Este proceso integrador significa que lainfluencia de los muchos EPSP e IPSP que incidensobre una neurona dada es sopesada; aquellos quearriban a las sinapsis más cercanas al cono del quetienen mayor influencia que aquellos que llegan apuntos sobre los procesos (ramas) dendríticos aleja-dos del cono del axón. Es interesante notar quemuchas de las entradas inhibidoras a las neuronasocurren como sinapsis axosomáticas. Al establecersinapsis sobre el cuerpo celular (y por tanto relativa-mente cerca del cono del axón), estas entradas inhibi-doras ejercen mayor influencia sobre si se dispara ono la célula, en comparación con las sinapsis ubica-das sobre sitios dendríticos, más distantes del conodel axón.

Los efectos de los diferentes potenciales sinápticosque ocurren en diferentes lugares sobre la membrananeuronal se suman en la zona de disparo del cono delaxón, un proceso conocido como suma espacial. Elgrado de influencia de un potencial posináptico sobre

la membrana posináptica es una función de un núme-ro de características de una membrana. En algúnpunto particular en el tiempo, y bajo condicionesespecíficas, estas características son cuantificadas entérminos de la constante de decaimiento de dichamembrana. En consecuencia, una constante de decai-miento mayor significa un decremento relativamentemenor en la corriente de despolarización (o hiperpo-larización) conforme se extiende de manera pasiva.

Los efectos de los diferentes potenciales sinápticosque ocurren en diferentes momentos también sonintegrados en la zona de disparo del cono del axón.Los EPSP separados uno de otro por tiempo suficien-te se generarán sin efecto posterior. Por otra parte,los EPSP que ocurren cercanos en el tiempo tienen unefecto acumulativo, un proceso al cual se le llamasuma temporal. Como sucede con la suma espacial,la temporal es, en parte, una función de característi-cas particulares de la membrana; en este caso, laduración relativa de un potencial sináptico. A esto sele refiere como constante de tiempo de una membra-na. Una constante de tiempo mayor indica una dura-ción relativamente más larga. En conjunto, las sumasespacial y temporal hacen posible la integración delas entradas que llegan a diferentes partes de la neu-rona en diversos puntos en el tiempo (sobre un breveintervalo de tiempo, o en el orden de fracciones demilisegundos). Cuando los procesos de suma espa-cial y temporal producen un potencial de umbral enel cono del axón se inicia un potencial de acción;cuando fracasan en hacerlo, los potenciales posináp-ticos presentes se disipan sin influir sobre otras par-tes del sistema nervioso.

Una metáfora militar ayudará a dramatizar estosdos factores. Imagine una isla con muchas penínsu-las estrechas que sobresalen del mar. La isla es defen-dida por un limitado número de tropas (la tendenciadel potencial de reposo a ser reestablecido posteriora un EPSP), con un cuartel (el cono del axón) en unlargo brazo de la isla. Imagine además que la isla esinvadida por tropas de asalto (EPSP), pero al mismotiempo llegan en paracaídas tropas para reforzar alos defensores (IPSP). La efectividad del ejército in-vasor, conforme llegan en paracaídas tropas indivi-duales, dependerá de un número de factores queincluyen a) la medida en la cual arriban dentro de unestrecho intervalo de tiempo, de modo que no pue-dan ser eliminadas de forma individual por las tro-pas defensoras (suma temporal); b) el número y ubi-cación (en relación con el cuartel defensor) de losinvasores que llegan en algún punto en el tiempo(suma espacial) y c) la medida en la cual los invaso-res son enfrentados por las tropas defensoras del re-fuerzo (la suma algebraica de EPSP e IPSP).

30 PARTE I Fundamentos

FIGURA 2.9 Patrón de disparo neuronal activado por lainhibición de porciones de la secuencia de actividad basal,un proceso al cual se le refiere como efecto de modeladode la inhibición. (Adaptado de Kandel et al., 1995, p. 221.)

Page 12: Transmision Nerviosa

Tenemos por tanto un mecanismo mediante elcual los diferentes patrones espaciales y temporalesde entrada excitatoria e inhibitoria ejercen efectosvariables sobre la actividad de una neurona particu-lar. En un intervalo de tiempo limitado, el resultadofinal de un patrón particular de influencias excitato-rias e inhibitorias sobre una neurona se expresará enforma digital: la neurona o se dispara o no lo hace.2

En consecuencia, toda la actividad del sistema ner-vioso, desde la codificación de los estímulos físicoshasta las órdenes de acción, se expresa, a final decuentas, en términos de la frecuencia y el patrón deocurrencia de los potenciales de acción.

Potencial de acción

Los EPSP y los IPSP que hemos analizado se conocende manera colectiva como potenciales electrotóni-cos, término que se refiere a que los cambios gradua-les en el potencial de la membrana son resultado deflujos iónicos pasivos en respuesta a la apertura decanales de membrana específicos tras la unión de losneurotransmisores con el receptor. En contraste, si elcono del axón alcanza el potencial de umbral sepone en movimiento un proceso completamentediferente. En respuesta a la despolarización umbral,los canales de Na+ se abren y los canales de K+ se cie-rran. El sodio, conducido por su potencial de equili-brio de +55 mV, se apresura a entrar. Este influjo deNa+ origina una inversión del potencial de membra-na, de modo que ahora el interior es positivo en rela-ción con el exterior hasta alcanzar un nivel de apro-ximadamente 40 mV. Este cambio de voltaje pone enmovimiento un proceso de retroalimentación positi-va mientras influye en el potencial de porciones veci-nas del axón originando la apertura de los canales deNa+ de dicha porción, lo cual resulta en un influjo deNa+, que cambia el potencial de las porciones veci-nas, causa la apertura de canales Na+ de dicha por-ción de la membrana, produce el influjo de Na+, etcé-tera. Éste es el potencial de acción, una reacción encadena que provoca una onda de incremento en ladel Na+ y un cambio en el potencial de membranapara viajar a lo largo del axón. La palabra propagaciónse usa con frecuencia para describir el movimiento

del potencial de acción a lo largo del axón, probable-mente porque esta palabra captura la naturalezaautogeneradora del mecanismo de retroalimentaciónpositiva que subyace a dicho movimiento.

Advierta que la propagación del potencial de ac-ción involucra la apertura de canales Na+ como res-puesta a los cambios en el potencial de membrana.Como se mencionó con antelación, a los canales de lamembrana que se abren o cierran como respuesta acambios en el voltaje se les llama canales activadospor voltaje. Éstos contrastan con los canales de repo-so, los cuales subyacen al potencial de reposo, y conlos canales activados por transmisor, como aquellosresponsables del EPSP y el IPSP generados por elenlace de un neurotransmisor con el receptor.

El hecho de que los canales de K+ activados porvoltaje se cierren mientras los canales de Na+ seabren, asegura que la despolarización causada por elinflujo de Na+ no es anulada de inmediato por uneflujo compensador de K+; por tanto, el hecho de quese cierren es una condición necesaria para la genera-ción del potencial de acción. Sin embargo, despuésdel influjo de Na+, existe un abrupto cierre y desacti-vación de canales de Na+. Durante este periodo dedesactivación, los canales de Na+ no se abrirán inclu-so si las condiciones para su apertura se hacen favo-rables de alguna otra manera. Así, conforme sonreactivados los canales de Na+ (es decir, conformeretornan a sus potenciales de apertura si las condi-ciones son favorables), existe también una reapertu-ra de canales de K+. Esta reapertura crea más canalesde K+ abiertos que durante el estado de reposo de lamembrana. La conductancia aumentada de la mem-brana para K+ provoca entonces un eflujo masivo deK+ conforme es conducido al exterior de la neurona,debido a que la concentración intracelular y a que elinterior de la neurona está cargado positivamente. Elresultado neto es el rápido reestablecimiento delpotencial de reposo, tras una breve hiperpolariza-ción, conocida como el popotencial. Este proceso esoriginado por el hecho de que los canales de K+ adi-cionales permanecen abiertos durante un breveperiodo después del reestablecimiento del potencialde reposo, lo cual resulta en un ulterior eflujo de K+

(figura 2.10).En los milisegundos previos al reestablecimiento

del potencial de reposo existe un periodo durante elcual no se puede iniciar un nuevo potencial deacción, sin importar cuán grande sea la despolariza-ción en el cono del axón. Este periodo corresponde almomento durante el cual son desactivados los cana-les de Na+, y es denominado periodo refractarioabsoluto. Más aún, durante el periodo inmediatoposterior, cuando se abren los canales K+ adiciona-

31CAPÍTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

2 Sin embargo, como veremos en breve, esta afirmación requiereser modificada debido a que las variaciones en el influjo de calcio(Ca2+) en la terminal del axón, regulados por conexiones sinápti-cas axoaxonales, modulan la cantidad de neurotransmisor libera-do en respuesta a un potencial de acción.

Page 13: Transmision Nerviosa

les, el eflujo de K+ resulta en el potencial de hiperpo-larización citado antes. Esto genera que el inicio deun potencial de acción sea más difícil, debido tantoal estado hiperpolarizado del axón como al efecto deque cualquier influjo de Na+ tiende a ser contrarres-tado por un eflujo compensador de K+. Éste es elperiodo refractario relativo. Durante este periodo, laneurona tiene un elevado umbral para su disparo (esdecir, requiere mayor despolarización en el cono delaxón). Estos factores limitan la frecuencia máxima dedisparo de una neurona a casi 1 200 impulsos porsegundo.

Conducción saltatoria

Como se mencionó en una sección anterior, los axo-nes que están recubiertos de mielina transmiten suseñal a velocidades mayores que las de aquellos queno están mielinizados. La velocidad de la transmi-sión axonal es un factor importante, particularmenteen los grandes animales en los cuales ciertos axonespueden tener varios metros de longitud. Ahora quehemos analizado la propagación del potencial deacción a lo largo del axón que tiene lugar en los axo-nes desmielinizados, estamos en condiciones de exa-minar cómo la mielina aumenta la velocidad y efi-ciencia de esta transmisión.

Es necesaria la reactivación continua de un poten-cial de acción en los axones desmielinizados, porque,sin esta activación constante del influjo de Na+, labaja resistencia de la membrana en estos axones con-duciría a la rápida disipación del flujo de corriente alo largo del axón. La mielinización aumenta la resis-tencia de la membrana en gran medida, de modoque, cuando un potencial de acción se dispara en elcono del axón, la corriente entrante que fluye a tra-

vés de la membrana en este punto es capaz de crearun flujo de corriente que fluye por el centro del axón.Este flujo es más rápido que la propagación continuadel potencial de acción que tiene lugar en los axonesdesmielinizados. También es metabólicamente máseficiente, debido a que se reduce la magnitud delinflujo de Na+ (y el consecuente eflujo compensadorde K+) y no se realizan grandes demandas metabóli-cas sobre la costosa bomba sodio-potasio.

A pesar de la resistencia de la membrana del axón,la propagación de la corriente por la parte central delaxón eventualmente se disiparía si no fuese por lasinterrupciones en la vaina de mielina en los nodos deRanvier. Estos segmentos desmielinizados de lamembrana tienen una gran densidad de canales Na+

activados por voltaje, con lo cual se genera unacorriente intensa entrante de Na+ cuando la corrientede despolarización que se propaga por la parte cen-tral del axón alcanza el nodo. La distribución regularde los nodos de Ranvier a lo largo del axón (aproxi-madamente cada 1-2 mm) renueva de manera cons-tante la intensidad de la corriente de despolarizaciónconforme se propaga por la parte central del axón,evitando que se disipe antes de alcanzar el botón ter-minal del axón. El término conducción saltatoria(del latín saltare, “brincar”) se debe a que la corrientedisminuye conforme se aproxima al nodo de Ran-vier, pero acelera de nuevo una vez que se regeneraen el axón mielinizado. Esto conduce a un patrón desaltos o brincos del flujo de corriente a lo largo delaxón.

Liberación de neurotransmisores

El potencial de acción propagado eventualmenterecorre la longitud del axón y alcanza la terminal delmismo. La despolarización de la terminal del axónactiva la apertura de los canales de calcio (Ca2+) acti-vados por voltaje. Debido a que el Ca2+ tiene mayorconcentración en la parte externa de la neurona, unafuerza motriz electroquímica lleva al Ca2+ dentro dela célula. Este influjo de Ca2+ es necesario para libe-rar neurotransmisores en la terminal del axón; granparte del retraso entre el establecimiento de la des-polarización en la terminal del axón y la liberaciónde neurotransmisores se debe al tiempo requeridopara la apertura de los canales de Ca2+ activados porvoltaje. El mecanismo mediante el cual el influjo deCa2+ contribuye a la liberación de neurotransmisoresno se conoce a fondo; sin embargo, se sabe que elinflujo de Ca2+ juega un papel importante en lafusión de las vesículas sinápticas (cada una de lascuales contiene décimas de miles de moléculas de

32 PARTE I Fundamentos

FIGURA 2.10 Apertura y cerrado secuencial de loscanales de Na+ y K+ activados por voltaje, subyacenteal potencial de acción. (Inspirado en Kandel et al., 1995, p.168.)

Page 14: Transmision Nerviosa

neurotransmisor) con las regiones (llamadas zonasactivas) de la membrana presináptica donde el neu-rotransmisor será eventualmente liberado. Tambiénse sabe que el calcio está involucrado en la subse-cuente liberación de neurotransmisores al espaciosináptico, un proceso al cual se le denomina exocito-sis. En consecuencia, el influjo de Ca2+ en la terminaldel axón es un componente decisivo en el mecanis-mo por medio del cual el potencial de acción, a su lle-gada a la terminal del axón, inicia la liberación deneurotransmisores dentro de la sinapsis.

Mientras más grande sea el influjo de Ca2+, ma-yor será el número de vesículas sinápticas que libe-ren sus contenidos. A su vez, la magnitud del influjode Ca2+ está modulada por las entradas excitatoriase inhibitorias axoaxonales que determinan el núme-ro de canales de Ca2+ activados por voltaje que seabren como respuesta al potencial de acción. Lasentradas a la terminal del axón que reducen el influ-jo de Ca2+ originan una inhibición presináptica, ylas entradas que aumentan el influjo de Ca2+ resul-tan en facilitación presináptica (como ilustra lafigura 2.11, estas modulaciones presinápticas de laliberación de transmisores deben ser distinguidas delas inhibiciones y excitaciones posinápticas analiza-das anteriormente). Esta modulación de la cantidadde neurotransmisores liberados por mediación deCa2+, en respuesta a un potencial de acción, significaque el efecto de un potencial de acción no es estric-tamente digital, aunque un potencial de acción per sees un fenómeno estereotipado del tipo “todo onada”. En la inhibición presináptica, además de ladisminución en el influjo de Ca2+ debido al cierre decanales específicos de Ca2+ activados por voltaje,cualquier otro factor que disminuya el influjo deCa2+ reducirá la cantidad de neurotransmisores libe-rados en respuesta a un potencial de acción. Estoincluye una disminución en la concentración deCa2+ extracelular y un aumento en la concentraciónde agentes que secuestren el Ca2+.

Además de los factores que disminuyen el influjode Ca2+, la liberación de neurotransmisores puedeser reducida mediante otros factores. Para dar sólounos ejemplos, el fármaco reserpina, usado para con-trolar la presión arterial elevada, interfiere con laliberación de neurotransmisores mediante la inhibi-ción del almacenamiento de catecolaminas en lasvesículas sinápticas, dejándolas como no disponiblespara la liberación. La botulina, producida por la bac-teria Clostridium botulinum en los alimentos mal con-servados, es una neurotoxina bastante activa queinhibe la liberación de acetilcolina. Esto provoca unserio tipo de envenenamiento por comida llamadobotulismo. También, la toxina tetánica, otro agente

generado por bacterias, produce tétanos al bloquearla liberación de GABA. Puesto que el GABA es unneurotransmisor inhibitorio, no es sorprendente quemuchos de los síntomas del tétanos, incluyendo losespasmos musculares, la hiperreflexia y las convul-siones, provengan de la desinhibición.

Otros agentes logran sus efectos al facilitar la libe-ración de neurotransmisores. Por ejemplo, las anfeta-minas aumentan la liberación de catecolaminas. Elveneno de la araña viuda negra provoca una libera-ción tan inmediata e intensa de acetilcolina que rápi-do agota al neurotransmisor. Debido a que la acetil-colina es el neurotransmisor en la unión neuromus-cular, incluyendo los músculos intercostales esencia-les para la respiración, el resultado es fatal para lavida.

Existen dos categorías generales de neurotransmi-sores: pequeñas moléculas transmisoras y péptidosneuroactivos (también llamados neuropéptidos).

PEQUEÑAS MOLÉCULAS NEUROTRANSMISO-RAS En el sistema nervioso de los vertebrados sehan identificado nueve pequeñas moléculas positi-vamente como neurotransmisores, aunque se hanencontrado muchas otras que son candidatas para talestatus. Cuatro de los neurotransmisores estableci-dos, dopamina, epinefrina, norepinefrina y seroto-nina, son monoaminas, es decir, moléculas que tie-nen una sola amina (NH2). Tres son aminoácidos:glutamato, aspartato y glicina. Uno, el ácido gama-aminobutírico (GABA), se forma al remover ungrupo carboxilo del glutamato. El noveno neuro-transmisor, la acetilcolina, se encontró en la uniónentre las neuronas motoras y el músculo, y fue el pri-mer neurotransmisor en ser identificado.

Puesto que un receptor particular es selectivo encuanto al neurotransmisor con el que se liga, los neu-rotransmisores con estructuras químicas ligeramentedistintas tienen diferentes sitios de acción. Para darsólo un ejemplo: la dopamina y la norepinefrina, apesar de la similitud de sus estructuras químicas(figura 2.12), se ligan a diferentes receptores.

NEUROPÉPTIDOS Los péptidos son cadenas cor-tas de aminoácidos. Se ha demostrado que más de 50péptidos son farmacológicamente activos en las célu-las nerviosas. Llamados colectivamente neuropépti-dos, están involucrados en la mediación de variosprocesos neurobiológicos que van desde la percep-ción del dolor hasta la respuesta al estrés. Aunquepor lo general una neurona no libera más que unapequeña molécula transmisora, principio conocidocomo ley de Dale, la misma neurona puede liberartanto una pequeña molécula transmisora como un

33CAPÍTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

Page 15: Transmision Nerviosa

neuropéptido, situación a la que se le denominacotransmisión. En la cotransmisión, las dos sustan-cias liberadas usualmente ejercen un efecto sinérgico—es decir, mejoran el efecto una de la otra—, aunquetambién se han visto efectos de oposición. Un ejem-plo de efecto sinérgico es la coliberación de acetilco-lina y del péptido del gen relacionado con la calcito-nina (CGRP, por sus siglas en inglés) por parte de lasneuronas motoras espinales. El CGRP aumenta lafuerza de la contracción muscular activada por laacetilcolina mediante una fosforilación que liberaenergía en el músculo.

A diferencia de las pequeñas moléculas transmi-soras, las cuales son sintetizadas en la terminal delaxón, los neuropéptidos son sintetizados en el cuer-po celular y deben ser transportados en gránulossecretores hacia la terminal del axón para ser libera-dos. En este aspecto se parecen a las hormonas. Losneuropéptidos también son similares a las hormonasen que sus efectos son por lo general de mayor dura-ción que los mediados por las pequeñas moléculasneurotransmisoras. Esto sugiere que pueden estarinvolucradas en procesos de largo plazo como elaprendizaje y la memoria.

34 PARTE I Fundamentos

FIGURA 2.11 A) En la excita-ción (o inhibición) posinápti-ca, el EPSP (o IPSP) provoca-do por la liberación de trans-misor por la neurona 1 resultaen una despolarización (ohiperpolarización) de la mem-brana posináptica de la neuro-na 2, la cual, a su vez, aumen-ta (o disminuye) la probabili-dad de que la neurona 2dispare. B) En la facilitación (oinhibición) presináptica, laliberación de neurotransmisorpor la neurona 3, en una sina-psis axoaxonal con la neurona1, aumenta (o disminuye) elinflujo de Ca2+ en la terminaldel axón de la neurona 1 enrespuesta al arribo de unpotencial de acción. Esto pro-vocará un aumento (o inhibi-ción) de la liberación de neu-rotransmisor en la neurona 1,la cual, a su vez, afectará laprobabilidad de que la neuro-na 2 dispare.

FIGURA 2.12 Dopamina y norepinefrina, dos monoami-nas neurotransmisoras. Debido a que se ligan a diferentesreceptores, tienen sitios de acción muy diferentes, a pesarde la similitud de sus estructuras. (Tomado de Nauta y Feirtag,1986, p. 26.)

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Mecanismos para eliminar neurotransmisoresdespués del disparo neuronal

DEGRADACIÓN ENZIMÁTICA DE NEURO-TRANSMISORES Uno de los problemas que en-frenta el sistema nervioso es la eliminación de neuro-transmisores de la sinapsis, de modo que el efecto deliberación de neurotransmisores puede tener unpunto final preciso, con lo cual se delimita la señal.Un mecanismo para lograr esto es la difusión pasivade neurotransmisores hacia fuera de la hendidurasináptica. Sin embargo, la difusión pasiva presentaotro problema: el movimiento que aleja los transmi-sores de su blanco inmediato sobre la membranaposináptica disminuye la especificidad de su efecto.Una solución a este problema, observado particular-mente en los sistemas de acetilcolina, es el uso deenzimas de degradación, las cuales destruyen alneurotransmisor que se difunde alejándose de lamembrana posináptica. La acción de las enzimas dedegradación delimita el área sobre la membranaposináptica accesible al transmisor y confina susefectos a un marco temporal más discreto, por lo quecrea un tipo de puntuación.

En el sistema de acetilcolina, la mayor enzima dedegradación es la acetilcolinesterasa. Ésta es inhibidapor el fármaco fisostigmina y, debido a que en laenfermedad de Alzheimer se ve una alteración de laactividad de la acetilcolina cerebral, se esperaba quela fisostigmina pudiera aminorar los síntomas de laenfermedad. A pesar de la lógica del tratamiento, seha tenido poca fortuna y no se ha demostrado efectoterapéutico.

Otro ejemplo de drogas que bloquean la degrada-ción enzimática de los neurotransmisores es la clasede antidepresivos llamados inhibidores de la mo-noaminaoxidasa. Estas drogas aumentan los nive-les de monoaminas cerebrales al inhibir la monoa-minaoxidasa, una enzima que por lo regular lasdegrada.

RECAPTURA Otro mecanismo para regular la can-tidad de neurotransmisores en la sinapsis es larecaptura, que se define como la reabsorción detransmisores a través de la membrana presináptica.Este mecanismo recicla transmisores no usados oque recientemente se ubican ligados [al receptor];por esa razón, conserva tanto la energía metabólicacomo los precursores químicos requeridos para lasíntesis de dichas moléculas. Además, como otrosmecanismos que eliminan de neurotransmisores lasinapsis, la recaptura regula el impacto de la libera-ción de neurotransmisores sobre la membrana posi-náptica.

Como uno esperaría, las drogas que bloquean larecaptura de un neurotransmisor tienden a aumen-tar su capacidad para unirse a los receptores posi-nápticos y, por lo mismo, potenciar sus efectos a cortoplazo. Son ejemplos la cocaína y las anfetaminas;ambas bloquean la recaptura de norepinefrina. Elefecto potenciador a corto plazo de dichos bloquea-dores de la recaptura es seguido por un periodo dedisponibilidad reducida de neurotransmisores, debi-do a que al evitar la recaptura agota los almacenes deneurotransmisores en las terminales presinápticas.Esto da cuenta del periodo de depresión del sistemanervioso central (SNC) que sigue al efecto activadorde dichas drogas.

Los antidepresivos tricíclicos, como la imiprami-na, también son inhibidores de la recaptura y logransus efectos, al menos parcialmente, mediante el blo-queo de la recaptura de norepinefrina y de serotoni-na. En años recientes, se ha demostrado que la fluo-xetina (Prozac) y otras drogas que inhiben de mane-ra selectiva la recaptura de serotonina (llamadasinhibidores selectivos de la recaptura de la seroto-nina) tienen efectos antidepresivos.

AUTORRECEPTORES La cantidad de neurotrans-misores en la sinapsis también es regulada por losautorreceptores sobre la membrana presináptica.Cuando la hendidura sináptica ya está saturada, losneurotransmisores se ligan a estos autorreceptores yproporcionan una retroalimentación acerca de laconcentración sináptica de neurotransmisores e inhi-ben una liberación posterior. El LSD es un ejemplode una molécula que imita a la serotonina en susautorreceptores y por tanto disminuye la liberaciónde serotonina. La figura 2.13 resume éste y otros pro-cesos que ocurren durante la sinapsis.3

Ya hemos mencionado que la acción de los neuro-péptidos por lo general es de mayor duración que lade las pequeñas moléculas transmisoras. Uno de losfactores que contribuyen al efecto relativamenteprolongado de los neuropéptidos es su eliminaciónlenta de la sinapsis. Otro mecanismo importantepara su efecto de larga duración es el uso de los sis-temas del segundo mensajero, analizado en lasiguiente sección.

35CAPÍTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

3 En general, cualquier droga que se opone a la acción de unneurotransmisor se denomina antagonista para dicho neuro-transmisor particular, y cualquier droga que facilita el efecto deun neurotransmisor se denomina agonista. En consecuencia, elcurare es un antagonista de la acetilcolina, mientras que lafisostigmina es un agonista de la acetilcolina.

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Respuestas a la asociaciónneurotransmisor-receptor

La unión de un transmisor a un receptor pone enmovimiento eventos que, aparte del hecho de que launión es necesaria para iniciarlos, son independien-tes del transmisor. Así como el efecto de una llavedepende de la cerradura que abre, el efecto de unneurotransmisor depende del receptor al cual se uney los eventos iniciados por dicha unión.

La importancia primordial de los eventos genera-dos por la unión con el receptor dan cuenta de cómoel mismo transmisor puede tener efectos opuestos(excitatorios o inhibitorios) cuando se une a diferen-tes tipos de receptores. Un ejemplo de esto es la uniónde acetilcolina con receptores (llamados receptoresnicotínicos) en la unión neuromuscular y su unióncon receptores (llamados receptores muscarínicos) enlos músculos lisos inervados por el sistema nerviosoparasimpático. En los receptores nicotínicos, el enlacede la acetilcolina es excitatorio y provoca movimien-to. En contraste, en el sistema nervioso parasimpáticoel enlace de la acetilcolina a los receptores muscaríni-cos es inhibitorio. Incluso dentro de una sola neuro-na, diferentes receptores para el mismo neurotrans-misor pueden iniciar efectos opuestos. La importan-cia de los eventos iniciados por la unión del receptortambién dan cuenta de por qué los tres aminoácidosque son neurotransmisores (glutamato, aspartato yglicina), tan ubicuos en los sistemas biológicos, confrecuencia no tienen efecto directo sobre las neuronasy en vez de ello sirven como humildes bloques deconstrucción que esperan ser incorporados a las pro-teínas. En el tejido neuronal sin receptores posinápti-cos para estas moléculas, no tienen posibilidad deexhibir su función neurotransmisora.

BLOQUEADORES DE RECEPTORES Antes deexaminar con más detalle los efectos de la unión detransmisores, consideremos un importante factor quelimita este primer paso en la secuencia de eventos: lasmoléculas que bloquean la unión de un neurotransmi-sor con sus receptores. Los bloqueadores de recepto-res son fármacos que disminuyen la efectividad de unneurotransmisor al competir por los sitios de unión delos receptores. Debido a que la unión de un neuro-transmisor con su receptor inicia todos los procesosposinápticos que determinan si la neurona dispara,cualquier proceso que compita con este proceso deunión claramente tendrá un impacto mayúsculo sobrela actividad neuronal. Ejemplo de una droga que utili-za este mecanismo es el curare, el cual bloquea losreceptores nicotínicos de la acetilcolina en la uniónneuromuscular. De manera originaria, fue empleado

36 PARTE I Fundamentos

FIGURA 2.13 Resumen de los eventos relacionados conla transmisión en la sinapsis química. 1. Los axones trans-portan enzimas y precursores necesarios para la síntesisde agentes transmisores, vesículas, etc. 2. El potencial deacción se propaga por el axón hasta su terminal. 3. El trans-misor es sintetizado y almacenado en vesículas. 4. La ter-minal presináptica es despolarizada, provocando uninflujo de Ca2+, el cual ocasiona que las vesículas se fusio-nen con los sitios activos en la membrana presináptica yarroja neurotransmisores en la hendidura sináptica. 5. Eltransmisor se une a moléculas receptoras en la membranaposináptica, iniciando el potencial posináptico. 6. El trans-misor se une a un autorreceptor en el botón terminal. 7.Las enzimas de degradación inactivan el excedente de losneurotransmisores y se evita que se difundan más allá dela hendidura sináptica. 8. La reabsorción del transmisoramortigua la acción sináptica y ahorra el transmisor parauna transmisión subsecuente. 9. El segundo mensajero esliberado en la neurona posináptica por ciertas combina-ciones transmisor-receptor. 10. Las enzimas desactivan alsegundo mensajero. 11. Los potenciales posinápticos seexpanden de manera pasiva sobre las dendritas. (Tomado deRosenzweig y Leiman, 1982, p. 158.)

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como veneno para flechas en Sudamérica; el curarecausa parálisis muscular y muerte por sofocación. For-mas menos activas de la droga se usan para controlarespasmos musculares que ocurren en enfermedadescomo el tétanos y para evitar espasmo musculardurante el tratamiento con choques eléctricos.

Los receptores muscarínicos de la acetilcolina enlas uniones neuromusculares en el sistema nerviosoparasimpático son bloqueados por la atropina, locual hace útil a este fármaco para los oftalmólogos,quienes la emplean para inhibir músculos que nor-malmente contraen la pupila (un proceso mediadoparasimpáticamente) con la finalidad de visualizarmejor la retina. Otro ejemplo de fármacos bloquea-dores de receptores es la clase de medicamentos lla-mados fenotiazinas, las cuales bloquean los recepto-res de dopamina y reducen la magnitud y frecuenciade síntomas psicóticos en algunos pacientes esquizo-frénicos. Esto ha conducido a la teoría de la dopami-na en la esquizofrenia, la idea de que la esquizofre-nia es causada por actividad excesiva de la dopami-na. Aunque es bastante dudoso que la causa de laesquizofrenia sea tan simple, el efecto de los bloquea-dores de la dopamina en los síntomas psicóticos pue-den ser una pieza importante en el rompecabezasque posee esta devastadora enfermedad. Analizare-mos esto más adelante, en el capítulo 13.

Echemos ahora un vistazo a lo que ocurre cuandoun transmisor se liga a un receptor. Existen dos cate-gorías generales de respuesta, una que involucra laactivación de una compuerta y otra que involucra alos segundos mensajeros.

ACTIVACIÓN DE COMPUERTA En muchos ca-sos, el receptor ligado cambia directamente la activa-ción de la compuerta de un canal iónico en la mem-brana posináptica. Estos receptores, conocidos comoreceptores ionotrópicos, trabajan rápido (milisegun-dos) y con frecuencia involucran circuitos neurona-les que median de forma directa la conducta, comolos que activan al músculo esquelético. La aperturade canales de Na+ que inicia EPSP y la apertura decanales Cl– que producen IPSP son ejemplos de laactivación de una compuerta que está mediada porun receptor. En muchos casos, el efecto de la activa-ción de la compuerta por la unión del receptor selogra mediante un cambio en la conformación (for-ma) de una sola proteína en la membrana.

SEGUNDOS MENSAJEROS La otra categoría ge-neral de respuesta que puede ocurrir cuando un trans-misor se une a un receptor incluye la activación deuna segunda molécula, denominada segundo mensa-jero. Se han identificado diferentes segundos mensa-

jeros, pero el más conocido es el adenosinmonofosfatocíclico (CAMP, por sus siglas en inglés). Estas molécu-las alteran de manera indirecta la activación de unacompuerta de los canales de la membrana iniciandouna secuencia de eventos bioquímicos que puedentener diversa consecuencia y efectos de larga dura-ción sobre el estado metabólico de la neurona. Elefecto de activación de los denominados receptoresmetabotrópicos contrasta dramáticamente con losefectos de la unión de receptores ionotrópicos. Mien-tras que la unión del receptor ionotrópico resulta enuna rápida y directa activación de la compuerta delos canales iónicos, en el orden de los milisegundos,la activación del receptor metabotrópico produceefectos que son lentos en establecerse (cientos de mili-segundos a segundos) y de larga duración (segundoso incluso minutos). Más todavía, en contraste con elefecto directo y localizado de la unión al receptorionotrópico, un segundo mensajero puede moverseintracelularmente para afectar distintas partes de lacélula. Ejemplos de receptores que son mediados pormecanismos de acción ionotrópica de acción y meta-botrópica son los receptores GABA-A y GABA-B, yaanalizados en el contexto de los mecanismos de lainhibición posinápticos. Los receptores GABA-A sonionotrópicos: en respuesta a la unión del GABA,abren directamente los canales de Cl–. Los receptoresGABA-B son metabotrópicos: cuando el GABA se ligaa ellos, activan un segundo mensajero que pone enmovimiento una serie de procesos bioquímicos queresultan en la apertura de canales de K+ adicionales.

Aunque la velocidad de establecimiento y la espe-cificidad temporal y espacial por lo general son devital importancia en el funcionamiento neuronal(como, por ejemplo, en la unión neuromuscular), elefecto de larga duración y potencialmente difuso delos segundos mensajeros sobre los canales iónicostiene ciertas ventajas. En particular, los segundosmensajeros proporcionan un mecanismo para lamodulación relativamente duradera de la excitabili-dad de la neurona. Por ejemplo, se ha identificadoque un segundo mensajero mediado por un neuro-péptido inicia un potencial posináptico excitatorioque dura 10 minutos, en marcado contraste con elEPSP típico activado de manera directa, el cual tardasólo pocos milisegundos. Además, los segundos men-sajeros pueden alterar el estado bioquímico y meta-bólico de la neurona. Por ejemplo, un segundo men-sajero llega a alterar la efectividad de un receptor,incluso la de su propio receptor, por lo que altera laintensidad y duración de la respuesta de la neuronaal neurotransmisor liberado por las neuronas vecinas.

El efecto del segundo mensajero, sin embargo, nose confina a la modificación de las proteínas existen-

37CAPÍTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

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tes. De gran importancia es que los segundos mensa-jeros pueden iniciar la síntesis de nuevas proteínas.Los segundos mensajeros consiguen esto al activarproteínas de transcripción que alteran la expresióngenética de la neurona al unirse a regiones regulado-ras de los genes y afectar la tasa a la cual el genetranscribe el RNA mensajero. Éste es un mecanismopoderoso y versátil, muy parecido al visto en hormo-nas. Éste brinda la posibilidad de cambios estructu-rales y metabólicos de larga duración dentro de laneurona que puede ser de días o incluso de semanas.De hecho, hay evidencia de que la activación de laexpresión genética por parte de los segundos mensa-jeros contribuye de manera importante a los cambiosestructurales y metabólicos que subyacen al desarro-llo neuronal y a la memoria a largo plazo.

La actividad de los segundos mensajeros puedeser afectada por numerosos agentes. Por ejemplo, lanicotina y ciertos metales pesados, incluido el plomo,bloquean la activación de la síntesis de CAMP por lanorepinefrina. La cafeína, que se encuentra en el caféy el té, aumenta el efecto de los segundos mensajerosal inhibir su desactivación enzimática.

En la siguiente sección examinaremos algunos delos mecanismos bioquímicos y estructurales que sub-yacen a formas relativamente simples de aprendiza-je, incluidos la habituación, la sensibilización y elcondicionamiento clásico. Esto dará oportunidad dever en acción algunos de los mecanismos que hemosanalizado. También ilustrará cuán efectivos puedenser estos mecanismos para iniciar y mantener cam-bios en las respuestas características de las neuronas.

MECANISMOS NEURONALESDE APRENDIZAJE

Habituación y sensibilización en la Aplysia:ejemplos de modulación presinápticade la actividad neuronal

La relativa simplicidad del sistema nervioso del cara-col marino Aplysia californica lo hacen un modelo útilpara comprender mecanismos neuronales. Lo quesabemos acerca de las bases neuronales de algunosprocesos de aprendizaje simples de la Aplysia ilus-tran muchos de los mecanismos analizados en lassecciones previas de este capítulo. Revisaremos bre-vemente algunos de estos mecanismos.

HABITUACIÓN En la habituación, la forma mássimple de aprendizaje, un organismo aprende a dis-minuir o suprimir por completo una respuesta a unestímulo neutral recurrente, es decir, un estímulo que

no es reforzante ni dañino. Por ejemplo, si el sifón dela Aplysia es ligeramente activado con un estímulonovedoso, el animal retirará con energía su branquia.A esto se le llama reflejo de retracción de branquia. Des-pués de la estimulación repetida del sifón, se reduciráo incluso será eliminada esta respuesta de retracción.Ésta es la habituación del reflejo de retracción debranquia. La habituación tiene dos formas: de corto yde largo plazos. Por ejemplo, en respuesta a aproxi-madamente 10 estimulaciones del sifón, la reducciónen la retracción de las branquias puede durar cerca de10 minutos. Ésta es la habituación a corto plazo. Ungran número de estimulaciones por un periodo másprolongado resultarán en habituación a largo plazo,que puede perdurar durante días o semanas.

Kandel y sus colaboradores (Castelluci, Carew yKandel, 1978; Hawkins, Kandel y Siegelbaum, 1993)han descrito el circuito del reflejo de retracción debranquia de la Aplysia. Las neuronas sensoriales reci-ben entradas desde el sifón formando conexionesmonosinápticas con las neuronas motoras que acti-

38 PARTE I Fundamentos

FIGURA 2.14 Circuito simplificado que muestra los prin-cipales elementos involucrados en el reflejo de retracciónde branquias y su habituación en la Aplysia californica. Lasneuronas sensoriales, cuyos cuerpos celulares están situa-dos en el ganglio abdominal, inervan el sifón. Estas neu-ronas sensoriales usan glutamato como su neurotransmi-sor y terminan en neuronas motoras que inervan las bran-quias. También terminan en interneuronas excitadoras(Ex) e inhibidoras (Inh) que hacen sinapsis sobre las neu-ronas motoras. Aquí sólo se muestra una de estas neuro-nas. Si el sifón se estimula de manera repetida, el resulta-do es una disminución en la transmisión sináptica entrelas neuronas sensoriales y las motoras, y entre las inter-neuronas excitadoras y las neuronas motoras. (Tomado deKandel et al., 1995, p. 669.)

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van la branquia. Además, las neuronas sensorialesdel sifón envían entradas a las interneuronas inhibi-torias y excitatorias, las cuales, a su vez, inervan lasneuronas motoras de la branquia (figura 2.14). Losestudios de Kandel y sus colaboradores han reveladocomponentes del mecanismo de habituación a cortoplazo en este circuito. Ellos han demostrado que esteefecto involucra la modificación de la actividad enlas terminales del axón de las neuronas sensoriales ypor las interneuronas excitatorias que inervan lasneuronas motoras. De modo más específico, durantela habituación existe una disminución en la libera-ción de glutamato, el neurotransmisor liberado porlas terminales de las neuronas sensoriales y por lasinterneuronas que normalmente activan las neuro-nas motoras, provocando la retracción de la bran-quia. Esta disminución en la liberación de glutamatose debe, en parte, a la desactivación de los canales deCa2+ en la membrana presináptica. Recuerde que lamagnitud del influjo de Ca2+ en la terminal del axóninfluye en la cantidad de neurotransmisor liberadoen respuesta a un potencial de acción. La habituacióntambién está asociada a una disminución en la capa-cidad de las vesículas transmisoras para moverse azonas activas de la membrana presináptica para estardisponibles para liberar sus contenidos en la sinap-sis. Aunque no se sabe cómo la estimulación repetidaprovoca estos cambios presinápticos, es claro queson componentes del mecanismo de habituación acorto plazo.

Es interesante conocer que la habituación a largoplazo involucra la activación de genes que provocancambios estructurales en estas conexiones. Los estu-dios de microscopia electrónica, que compara anima-les habituados y no habituados, han revelado quedespués de la habituación a largo plazo el númeropromedio de contactos sinápticos que las ramifica-ciones de las terminales sinápticas de las neuronassensoriales establecen con las neuronas motoras sereduce hasta en un tercio. Además, la proporción delas terminales del axón sensorial con zonas activas(regiones en las cuales se pueden liberar neurotrans-misores) se reduce de manera significativa (Caste-llucci et al., 1978).

A pesar de que nuestra comprensión acerca delmecanismo de habituación de la Aplysia no es com-pleto, lo que sabemos es iluminador. De particularinterés son las dos implicaciones de este mecanismo.Primero, demuestran que incluso en ésta, la más sim-ple de todas las formas de aprendizaje, están involu-crados diferentes tipos de neuronas: neuronas senso-riales e interneuronas excitatorias. Por tanto, aun enla habituación de un reflejo simple, los cambios en lafuerza funcional de los contactos sinápticos no están

restringidos a un sitio en la neurona, sino que estándistribuidos en varios sitios. Veremos en capítulossiguientes que la idea de la representación distribui-da es ampliamente empleada en teorías de los meca-nismos neuronales de funcionamiento cognitivocomplejo, como el reconocimiento visual y el proce-samiento espacial, funciones para las cuales el meca-nismo neuronal aún es muy especulativo. Sin embar-go, es sorprendente encontrar que también se aplicaa aquellos mecanismos neuronales relativamentesimples de los cuales tenemos una comprensiónrazonablemente buena.

Un segundo aspecto importante de este mecanis-mo es que no depende de neuronas que están espe-cializadas para el aprendizaje. En lugar de ello, loscambios neuronales subyacentes a la habituación delreflejo de retracción de la branquia de la Aplysiainvolucran cambios en las neuronas que son compo-nentes del reflejo mismo.

SENSIBILIZACIÓN En la habituación, la estimula-ción repetida de las neuronas sensoriales puede con-ducir a la inhibición de eventos en sus terminalessinápticas que de manera normal originarían la acti-vación de neuronas motoras con las cuales forma lasinapsis. En la sensibilización, la magnitud de unarespuesta a un estímulo neutral aumenta cuando esprecedido por un estímulo nociceptivo (doloroso).Por ejemplo, si a la cola de la Aplysia se le aplica unfuerte choque eléctrico, la estimulación subsecuentedel sifón provocará un reflejo de retracción de bran-quia más vigoroso. El circuito involucrado en esteproceso se muestra en la figura 2.15.

Kandel y sus colaboradores han demostrado queel mecanismo de sensibilización del reflejo de retrac-ción de branquia de la Aplysia involucra la facilita-ción presináptica de las neuronas sensoriales. Ellosencontraron que el choque eléctrico a la cola estimu-la interneuronas, que son llamadas interneuronasfacilitadoras, las cuales establecen sinapsis sobre lasterminales del axón de las neuronas sensoriales quereciben entradas desde el sifón y que, a su vez, for-man sinapsis a) sobre las neuronas motoras que acti-van la retirada de la branquia y b) sobre otras inter-neuronas que forman sinapsis sobre estas neuronasmotoras (véase figura 2.15). Como vimos previamen-te, estas conexiones axoaxonales permiten que unaneurona modifique la actividad de una segunda neu-rona al influir sobre los eventos en la terminal delaxón de la segunda neurona. En este caso, en res-puesta al choque eléctrico en la cola, las interneuro-nas facilitadoras liberan serotonina. Ésta se une con[los receptores (NI)] de la terminal del axón de laneurona sensorial y pone en marcha una cascada bio-

39CAPÍTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

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química que, a final de cuentas, provoca un incre-mento en el influjo de Ca2+ dentro de la terminal delaxón y causa un aumento en la cantidad del neuro-transmisor liberado.

Como con la habituación, la sensibilización puedeser de corto o largo plazo, dependiendo del númeroy la magnitud de estimulación nociceptiva previa.También, como con la habituación a largo plazo, lasensibilización a largo plazo involucra cambios es-tructurales mediante la activación de genes. Estoscambios son paralelos a los vistos en la habituación alargo plazo, pero están en la dirección opuesta. Loscambios incluyen un aumento en el número prome-dio de conexiones sinápticas que forma cada neuro-na sensorial con las neuronas motoras y un creci-miento correspondiente de las dendritas de las neu-ronas motoras para acomodar este incremento de loscontactos. Además existe un aumento en la propor-ción de las terminales del axón de la neurona senso-rial con zonas activas. Estos cambios estructurales nose ven después de sensibilización a corto plazo.

Condicionamiento clásico

En la sensibilización existe poca especificidad. Eneste proceso diferentes estímulos nocivos aumentanla respuesta del organismo a diversidad de estímu-los neutros aplicados a diferentes partes del cuerpo.Además, un amplio rango de intervalos de tiempoentre el estímulo nocivo y el estímulo neutro son

compatibles con el establecimiento de la sensibiliza-ción. En contraste, el condicionamiento clásico es unproceso altamente específico. El establecimiento deuna respuesta condicionada requiere que el inicio deun estímulo neutro particular preceda de manerarepetida el inicio de un estímulo incondicionado par-ticular en un intervalo de tiempo específico (aproxi-madamente 0.5 s). Por tanto, más que tener un estímu-lo que aumenta la respuesta a variedad de estímulossubsecuentes, como en la sensibilización, en el condi-cionamiento clásico el organismo aprende a asociar unestímulo específico con otro. Cuando un estímuloneutro (uno que no produce una respuesta particular)precede de manera repetida a un estímulo incondi-cionado (un estímulo que de manera natural provocauna respuesta particular, llamada respuesta incondi-cionada), el estímulo neutro previo se convertirá en unactivador de una respuesta idéntica a (o similar a) larespuesta incondicionada. Cuando esto ocurre, al estí-mulo previamente neutro se le denomina estímulocondicionado y a la respuesta que evoca se le llamarespuesta condicionada.

A pesar de estas diferencias, la sensibilización y elcondicionamiento clásico parecen compartir ciertosmecanismos celulares comunes en la Aplysia. Consi-deremos el condicionamiento del reflejo de retrac-ción de branquia, donde un choque eléctrico a la colaes el estímulo incondicionado, la estimulación de labase del manto es el estímulo condicionado y la reti-rada de la branquia es la respuesta incondicionada y,eventualmente, la condicionada. Por ende, si el cho-

40 PARTE I Fundamentos

FIGURA 2.15 El reflejo que involucra laretracción de branquias después de que laestimulación del sifón es aumentada si talestimulación es precedida por la aplica-ción de estímulos nociceptivos en la cola.Esta sensibilización del reflejo de retrac-ción de branquias en la Aplysia involucrael siguiente circuito: la estimulación de lacola activa las neuronas sensoriales, lascuales, a su vez, activan las interneuronasfacilitadoras. Se denominan interneuronasfacilitadoras porque aumentan la libera-ción de neurotransmisores por medio delas neuronas sensoriales que inervan alsifón y forman sinapsis con las neuronasmotoras y con las interneuronas queconectan con las neuronas motoras. Lasinterneuronas facilitadoras realizan estomediante la formación de sinapsis axoaxo-nales con las neuronas sensoriales. Éste esun ejemplo de facilitación presináptica.(Tomado de Kandel et al., 1995, p. 672.)

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que eléctrico a la cola es precedido durante variosintentos por una estimulación ligera de la base delmanto, esto provocará una vigorosa retracción de labranquia. Una vez más, la relativa simplicidad delsistema nervioso de la Aplysia ha hecho posible iden-tificar el circuito involucrado en el condicionamientode este reflejo de retracción de branquia (figura 2.16).Como en la sensibilización, en el condicionamientodel reflejo de retracción de branquia, las interneuro-nas, que reciben entradas de las neuronas sensorialesque inervan la cola, establecen sinapsis axoaxonalescon las neuronas sensoriales que llevan las entradasdesde el manto; el disparo de estas interneuronasprovoca la facilitación presináptica de la neuronasensorial que transmite las señales desde el manto.Las interneuronas hacen esto mediante la liberaciónde serotonina, lo cual genera un incremento en laliberación de glutamato por las terminales del axónde la neurona sensorial que establece sinapsis con lasneuronas motoras. Hasta aquí es parecido al meca-nismo de la facilitación presináptica observado en lasensibilización.

El mecanismo de condicionamiento, sin embargo,tiene un componente adicional que es diferente a losvistos en la sensibilización. En el condicionamiento,la facilitación presináptica es bastante amplificada siel estímulo condicionado (estimulación de la base

del manto) produce potenciales de acción en las neu-ronas sensoriales justo antes del inicio del estímuloincondicionado (choque eléctrico a la cola). Por tan-to, la magnitud de la facilitación presináptica dependede la actividad de las neuronas sensoriales que reciben lafacilitación, un fenómeno al cual se le denomina faci-litación presináptica dependiente de la actividad.

La dependencia de la magnitud de facilitaciónpresináptica del nivel de actividad de la neurona dacuenta del componente asociativo del condiciona-miento clásico, aunque no explica por completo có-mo el estímulo condicionado eventualmente evocauna respuesta condicionada. Esto probablementeentraña cambios estructurales y/o bioquímicos a lolargo del tiempo. Lo que sabemos acerca de los meca-nismos celulares subyacentes al condicionamientoclásico de la Aplysia indica que estos mecanismoscomparten similitudes con aquellos que se cree sub-yacen a la sensibilización. En ambos procesos, es cen-tral la facilitación presináptica de las neuronas sen-soriales (aunque, como hemos visto, en el condicio-namiento la magnitud de esta facilitación dependedel tiempo de actividad en la neurona sensorial y dela interneurona). El hallazgo de que el condiciona-miento clásico de la Aplysia parece involucrar unaelaboración de los mecanismos implicados en la sen-sibilización sugiere que, al menos en ciertas instan-

41CAPÍTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

FIGURA 2.16 Diagrama simplifi-cado donde se muestran lastrayectorias neuronales involucra-das en el condicionamiento clási-co del reflejo de retracción debranquias de la Aplysia. En esteejemplo, el estímulo condicionado(EC+) es la estimulación delmanto, y el estímulo incondicio-nado (EI) es el choque eléctrico ala cola. La estimulación del sifónes una condición de control (CC–)no asociada con el choque eléctri-co a la cola. Un choque eléctrico ala cola activa las interneuronasfacilitadoras que terminan en elaxón terminal de las neuronassensoriales de la base del manto ydel sifón. El proceso de facilitación presináptica aumenta la liberación de neurotransmisores de estas neuronassensoriales. Éste es el mecanismo de sensibilización. Si se activa la neurona sensorial de la base del manto(EC+) justo antes de que se produzca el choque eléctrico en la cola (EI), esto aumenta de manera considerable lafacilitación presináptica del axón terminal de la neurona sensorial de la base del manto, pero no la activaciónsensorial, como la que proviene de la estimulación del sifón, que no está pareada con el EI. Éste es el mecanis-mo del condicionamiento clásico. La dependencia de la facilitación presináptica mediada por la interneuronafacilitadora sobre la actividad de la neurona sensorial da cuenta del requerimiento de que el EC+ debe precederal EI para que ocurra el condicionamiento. También da cuenta de la especificidad del EC+ y del EI. Estas carac-terísticas diferencian al condicionamiento clásico de la sensibilización. (Tomado de Kandel et al., 1995, p. 678.)

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cias, las formas complejas de aprendizaje pueden serconstruidas a partir de formas más simples.

A pesar de que no ha sido analizado a detalle, esimportante darse cuenta de que muchos pasos en losmecanismos bioquímicos subyacentes a la habitua-ción, la sensibilización y el condicionamiento en laAplysia se han descrito. Esto representa grandes pro-gresos hacia una comprensión de las bases bioquími-cas del aprendizaje.

Potenciación a largo plazo

Hasta aquí hemos estudiado formas muy simples deaprendizaje en un organismo muy simple. Se conocemenos acerca de los mecanismos subyacentes alaprendizaje en animales con cerebros más complejos.No obstante, se han realizado algunos estudios muyinteresantes de células en el hipocampo de mamífe-ros, cuya actividad es influida por la actividad pre-via de otras neuronas. Dado que se sabe que el hipo-campo es importante para la memoria, estos hallaz-gos pueden arrojar luz sobre los mecanismos neuro-nales de la memoria en los animales superiores.

El circuito del hipocampo ha sido investigado encierto detalle como se muestra en la figura 2.17A. Los

axones que forman el trayecto de la vía perforantellevan las entradas desde el subículum hasta las célu-las granulares del giro dentado. Los axones de estascélulas, que forman la vía de las fibras musgosas,establecen sinapsis sobre las células piramidales en laregión CA3 del hipocampo (CA significa cornu Ammo-nis, palabras latinas para “cuerno de Ammón”). Eltrayecto de la vía colateral de Schaffer, conformadopor los axones de las células de CA3, se proyectahacia la región CA1. Ha sido posible cortar rebanadasde hipocampo y estudiar las propiedades fisiológicasde las conexiones en estas preparaciones in vitro derebanadas cerebrales (in vitro, literalmente “en vi-drio”, se refiere al estudio de los procesos biológicosen una preparación externa al animal. In vivo, literal-mente “en vivo”, se refiere al estudio de los procesosbiológicos en el animal intacto). También se han lle-vado a cabo estudios in vivo de las propiedades fisio-lógicas de células del hipocampo.

Con esto como antecedente, consideremos algu-nos hallazgos muy interesantes que han surgido delestudio de las células en la región CA1 del hipocam-po. Mientras obtenían registros de neuronas indivi-duales en CA1, los investigadores estimularon el tra-yecto de fibras que se proyectan a estas células (lascolaterales de Schaffer) con un estímulo prueba que

42 PARTE I Fundamentos

FIGURA 2.17 A) Tres grandes trayectorias aferentes en el hipocampo. La vía perforante porta entradasdesde el subículum hasta las células granulosas del giro dentado. Los axones de las células granulosas for-man vía musgosa, el cual establece sinapsis sobre las células piramidales en la región CA3 del hipocampo.Los axones de las células piramidales en CA3 forman dos ramas, una de las cuales, el trayecto de la vía co-lateral de Schaffer, se proyecta hacia las células piramidales en la región CA1. B) Potenciación de largo plazoen una célula en la región CA1 del hipocampo. La gráfica muestra la pendiente de EPSP, una medida de laeficiencia de la transmisión sináptica, en una neurona de CA1 como respuesta al estímulo prueba aplicado ala vía colateral de Schaffer cada 10 segundos. Después de registrar durante 30 minutos para establecer unalínea base, se aplicaron dos trenes de estímulos de 1 segundo a 100 impulsos por segundo, separados por unintervalo de 20 segundos, a las colaterales de Schaffer. Esto resultó en una potenciación de largo plazo (LTP,por sus siglas en inglés) que se prolongó durante varias horas. (Tomado de Kandel et al., 1995, p. 680.)

Tiempo (min)

Tétanos

Pend

ient

e de

EPS

P(m

V/m

s)

B)

Page 24: Transmision Nerviosa

no fue lo suficientemente intenso como para provo-car el disparo de la célula en CA1. En lugar de esto,el estímulo prueba produjo un EPSP de cierta pen-diente (una medida de la eficiencia sináptica) en lacélula CA1. A continuación se aplicaron por lamisma vía dos breves trenes de estímulos de alta fre-cuencia, cada uno de ellos llamado estimulación tetá-nica, o simplemente tétanos (del griego para “rígi-do”). Después de esto, se aplicó un estímulo pruebade la misma magnitud que el primer estímulo prue-ba. Ahora la neurona blanco respondió al estímuloprueba con una pendiente de despolarización máspronunciada de la que tenía antes del tétanos (figura2.17B). Aumentó la respuesta de la neurona a lamisma magnitud de estimulación; había sido poten-ciada. Aunque los trenes de alta frecuencia fueroncortos (del orden de segundos), la potenciación de larespuesta de la célula CA1 continuó durante horas.Este fenómeno es conocido como potenciación alargo plazo (LTP, por sus siglas en inglés). Aunquenos enfocamos en neuronas en la región CA1 delhipocampo, también en otras regiones del hipocam-po se observa LTP.

Lo que es de particular interés acerca de la LTP esque representa un cambio a largo plazo en la res-puesta de una neurona como resultado de la estimu-lación breve de sus fibras aferentes. La LTP es, portanto, en un sentido real, un registro, una memoriade la activación pasada. Es sorprendente el hecho deque el tétanos está dentro del rango fisiológico (en elorden de 100 impulsos por segundo), pero puederesultar en una potenciación que dura horas, días oincluso semanas. Esto sugiere que la LTP juega unpapel importante en la memoria de mamíferos en loscuales se han demostrado en ocurrencia, a pesar deque esto no ha sido plenamente establecido.

DOS EXCEPCIONES A LAS REGLASGENERALES: POTENCIAL RECEPTOR YTRANSMISIÓN ELÉCTRICA

Potencial receptor:transducción sin potenciales de acción

Los receptores sensoriales son los puntos de entradapara la información que fluye hacia el interior del sis-tema nervioso. En la visión, la audición, la funciónsomatosensorial y la función vestibular, la energíafísica es transducida (convertida) en actividad neu-ronal por medio de los receptores sensoriales espe-cializados para cada una de estas modalidades. En elolfato y el gusto, el organismo registra la presenciade moléculas en un ambiente inmediato. En cada

caso, los receptores sensoriales realizan la etapa ini-cial de la codificación de un estímulo físico.

Los receptores sensoriales no generan potencialesde acción. En su lugar, transducen los estímulos físi-cos que inciden sobre los receptores sensoriales enpotenciales graduados, llamados potencial receptoro potenciales generadores. Al igual que los EPSP ylos IPSP que llegan a las dendritas y el soma de unaneurona, el potencial receptor experimenta sumasespacial y temporal. El efecto neto de estas despola-rizaciones e hiperpolarizaciones graduadas del re-ceptor sensorial se expresa como la liberación gra-dual del neurotransmisor, más que como un poten-cial de acción, como es el caso típico para las neuro-nas. La liberación gradual del transmisor por losreceptores sensoriales induce potenciales de acciónen las neuronas sensoriales primarias, que son lassiguientes neuronas en la cadena aferente.

Transmisión eléctrica:comunicación entre neuronassin sinapsis química

En este capítulo se señalaron las ventajas de la trans-misión química en el sistema nervioso. Hemos vistoque esto proporciona un mecanismo de flexibilidadextraordinaria. Una entrada hacia una neurona pue-de o no contribuir al disparo de dicha neurona, locual depende de una constelación de varios factores.La sinapsis y los mecanismos asociados con ello pro-veen la maquinaria para esta sensibilidad de la neu-rona a las circunstancias y las contingencias. Ade-más, la sinapsis tiene otras ventajas funcionales. Elhecho de que miles de moléculas transmisoras seanliberadas en respuesta a un potencial de acción signi-fica que una entrada excitatoria (o inhibitoria) relati-vamente débil, si se alcanza para disparar un poten-cial de acción, puede ser amplificada y tener efectosdesproporcionados en relación con su magnitudabsoluta original. Además, que los mecanismos sub-yacentes a la transmisión sináptica en una sinapsisparticular pueden ser modificados a lo largo deltiempo, de manera que deje un cambio duraderosobre eventos futuros en dicha sinapsis, hace posiblela plasticidad dentro del sistema. Tal plasticidad, querefleja la experiencia previa del sistema, casi con cer-teza juega un papel central en los cambios neurona-les que subyacen a procesos como el aprendizaje y lamemoria.

A pesar de todas estas ventajas de la sinapsis quí-mica, se hace evidente que algunas neuronas tienenun mecanismo de transmisión por completo diferen-te, muy parecido a la red interconectada que Golgi

43CAPÍTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

Page 25: Transmision Nerviosa

argumentaba erróneamente era característica detodo el sistema nervioso. Éstos son los puentes debaja resistencia, también llamados sinapsis eléctri-ca (figura 2.18). Un puente de baja resistencia constade un conjunto de estructuras con forma tubularmuy estrechos (aproximadamente 1.5 nm) que enesencia conectan estructuralmente dos neuronas(figura 2.19). La virtual continuidad citoplásmica queresulta de estas conexiones permite la transmisióndirecta de la corriente iónica generada por el poten-cial de acción sin la demora sináptica de 1-5 ms y sinla oportunidad de modulación por otros factores quecaracterizan a la transmisión en la sinapsis química.

¿A qué función sirve este mecanismo de flujo ióni-co directo entre neuronas? Hace posible el rápido ysincrónico disparo de neuronas vecinas, como aque-llas que median el movimiento ocular preciso. Unavez que el sistema ha decidido que los ojos debenmoverse, es importante que las neuronas que activanlos músculos del ojo generen una entrada precisa,sincrónica y no modulada. Los puentes de baja resis-tencia también se encuentran en las neuronas moto-ras que inervan el músculo cardiaco y en las neuro-nas que activan las secuencias de movimientos deescape y defensa en los animales inferiores. Portanto, los puentes de baja resistencia se encuentranprecisamente en aquellas conexiones neuronalesdonde a) la velocidad y precisión de respuesta son degran importancia y b) la sensibilidad a un ampliorango de factores y la capacidad de modulación yplasticidad no sólo no son necesarias, sino que dehecho son desventajosas. Los puentes de baja resis-tencia y los efectos que median contrastan bastantecon las sinapsis químicas y sus comportamientosasociados en términos de flexibilidad y plasticidad.

44 PARTE I Fundamentos

FIGURA 2.18 Micrografíaelectrónica de una sinapsiseléctrica en el cangrejo derío. A1 indica la neuronapresináptica y A2 la neuro-na posináptica. (Tomado deRosenzweig y Leiman, 1982, p.143.)

FIGURA 2.19 Micrografía electrónica que muestra,en sección transversal, un canal con los arreglos delos puentes de baja resistencia que forman conexio-nes estructurales entre dos neuronas. (Tomado de Kandelet al., 1995, p. 189.)

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45CAPÍTULO 2 Mecanismos neuronales en los niveles molecular y celular

En este sentido, los puentes de baja resistencia son laexcepción que prueba la regla y resaltan las caracte-rísticas de la mayoría de interconexiones neuronalesen el sistema nervioso.

RESUMEN

A partir de la discusión en este capítulo, tenemos unaidea de la enorme complejidad de los factores quedeterminan si una neurona en particular se dispara-rá o no. Cada una de las 100 mil millones a 1 trillónde neuronas en el cerebro humano es influida por unpromedio de otras 1 000 neuronas, las cuales formansinapsis en varios lugares sobre sus cuerpos celula-res y dendritas, y disparan diversos patrones tempo-rales. Los resultados de las sumas espacial y tempo-ral determinan si ocurrirá un potencial de acción.Una vez que el potencial de acción alcanza la termi-nal del axón se inicia la liberación de neurotransmi-sores. El patrón de liberación de neurotransmisor esde forma adicional modulado posteriormente poreventos en la terminal sináptica, la membrana presi-náptica, la sinapsis, la membrana posináptica y den-tro del citoplasma de la célula posináptica.

Aquí, entonces —en la conexión entre dos neuro-nas dentro del espacio de milisegundos— podemosdarnos cierta idea de la enorme complejidad del sis-tema nervioso humano. Este panorama de los proce-sos integradores realizado al nivel de la neuronaindividual representa en miniatura la tarea de latoma de decisiones que confronta todo el sistemanervioso. Cuando consideramos los trillones desinapsis dentro del sistema nervioso central huma-no, y los eventos en estas sinapsis a lo largo del tiem-po, las posibilidades se expanden más todavía, brin-dándonos alguna comprensión de la capacidad delsistema para codificar o representar tremenda com-plejidad.

Existe mucho más que podría decirse acerca detodos los procesos involucrados al nivel de la neu-rona individual; muchos científicos brillantes hanpasado toda su carrera investigando al sistema ner-vioso en este nivel de análisis. Sin embargo, pasemosa considerar la organización de los grupos de neuro-nas en el nivel molar, el nivel de la neuroanatomíagruesa. Esto proporcionará un marco adicional paraexplorar la relación entre el cerebro humano y lasconductas complejas, así como los procesos cogniti-vos que media.