7/26/2019 Tkiva 1.pdf

1/120

BIOHEMIJSKE

OSOBENOSTI TKIVA

1. Krv

2. Jetra

3. Miii

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

2/120

Krv

Proteini plazmeEritrociti

Leukociti

Trombociti

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

3/120

Funkcije krvi

Respiracija Ishrana

Ekskrecija (transport krajnjih produkata metabolizma dobubrega, plua, koe i creva radu eliminacije)

Odravanje acido-bazne ravnotee Regulacija balansa vode

Regulacija telesne temperature distribucijom toplote

Odbrana od infektivnih agenasa (leukociti i cirkuliuaantitela)

Transport hormona i regulacija metabolizma

Transport metabolita

Koagulacija

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

4/120

Proteini plazme

Plazma se sastoji od vode, elektrolita,

metabolita, nutritienata, proteina ihormona.

Sadraj vode i elektrolita je praktino isti kaou ekstracelularnoj tenosti

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

5/120

Plazma sadri nekoliko stotina razliitih proteina. Proteiniplazme se sintetiu u jetri izuzev imunoglobulina (u Blimfocitima) i hormona koji su proteinske prirode.Najvanijegrupe proteina plazme su:

albumini

globulinifibrinogen

Proteini plazme

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

6/120

Albumini

Albumini su prosti proteini. Oni su odgovorni za 70-80% onkotskog

pritiska plazme poto su najzastupljeniji (oko 60% ukupnih proteinaplazme) i imaju malu molekulsku masu (66,3 kDa

Zbog visoke koncentracije u plazmi i male molekulske mase oni su odgovorni za

odravanjeonkotskog pritiska i glavni su proteini u ekstravaskularnimtenostimakao tosu likvor (cerebrospinalna tenost) i intersticijelna tenost.

Takoe, oni imaju i nespecifinu transportnu ulogu(u obliku su anjona nafiziolokompH i kao takvi su rastvorljivi u vodi) za molekule kao tosu bilirubin,slobodne masne kiseline, liposolubilni hormoni, lipofilni lekovi

Albumini su i depo aminokiselina; elije ih unose pinocitozom i razgrauju ih,imese dobijaju slobodne amino kiseline koje elijekoriste za svoje potrebe.

Poluivotalbumina plazme je 15-19 dana.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

7/120

Albumini:

Albumini se sintetiuu hepatocitima. Sintetski kapacitet jetre je veliki, takoda i u sluajugubitka albumina iz plazme (npr. u nefrotskom sindromu gdeusled oteenjaglomerularne membrane albumini prolaze kroz bubrenifiltar i gube se urinom) jetra kompenzatorno moe da povea sintezualbumina i za 300%. Ova brzina sinteze albumina je regulisana pre svegakoncentracijom albumina u plazmi

Povienakoncentracija albumina se javlja samo u sluajuakutnedehidratacije (povraanje, dijareja, opseneopekotine) i sama po sebinema klinikiznaaj.

Snienakoncentracija albumina se sreeu mnogim patolokimstanjima iuglavnom se klinikiispoljava postojanjem edemavoda izlazi izvaskularnog sistema jer je smanjen koloidno-osmotski pritisak plazme.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

8/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

9/120

Proteini plazme

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

10/120

Proteini plazme

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

11/120

Najvei broj proteina plazme se sintetie u jetri

Manji broj u plazma elijama (globulini) i

endotelnim elijama.

Sintetiu se na poliribozomima vezanim za membranu

Prolaze kroz glavni sekretorni put, sintetiu se kao preproteini sa aminoterminalnom signalnom sekvencom.

Obino su podvrgnuti razliitim posttranslacionim modifikacijama

Proteoliza

Glikozilacija (skoro svi su glikoproteini, albumin glavni izuzetak, uklanjanje

terminalne sijalinske kiseline sa nekih plazma proteina izloenih dejstvuneuraminidaze skrauje njihov poluivot u plazmi)

fosforilacija

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

12/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

13/120

Albumin 69kD, glavni protein plazme (34-47 g/L

60% svih proteina plazme

40% albumina prisutno u plazmi; 60% u EC prostoru

12g/dan se stvara u jetri

25% ukupne sinteze proteina u jetri i polovina sekretovanih proteina iz jetre

Sinteza smanjena u brojnim bolestima, posebno u bolestima jetre,proteinskoj malnutriciji,)

Smanjuje se odnos albumin/globulini

585 AK, 17 disulfidnih mostova

Regulacija osmotskog pritiska

Transportna uloga (SMK, neki steroidni hormoni, bilirubin, deo triptofana uplazmi, lekovi- sulfonamidi, penicilin G, dikumarol, aspirin)

Preparati humanog albumina se upotrebljavaju u tretmanu hemoragijskog

oka i opekotina.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

14/120

Globulini su sloeniproteini, predstavljaju heterogenu grupu(, i globulini) i imaju specifinu transportnu ulogu(ceruloplazmin transportuje jone bakra; transferin jone

gvoa; globulini koji vezuju polne hormone). Globuliniuestvujui u specifinojodbrani organizma(imunoglobulini)i u nespecifinojodbrani organizma(proteini akutne faze odkojih su najznaajnijiC-reaktivni protein (CRP), 1 antitripsin,

proteini sistema komplementa, haptoglobin, ceruloplazmin).

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

15/120

Proteini akutne faze

Koncentracija u plazmi poveana u toku akutnih inflamatornih stanja ilisekundarno u odnosu na druge tipove oteenja tkiva (hronina zapaljenja,kancer)

Poveanje za 50% -1000 puta C-reaktivni protein (reaguje sa C polisaharidom pneumokoka)

Stimulie klasini put aktivacije komplementa

1-antitripsin Neutralie neke proteaze u akutnom zapaljenju

Haptoglobin

1-kiseli glikoprotein Fibrinogen

IL-1 osloboen iz mononuklearnih fagocitnih elija stimulator sinteze veinereaktanata akutne faze

IL-6 takoe stimulator

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

16/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

17/120

Haptoglobin

Vezuje ekstrakorpuskularni Hb i gradi vrst nekovalentnikompleks

4001800 mg/Lkapacitet vezivanja Hb 10 % Hb koji se razgrauje svakog dana je

ekstrakorpuskularni Hb

Haptoglobin vezujui Hb (Hb-Hp kompleks, 155 kD)spreava njegov gubitak preko bubrega uva znaajne

zalihe Fe. Nizak nivo u krvi prisutan kod u pacijenata sa

hemolitikom anemijom Poluivot Hp 5 dana a Hb-Hp kompleksa 90 min Hb-Hp kompleks se brzo uklanja i katabolie u elijama jetre

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

18/120

Transferin Transportuje Fe3+ (2 mola Fe3+ na mol transferina)

Gvoe prisutno u hemoproteinima (hemoglobin, mioglobin,

citohromi). 1globulin

Glikoprotein, 80kD, sinteza u jetri

Na mnogim elijama postoje receptoti za transferin

Nakon vezivanja transferin/Fe za ove receptre dolazi do internalizacije

receptorima voenom endocitozom.

U lizozomima zbog niskog pH Fe disosuje, a apotransferin se ne

razgrauje ve ostaje vezan za svoj receptor, vraa se u plazmamembranu, zatim se odvaja od receptora i vraa u plazmu gde moe davee nove koliine Fe i da ih transportuje do elija kojima je potrebno

Koncentracija transferina u plazmi 3 g /Lmoe da vee 3 mg Fe /L Ovo je ukupni kapacitet vezivanja gvoa (total iron-binding capacity)

Normalno je samo treina zasiena gvoen

U anemijama sa deficitom gvoa jo manja saturacija (reciprona vezaizmeu serumskog gvoa i ekspresije gena za transferin)

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

19/120

Feritin Skladiti gvoe

Apoferitin 440kD, 24 subjedinice, okruuju u micelarnojformi oko 3000-4500 atoma Fe.

Sadri 23 % Fe Normalno ga ima malo u plazmi (slui kao indikator

zaliha Fe) Poveanje feritina u plazmi kod prisustva vika gvoa Sinteza receptora za transferin (TfR) i feritina su

reciprono povezane sa sadrajem Fe u eliji. Kontrola na nivou translacije

Specifine netranslatorne sekvence mRNK za oba proteina (ironresponse elements) reaguju sa citosolnim proteinom koji jeosetljiv na nivo Fe u eliji

Visoki nivoi Festimulacija sinteze feritina i degradacija m RNKza TfR, i obrnuto.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

20/120

Hemosiderin

Delimino razgraena forma feritina kojajo uvek sadri Fe.

Detektuje se histolokim bojenjem za Fe

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

21/120

Hemohromatoza

Ekcesivno skladitenje Fe u tkivima kojevodi oteenju

Primarnapoveana reapsorpcija Fe umukozi creva

Zahvaeni koa, jetra, pankreas.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

22/120

Ceruloplazmin

2globulin; 160 kDa Plave boje zbog sadraja Cu Nosi 90% Cu prisutnog u plazmi (veoma

vrsta veza).Albumin nosi preostalih 10 % (manje

vrsta veza) Ispoljava Cu-zavisnu oksidaznu aktivnost,

ali mu fizioloki znaaj jo nije razjanjen Sniena koncentracija u bolestima jetre

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

23/120

Ceruloplazmin Cu

Esencijalni mikroelement

Kofaktor mnogih enzima

Amino oksidaze

SOD

Citohrom oksidaza

Tirozinaza

Ukljuen u reakcije hidroksilacije, dizmutacije, oksigenacije Viak Cu oksiduje proteine i lipide, vezuje se za nukleinske

kiseline, poveava stvaranje slobodnih radikala. Prenosi se iz creva do jetre vezan za albumine, a iz jetre izlazi

vezan za ceruloplazmin Metalotioninimali proteini u elijama koji vezuju Cu, Zn, Cd,

Hg.

Unos metala i neki citokini poveavaju njihovu sintezu Skladite metale u netoksinoj formi

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

24/120

Ceruloplazmin Menke-ova bolest

Oteenje nervnog tkiva, vezivnog tkiva, vaskulature mutacija gena za Cu-vezujui P-tip ATPase Ova ATPaza usmerava efluks Cu iz elije Mala ekspresija u elijama jetre tako da jetra nije zahvaena

Akumulacija Cu u elijama ali smanjena aktivnost mnogihenzima koji sadre Cu (defekna inkorporacija u apoenzime)

Wilson-ova bolest Nema ekskrecije Cu u u i akumulira se u jetri, mozgu,

bubrezima, eritrocitima.

Visak nivo Cu u jetri inhibira sintezu apoceruloplazmina Hemolitika anemija, hronino oboljenje jetre, neuroloki

simptomi (akumulacija u bazalnim ganglijama), Kayser-Fleicher-ov prsten u kornei.

Uzrok mutacija posebnog tipa Cu-vezujue ATPase

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

25/120

Amiloidoza

Depozicija fragmenata razliitih plazma proteina utkivima

Fibrilarni proteini se akumuliraju izmeu elija

Fibrile obino predstavljaju proteolitike fragmenterazliitih plazma proteina, nerazgranati su i imajustrukturu -nabrane ploe.

Najei prekursori su laki lanci imunoglobulina, zaamiloid vezani protein i transtiretin.

Uzrok moe biti stvaranje vee koliine prekursorskih proteina Sinteza mutantnih formi

Amiloidozu mogu uzrokovati i drugi proteini (osimproteina plazme)

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

26/120

Fibrinogenje glikoprotein izgraenod 6 polipeptidnih lanaca(A2, B2, 2) koji se sintetiu u jetri. Krajevi vlaknaste

strukture fibrinogena su negativno naelektrisani zbog visokezastupljenosti aspartata i glutamata. Zbog odbijanja ovih

istoimenih naelektrisanja, vlakna fibrinogena ne mogu da

spontano polimerizuju.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

27/120

Glavna uloga eritrocita je dopremanje kiseonika elijamaperifernih tkiva.

Zreli eritrociti ne sadre organelepa se njihov metabolizamograniava na procese koji se odigravaju u citoplazmi(glikoliza, pentozofosfatni put, reakcije koje tite struktureeritrocita od oteenjaslobodnim kiseoninimradikalima).

Eritrociti

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

28/120

Eritrociti Sastavljeni od membrane koja

okruuje rastvor hemoglobina(95% proteina u eliji)

Nema intraelijskle organele ijedro

ATPglikoliza Odravanje oblika Transport jona (Na,K-

ATPaza=Bikonkavni oblikpoveava odnospovrina/volumen

olakavajui razmenu gasova Citoskelet znaajan za

odravanje oblika

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

29/120

Eritrociti 4,66.2 x 1012 /L - ene

4,25.4 x 1012

/Lmukarci Hemoglobin

120160 g/L ene

140180 g/L mukarci

ivotni vek eritrocita 120 dana

Novi Er koji se pojavljuju u citoplazmi jo uvek sadre ribozome i ostatke ERretikulociti(RNK se u njima boji sa krezil plavim) 1% ukupnog broja Er

Eritropoetin

Glikoprotein 166 kDa

glavni regulator eritrocitopoeze

sinteza u bubregu-

Eritropoetin zajedno sa drugim faktorima (IL-3, ILGF) deluje na progenitore

(BFU-E i CFU-E)

Rekombinantni eritropoetintretman anemija usled insuficijencije bubrega

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

30/120

Eritrociti - metabolizam Zavise od glukoze za dobijanje energije

Membrana sadri visokoafinitetni transporter za glukozu

Anaerobnom glikolizom (laktat) nastaje ATP

Nema oksidativne fosforilacije (nema mitohondrija)

Poseduju brojne transportere koji obezbeuju odravanje balansa vode i elektrolita

2,3 bisfosfoglicetratregulie transport kiseonika

Pentozo fopsfatni put (5-10% glukoze) stvara NADPH GSH se sintetie u Er - neutralie potencijalno toksine perokside

Fe mora biti u Fe2+stanjuNADH methemoglobin reduktaza

Sinteza glikogena, MK, proteina i nukleinskih kiselina ne postoji u eritrocitima

Sadre neke enzime metabolizma nukleotida (adenozin deaminaza, pirimidin

nukleotidaza, adenilat kinaza)deficitneke forme hemolitikih anemija

Na kraju ivotnog veka globin se razgrauje do aminokiselina, Fe se oslobaa

ponovo upotrebljava, tetrapirolov prsten hema se konvertuje u bilirubin koji se preko

ui izluuje u creva.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

31/120

Glukoza je za eritrocite kljuni molekul i u eliju se unosiolakanom difuzijom pomou GLUT 1 transmembranskihproteina. Jedini nain kojim eritrociti dobijaju energiju je

oksidacija glukoze u procesu glikolize. Poto eritrocitinemaju mitohondrije, kao proizvod glikolize nastaje laktat,

koji u laktat dehidrogenaznoj reakciji omoguavaobnavljanjeoksidovane forme NAD to je neophodno da bi se glikoliza i

dalje odvijala.

Takoekao intermedijat glikolize nastaje 2,3 bisfosfoglicerat(2,3 BPG), znaajanalosterni regulator vezivanja kiseonika zahemoglobin.

Glukoza je supstrat i za pentozofosfatni put, metabolikiproces u kome nastaje NADPH, znaajan za odravanjeintegriteta membrane eritrocita.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

32/120

2,3 BPG -vezno mesto predstavljaju + ostaci

oba lanca, NH2grupa Liz (EF6) i Hist (H21).One reaguju sa negativnim 2,3 BPG.

Kod HbF-umesto Hist (21)se nalazi Ser, to

smanjuje afinitet prema 2,3 BPG

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

33/120

1520 % glukoze se pretvara u laktat u ovom antu

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

34/120

Pored glikolize, u eritrocitima se odigrava i pentozofosfatni

put, u koji ulazi oko 5-10% glukoze prisutne u eritrocitima. U

ovom metabolikom putu se generie NADPH, znaajan zazatitu lipida i proteina elijske membrane eritrocita odoksidacije slobodnim radikalima kao i za regeneraciju

redukovanog oblika glutationa (GSH).

Glavna uloga GSH jeste stabilizacija normalne strukture

eritrocita i odravanje gvoa koje se nalazi u sastavu

hemoglobina u fero (+2) oksidacionom stanju. Takoe GSHodrava u redukovanom obliku i ostatke cisteina u sastavuhemoglobina kao i druge proteine sa SH grupama koji se

nalaze u eritrocitima.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

35/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

36/120

U reakciji koju katalizuje glukozo 6 fosfat dehidrogenaza

(G6PDH, kontrolni enzim pentozofosfatnog puta) nastaje

NADPH. Upravo, ivotni vek eritrocita zavisi od aktivnostiovog enzima jer eritrociti nemaju ribozome pa ne postoji

mogunost sinteze novog G6PDH proteina. Tako, kako sesmanjuje aktivnost G6PDH, dolazi do akumulacije oteenjanastalih dejstvom slobodnih kiseoninihradikala, todovodido krtosti membrane eritrocita. Faktor koji doprinosi

znaajnijem nastanku slobodnih radikala u eritrocitima jevisok parcijalni pritisak kiseonika u njima.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

37/120

U prekursorima zrelih eritrocita se odigrava sinteza hema, iz

koga se sklapa hemoglobin.

Hem se sastoji iz porfirinskog prstena u ijem se centrunalazi atom gvoa. Ovaj atom gvoa (Fe+2) jekoordinativnim vezama povezan sa etiri atoma azota kojiulaze u sastav etiripirolova prstena. Ovi pirolovi prsteni su

meusobno povezani metionil mostovima (-CH-) i takopovezani oni izgraujuporfirinski prsten.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

38/120

Svaki od etiri pirolovaprstena sadri po dva bona

lanca supstituisana sa acetil(A), propionil (P), metil (M) i/ili

vinil (V) grupama. Razliitebone grupe odgovaraju

razliitim intermedijerima uprocesu sinteze hema. Ustrukturi hema, kao krajnjeg

proizvoda sinteze se nalaze

metil, vinil i propionil grupe.

Stvaranjem kompleksaizmeu hema i proteinanastaju hemoglobin,

mioglobin i citohromi,

ukljuujui i citohrom P450.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

39/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

40/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

41/120

Metilenski most u hemu se raskida, oslobaa se CO i gvoe. Ovo je jedini

endogeni izvor CO. Potom dolazi do redukcije centralnog metilenskog mosta.

Prevoenje hema u bilirubin

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

42/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

43/120

METABOLIZAM GVOA

Haptoglobin

Hemopeksin

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

44/120

MUKOZO KAPILARNA BARIJERA I REGULACIJA

UNOSA GVOA

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

45/120

U citosolu se nalaze dva proteina koji odgovaraju na promene

koncentracije gvoa. Deluju kao efektori kontroliui translaciju iRNKznaajne za metabolizam gvoa.

IRP (iron regulatory protein) se vezuje za spec. strukturu iRNK. Najbolje jedefinisan IRP-1 koji poseduje Fe4S4 grupu kada je koncentracija gvoavisoka. Ova prostetina grupa aktivira IRP-1 koji sada poseduje aktivnostakonitaze.

IRE (iron responsible element)

5 iRNK sadri IRE (feritin teki i laki lanci, sintaza aminolevulinske kis,akonitaza, transferin Re)

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

46/120

Membrana eritrocita10 glavnih proteina

Integralni proteini protein za razmenu anjona je glavni integralni protein (10

transmembranskih domena)

Stvara tunel za razmenu hlorida i bikarbonata

Glikoforini A, B i C- jedan transmembranski domen, intenzivnoglikozilirani, polimorfizam osnova MN sistema krvnih grupa

Periferni proteini

Spektrin

Ankirin

Protein 4.1

Drugi

Pomau u odravanju oblika i fleksibilnosti eritrocitaSferocitoza

hemolitika anemija, splenomegalija Deficit u koliini spektrina ili poremeaj njegove strukture

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

47/120

MEMBRANA ERITROCITA

A. Glavni protein, spektrin, je vezan za plazma membranu preko interakcija sa

ankirinom i trakom 3 (band 3) ili sa aktinom, trakom 4,1 (band 4.1) i glikoforinom.

Drugi proteini koji ulaze u sastav ovog kompleksa, ali nisu prikazani su

tropomiozin i aducin.

B. Pogled iz unutranjosti elije, prema citoskeletu. Zapaa se unakrsnopovezivanje izmeu dimera spektrina za aktin i mesta usidravanja u membranu

trake 3.

Povezuje spektrin citoskelet sa

membranom

Integralni membranski proteinIntegralni membranski protein

Povezuje spektrin citoskelet sa

membranom

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

48/120

AGENSI KOJI UTIU NA VEZIVANJE KISEONIKA

2,3-BisfosfogliceratVezivanje protona (Bohr effect)CO2

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

49/120

Pri smanjenju pH, afinitet Hb ka kiseoniku se smanjuje-

Bohr-ov efekat

Uticaj pH na krivu zasienja kiseonikom

Efekat H+ na vezivanje kiseonika za Hb

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

50/120

Efekat H+ na vezivanje kiseonika za Hb

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

51/120

CO2formira karbamate sa N-terminalnom grupom lanaca Hb. Oko 15%

CO2u krvi se prenosi do plua vezano za Hb. Ova reakcija dovodi dooslobaanja protona, koji uestvuje u Bohr-ovom efektu.Krajnji efekat je stabilizacija deoksi forme Hb.

Vezivanje CO2za Hb

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

52/120

Leukociti obuhvataju granulocite i agranulocite.

U granulocite spadaju leukociti koji poseduju vei brojsekretornih granula. Kada se ove elijeaktiviraju, vezikule sespajaju sa plazma membranom, pri emu se njihov sadrajoslobaatj dolazi do degranulacije.

Leukociti

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

53/120

Neut ro fi l i (Ne) su fagociti koji migracijom brzo dospevaju upolje infekcije ili oteenja tkiva. Osnovni nain kojimneutrofili unitavaju fagocitovani materijal je oksidativniprasak.Naime svi granulociti sadreenzim mijeloperoksidazu

koji katalizuje stvaranje slobodnih radikala. Prilikomdegranulacije njihovih granula (kod Ne granule predstavljaju

lizozomi) poveavase potronjakiseonika pa time i nastanakkiseoninih radikala. Istovremeno dolazi do oslobaanjalizozomalnog sadraja izvan granulocita to dovodi doinflamatornog odgovora obzirom da se u granulama nalaze i

medijatori zapaljenskog procesa.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

54/120

Neutrofili

- aktivna aerobna glikoliza-aktivni pentozofosfatni put-umereno aktivna oksidativna fosforilacija-visok sadraj lizozomalnih enzima

Uloga u akutnoj inflamaciji

Poveanje permeabilnosti krvnih sudova Ulazak aktivisanih neutrofila u tkiva

Aktivacija trombocita

Spontano povlaenje Hemotaksini faktori

Komponente komplementa C5a

Mali peptidi iz bakterija

Brojni leukotrieni

Da bi uli u tkivo cirkuliui neutrofili moraju proi kroz kapilare Kreu se uz zid krvnog suda i adheriraju na povrinu kapilara

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

55/120

Neutrofili Specifini adhezivni proteini integrini, na povrini PMN

Receptori za integrine na endotelijalnim elijama Integrini ukljueni u brojne procese meuelijske adhezije ili

adhezije za komponente ekstracelularnog matriksa.

Dimeri od i subjedinice koje su nekovalentno povezane Deficitrekurentne bakterijske i gljivine infekcije

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

56/120

Neutrofili Aktivacija neutrofila

Interakcija sa bakterijama Vezivanje hemotaksinih faktora Antigen-antitelo kompleksi

Razvoj respiratornog praska NADPH-oksidaza, mutacija u genu za ovaj enzim dovodi do

hronine granulomatozne bolesti Mijeloperoksidaza odgovorna za zelenu boju gnoja

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

57/120

Neutrofili

Sadre brojne proteinaze, hidrolizuju elastin, razliite tipovekolagena i druge proteine EC matriksa

Lizozomalni su enzimii postoje u obliku neaktivnih prekursora

U plazmi i EC se nalaze brojne antiproteinaze

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

58/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

59/120

Primarna uloga eozinofi la (Eo) jeste unitavanje parazita.

Granule eozinofila su lizozomi koji sadre kisele hidrolitikeenzime. Broj Eo se poveavau alergijskim reakcijama i astmi.

Bazof i l i (Ba)su ukljueniu reakcije preosetljivosti, kao tosualergijske reakcije. U njihovim granulama se nalazi histamin

(nastao dekarboksilacijom histidina).Oslobaanje histaminatokom aktivacije bazofila dovodi do kontrakcije glatkih miiai poveavapermeabilnost krvnog suda. U granulama se jonalaze enzimi, kao to su proteaza, -glukuronidaza ilizofosfolipaza.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

60/120

Trombociti nastaju fragmentacijom megakariocita i zreli

trombociti nemaju jedro. Njihova glavna uloga je formiranje

mehanikogepana mestu oteenjakrvnog suda i sekrecijafaktora koji kontroliuproces koagulacije.

Na neaktiviranom trombocitu (nije ukljuen u poceskoagulacije) plazma membrana formira invaginacije u vidu

kanala. Time se poveava povrina membrane trombocitakoja uestvujeu procesu koagulacije.

Trombociti

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

61/120

Trombociti su ispunjeni mikrofilamentima i razgranatim

sistemom aktin/miozin filamenata. Pri aktivaciji trombocita

dolazi do izmene strukture kontraktilnih elemenata, razvoja

pseudopodija membrane, toje regulisano jonima Ca++.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

62/120

TIP GRANULE

TROMBOCITA

SADRAJ GRANULE

Granule velike elektronske

gustine

joni Ca++, ADP, ATP i

serotonin.

Granule agonist heparina, faktorrasta trombocita, -tromboglobulin,

fibrinogen, von

Wilebrandov faktor i drugi

faktori koagulacije.

Lizozomalne granule hidrolitiki enzimi koji sesekretuju tokom

agregacije trombocita i

procesa koagulacije.

Tromboks an A 2je g lavn i p ro izvod metabo lizma arah idonske kisel ine utromboci t ima dok zidovi krvnog suda sadrepros tacikl in sintazupa time i

prostacikl ine (PGI2) koj i nastaju aktivnou ovog enzima. Efekti

prostacik l ina su suprotn i efekt ima tromboksana A2- smanjuju agregaci ju

t romboci ta imeograniavajurast koagulum a.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

63/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

64/120

Aktivacija trombocita moebiti inicirana kolagenom(oteenzid krvnog suda), ADP-om i tromboksanom (osloboeni izdrugih ve aktiviranih trombocita). Kolagen dovodi dohidrolize fosfatidilinozitola, fosfolipida koji se nalazi na

unutranjojpovrinimembrane trombocita, pri emunastajediacilglicerol (DAG) koji, odgovarajuom signalnomkaskadom, indukuje oslobaanje sadraja granula

trombocita.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

65/120

Osloboeni ADP iz granula trombocita indukuje aktivaciju idrugih trombocita. Pored toga ADP izaziva i porast

unutarelijskog Ca++ koji zajedno sa ve nastalim DAG (izfosfatidilinozitola) stimulie aktivaciju fosfolipaze A2 ijimdelovanjem na membranu dolazi do oslobaanjaarahidonskekiseline iz koje nastaje tromboksan A2. Tromboksan A2

olakava dalji ulazak jona Ca++ u trombocit. Na ovaj nain

agregacija trombocita se autokatalizuje.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

66/120

Fibrinogense nalazi u cirkulaciji ali i u granulama trombocita.

Sastoji se od dva trostruka heliksa (,,, struktura) koji sumeusobno povezana disulfidnim mostovima na svojim Nterminalnim delovima.

Fibrinogen

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

67/120

Fibrinogen ima tri globularna domena, po jedan na svakom

kraju i jedan u sredini molekula gde su dva heliksa

meusobnopovezana. Ovaj centralni N terminalni region imanegativno naelektrisanje zbog visokog sadraja aspartata i

glutamata i upravo ovaj deo molekula onemoguavapolimerizaciju fibrinogena.

Vezivanje fibrinogena za aktivirane trombocite je neophodnoza njihovu agregacijujer omoguavameusobnopovezivanjetrombocita.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

68/120

Za aktivaciju fibrinogena u kojoj nastaju fibrinski monomeri je

odgovoran trombin (prethodno aktiviran koagulacionom

kaskadom).

Trombin je serin proteazai sastavljen je od dva polipeptidna

lanca. On aktivira fibrinogen tako to hidrolizuje etiriarginin-glicin peptidne veze. Ovo omoguava oslobaanjenegativno naelektrisanih krajeva fibrinogena (fibrinopeptidi)

koji su onemoguavali polimerizaciju fibrinogena. Nastali

fibrinski monomeri polimerizuju meusobno ali i satrombocitima. Trombin je takoe i direktan aktivatortrombocita jer poseduje specifian receptor na njihovojplazma membrani.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

69/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

70/120

Faktori koagulacije VII, IX, X i protrombinsadre domene sa jednim ili vie

ostataka glutamata koji se karboksilacijom prevode u -karboksiglutamat. Upravoje za ovu reakciju neophodno prisustvo vitamina K -karbokdiglutamatprotrombina i faktora X vezuje Ca2+

Istovremeno Ca2+ formira koordinacioni kompleks sa negativno naelektrisanim

fosfolipidima membrane trombocita. Ovako formirani kompleks faktora Xa,

protrombina i trombocita se vezuje za faktor Va. Ovo vezivanje faktora Xa za Va

dovodi do poveane osetljivosti protrombina na razlaganje pod dejstvom enzima,pri emu on prelazi u oblik trombina.

Formiranje -karboksiglutamata u sastavu faktora koagulacije se deava jo ujetri. U hepatocitima vitamin K se redukuje u vitamin KH2 (kinon reduktaza).

Vitamin KH2 je kofaktor karboksilaze koja vri karboksilaciju odgovarajuih

ostataka glutamata u proenzimima, pri emu nastaju odgovarajui aktivni oblicienzima. Tokom te reakcije vit K se prevodi u oblik vit K epoksida. On se redukuje

u oblik vit K (vit K epoksid reduktaza) koji se na ovaj nain regenerie.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

71/120

Za normalan proces koagulacije neophodan je vitamin K.

Faktori koagulacije VII, IX, X i protrombinsadredomene sa jednim ili vieostataka glutamata koji se karboksilacijom prevode u -karboksiglutamat.Upravo je za ovu reakciju neophodno prisustvo vitamina K.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

72/120

Proces koagluacije je kontrolisan na razliite naine:

1. sam trombin ima regulatornu ulogu tako to dovodi do svogpovratnog umnoavanja (aktivacija faktora V, VIII i XI) ali ipovratne inhibicije (trombomodulin endotelnih elija).

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

73/120

2. protein C i njegov kofaktor protein S usporavaju koagulacionu

kaskadu. Kada se aktivira protein C on formira kompleks sa

proteinom S. Ovakav aktivirani kompleks se vezuje za formirani

ugruak preko Ca/ -karboksiglutamat veznih mesta. Kompleksproteina C i S razara aktivne faktore koagulacije VIIIa i Va, imese smanjuje produkcija trombina. Takoe, on stimulie i sekrecijuPGI2 iz endotelnih elija, ime se smanjuje agregacija trombocita.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

74/120

3. rezistencija endotelnih elija na trombocite se ostavruje sintezom PGI2 iazot monoksida koji dovode do vazodilatacije i inhibicije agregacijetrombocita. Takoe, endotelne elije sintetiu i faktore koji smanjujuaktivnost trombina. To su trombomodulin i heparan sulfat

(glikozaminoglikan koji potencira dejstvo antitrombina III). Na ovaj nainneoteen endotel inhibira agregaciju trombocita.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

75/120

4. Fibrinoliza spreava nekontrolisano formiranje ugruka. Ona obuhvatadejstvo plazmina , serin proteaze koji je prisutan u obliku proenzima

plazminogena. On je prisutan u cirkulaciji, uglauje se u fibrinsku mreu

gde se aktivira pod dejstvom aktivatora plazminogena. Dva najznaajnijaaktivatora plazminogena su tkivni aktivator plazminogena iz endotelnih

elija, i urokinaza koju sintetiu mnoge elije i tkiva. Aktivan plazminrazgrauje fibrinsku mreu.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

76/120

Jetra

Centralna uloga u metabolizmu

Detoksikacija

Regulacija glikemije, sinteza

keto tela i uree

Neki od procesa koji su specifini za jetru

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

77/120

Neki od procesa koji su specifini za jetruMETABOLIKI PROCES KARAKTERISTIKE

Sinteza glikogena U stanju sitosti

Razgradnja glikogena (glukozo

6-fosfataza)

U stanju gladovanja- prva linija odravanjaglikemije

Glukoneogeneza U stanju gladovanja- druga linija odravanjaglikemije (supstrati su laktat iz miia ieritrocita, glicerol iz adipocita i alanin iz miia)

Sinteza holesterola i

triacilglicerola

U stanju sitosti

Sinteza VLDL U stanju sitosti- endogeno sintetisani

triacilgliceroli iz glukoze

Sinteza uree Kod poveanog obrta proteina

Sinteza ketonskih tela U stanju produenog gladovanja

Sinteza jedinjenja koja sadre

azot

Kreatin, nukleotidi ( i u mozgi i u elijama

imunog sistema), taurin, glikoholna kiselina,hem (i u kostnoj sri), niacin

Sinteza proteina plazme Albumini; faktori koagulacije: fibrinogen,

protrombin, faktori V, VII, IX i X; transferin,

ceruloplazmin, haptoglobin; apoprotein B-100,

apoprotein A1, 1 antitripsin

Detoksikacija Sistem citohroma P450, alkohol dehidrogenaza

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

78/120

Jetra ima centralnu ulogu u metabolizmu. U njoj se odvijaju

mnogi procesi biosinteze i razgradnje molekula. Takoe,jetrauklanja potencijalno toksinemolekule, bilo da su oni nastalikao krajnji proizvodi metabolizma (npr NH4+), ili su uneti u

organizam (npr etanol, ksenobiotici).

Detoksikacija u hemijskom smislu najee podrazumeva

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

79/120

j j j ptransformaciju lipofilnih molekula u hidrofilne molekule, koji

se mogu izluiti iz organizma. Transformacija se odigrava u

dve faze:

Faza I- oksidacija, hidroksilacija ili hidroliza pod dejstvom

enzima. U ovoj fazi nastaju hemijske grupe koje su supstrat

za fazu II

Faza II- konjugacija (sulfacija, metilacija). U ovoj fazi semolekul spaja sa nekim metabolitom, najeeglukuronskomkiselinom, glicinom, cisteinom, glutaminom, glutationom i

sulfatom.

Na ovaj nain jetra inaktivie i sopstvene proizvodemetabolizma, pri emuza hidroksilaciju i konjugaciju koristimolekule koji su takoenastali u metabolikimprocesima usamoj jetri.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

80/120

Citohrom P450

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

81/120

O2se vezuje za P450Fe-hem u aktivnom centru i aktivira se u rekativnu formu

prihvatanjem elektrona. Elektroni se predaju sa citohrom P450reduktaze, koja

sadri FAD, FMN ili Fe-S centar koji olakavaju prenos pojedinanog elektronasa NADPH na O2.

Citohrom P450

Citohromi P 450 oko 150 izoformi

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

82/120

-Citohromi P 450oko 150 izoformi- u najveem procentu prisutni u jetri- uglavnom u membranama glatkog ER

- u adrenalnim lezdama se nalazie u mitohondrijama i ER

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

83/120

Citohromi P450 su inducibilni enzimi (phenobarbital)

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

84/120

Regulacija glikemije

Sinteza i eksport holesterola i TAG

Ciklus sinteze uree

Sinteza ketonskih tela

Biosinteza nukleotida

Sinteza proteina plazme

Sinteza glikoproteina i proteoglikana

Pentozofosfatni put

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

85/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

86/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

87/120

Jetra ima veoma znaajnu ulogu u regulaciji metabolizmaugljenih hidrata, lipida i proteina. U njoj se odvijaju svi

metabolikiprocesi, kao i u drugim tkivima, ali i procesi koji

se u drugim tkivima ne odigravaju kao tosu: defosforilacijaglukozo 6-fosfata (glukozo 6-fosfataza), sinteza ketonskih

tela, sinteza uree, sinteza VLDL, sinteza unih kiselina idetoksikacija.

GORIVO ZA JETRU

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

88/120

GORIVO ZA JETRU

Za reakcije koje slue za obradu ili inaktivaciju toksina unetih hranom ili nastalihu toku metabolizma, neophondo je prisustvo energije kao i rakcije anabolizma-

glukoneogeneza i sinteza masnih kiselina. Zbog toga jetra ima visoke

energetske zahteve i potebu za oko 20% ukupnog telesnog kiseonika.

Primarni oblik koji predstavlja glavni oblik potrebne energije za odvijanje

procesa u jetri je ATP, UTP i GTP, NADPH, i acil-CoA tioestri.

Energija koja je potrebna za njihovu suntezu se dobija direktno iz aerobnogmetabolizma, Krebsovog ciklusa, ili elektron transportnog lanca i oksidativne

fosforilacije.

Po unoenju meovitog obroka koji sadri ugljene hidrate, glavno gorivo kojekoristi jetra je glukoza, galaktoza i fruktoza.

Ukoliko se unosi etanol, jetra je glavno mesto oksidacije etanola pri emu

nastaje acetat a potom i acetil CoA.

Tokom nonog gladovanja, masne kiseline su glavno gorivo za jetru. One seoskiduju do CO2 ili ketonskih tela.

Jetra moe da koristi i sve AK, prevodei ih u glukozu.

Ciklus sinteze uree slui za odstranjivanje amonijaka.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

89/120

Metabolizam Ugljenih hidrata u jetri

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

90/120

Metabolizam Ugljenih hidrata u jetri

Glukoza kao gorivo

Regulacija glukokinaze pomou regulatornog protiena(RP).RP je lokalizovan u jedru i u odsustvu glukoze ili prisustvu fruktozo 6-fosfata, vei deoglukokinaze se translocira u jedro i vezuje RP. Ovo dovodi do formiranja inaktivne forme

glukokinaze.

Kada doe do porasta koncentracije glukoze ili fruktozo-1-fosfata, glukokinaza se odvajaod RP, translocira se u citoplazmu i aktivno prevodi glukozu u glukozo 6-fosfat.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

91/120

Metabolizam amino kiselina

1. Metaboliki putevi za oksidaciju svih AK do CO2. Mogu biti prevedene uketonska tela ili u glukozu (glukoneogeneza).

2. Ciklus sinteze uree.

3. Posle meovitog visoko proisnkog obroka, epitelne elije GIT-a koristeaspartat, glutamat i glutamin iz hrane kao gorivo (tokom gladovanja koristeglutamin iz cirkulacije, kao glavno gorivo). Tako, AK unete hranom ne

dospevaju u sistemsku cirkulaciju. N2 nastao u metabolizmu u GIT-u dolazi

do jetre kao citrulin ili amonijum jon putem v. Portae.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

92/120

4. Razgranate AK (valin, leucin, i izoleucin) se malo koriste u jetri, za razliku od drugih

tkiva koja poseduju psecifine transaminaze.

5.Azot iz mnogih tkiva dospeva u jetru u obliku alanina (skeletni miii,bubreg,

mukoza GIT-a) ili glutamina (skeletni miii, plua, nervno tkivo) ili serina (bubreg)

6. Koristi AK za sintezu proteina.

Metabolizam amino kiselina

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

93/120

Posebno je znaajna njena uloga u regulisanju glikemije uperiodu gladovanja to je omogueno razgradnjom depoaglikogena i glukoneogenezom za koju su najei supstrati

laktat i alanin iz miia,glicerol iz masnog tkiva i glukogeneamino kiseline iz hrane. Sa druge strane, u periodu sitosti,

glukoza se unosi u hepatocite i uvau vidu glikogena imese spreavanastanak hiperglikemije.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

94/120

Takoe,jetra sintetie ketonska tela, veoma znaajan izvorenergije pri dugotrajnom gladovanju, koja mogu da koriste

sva ekstrahepatinatkiva pa i mozak, ali ne i sama jetra. Onane moeda koristi ketonska tela jer sadri jako malo enzima

transferaze, koja je potrebna za aktivaciju acetoacetata(oksidacija ketonskih tela).

Svoje sopstvene energetske potrebe jetra zadovoljava na

razliite naine: oksidacijom glukoze, masnih kiselina iliacetil CoA.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

95/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

96/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

97/120

Miii

Skeletni miii

Srani mii

Skeletni miii koriste mnoge izvore za generisanje ATP-a:

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

98/120

g g j

kreatin fosfat

glikogen

masne kiselineketonska tela

neke amino kiseline

Glikoliza je u miiima regulisana drugaije nego u jetri.Naime, enzim fosfofruktok inaza 2 ( koji je odgovoran za

sintezu fruktozo 2,6- bisfosfata, glavnog alosternog

regulatora glikolize), koji je prisutan u miinim elijamanema regulatorne ostatke serina, tako da se njegovaaktivnost ne moe regulisati fosforilacijom (cAMP zavisnaprotein kinaza), kao u jetri.

Obzirom da je sam ATP alosterni modulator aktivnosti

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

99/120

j

mnogih enzima, on nije najpraktiniji molekul za uvanjeenergije. Ovaj problem miiiprevazilaze tako to energijom

bogatu fosfatnu vezu uvaju u molekulu kreatin fosfata.Kada je elijipotrebna energija, kreatin fosfat predaje fosfatADP-u, i na taj nainregenerieATP potreban za kontrakcijumiia.

Sinteza kreatina poinje u bubrezima zavrava se u jetri. Izjetre, kreatin putem krvi odlazi u druga tkiva koja su veliki

potroai energije i to u skeletne miie, srani mii imozak. U ovim tkivima, a u prisustvu odgovarajuegizoenzima kreatin kinaze (MM, MB i BB), dolazi do

fosforilacije kreatina u kreatin fosfat.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

100/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

101/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

102/120

Kreatin fosfat je jedinjenje bogato energijom koje omoguava

brzu regeneraciju ATP-a iz ADP-a. Sintezu kreatin fosfatakatalizuje enzim kreatin k inaza (CK) i to njeni izoenzimi u

mozgu (BB), skeletnim (MM) i sranommiiu(MB). Reakcijafosforilacije kreatina u kreatin fosfat je reverzibilna tako da,

zahvaljujui tome, elije mogu da koriste kreatin fosfat zaobnavljanje ATP-a.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

103/120

U kom e smeru tei ova reakcija zavisi od odnosakoncentracija ATP sa jedne i ADP i AMP sa druge strane.

Ukoliko elijatroiATP, dolazi do porasta koncentracije ADP,zbog ega se kreatin fosfat defosforilie, i tom prilikom

fosforilieADP odnosno regenerieATP.

Zbog toga kreatin fosfat ima znaajnuulogu, posebno u tokumiineaktivnosti i vebanja,kada dolazi do potronjeATP-aali je isto tako znaajnoda se ATP stalno obnavlja.

Kreatinin nastaje neenzimskom reakcijom (ciklizacija) iz

kreatin fosfata. Kreatinin se dalje metabolikine menja, vese uklanja iz organizma urinom.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

104/120

Koji energetski izvor e miii koristiti u periodu odmorazavisi pre svega od nivoa glukoze, amino kiselina i masnih

kiselina.

Oksidacijom masnih kiselina se dobija acetil CoA, koji e uovim uslovima biti dovoljan da zadovolji energetske potrebe.Istovremeno acetil CoA koji nastaje oskidacijom masnih

kiselina, inhibira piruvat DH komplekspa time i potronjuglukoze (oksidacija glukoze u glikolizi), kao izvora energije u

miinojeliji.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

105/120

Izmeu oksidacije glukoze i oksidacije masnih kiselinapostoji ravnotea i ona je regulisana citratom. Kada miineelije sadre dovoljno energije, citrat izlazi iz mitohondrija iaktivira aceti l CoA karboksi lazu (kontrolni enzim sinteze

masnih kiselina) pri emu nastaje malonil CoA koji inhibirakarni t in palmito i l transferazu-1. Time je onemoguen unossintetisanih masnih kiselina u mitohondrije pa time i njihova

oksidacija kada miina elija nema potrebe za dobijanjemdodatne enegije.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

106/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

107/120

U toku miineaktivnosti ATP i kreatin fosfat se brzo troe ikontinuirano obnavljaju. ATP se obnavlja glikolizom

(aerobnom ili anaerobnom) i oksidativnom fosforilacijom.

Koliina ATP-a koja se nalazi u miiima je dovoljna da,ukoliko se ne obnavlja, podri kontrakciju miia u prvihnekoliko sekundi dok koliinakreatin fosfata moeda podrikontrakciju miianetodue(oko 10-ak sekundi).

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

108/120

Da bi se u miiu stimulisala oksidacija glukoze i masnihkiselina potrebno je da se povea protok krvi (dopremanjekiseonika) na raunvazodilatacije za taje potrebno vieod1 minuta. Zbog toga je u prvih nekoliko minuta vebanja,

glikogen miia osnovni izvor energije koja je potrebna zamiinuaktivnost.

Glikogenolizom (gl ikogen fos for i laza b) se glikogen razlaena glukozo 1-P, koja se prevodi u glukozo 6-fosfat, oblik koji

se uvodi u glikolizu (fosfofru ktok inaza 1).

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

109/120

Glikogenolizom (gl ikogen fos for i laza b) se glikogen razlae

na glukozo 1-P, koja se prevodi u glukozo 6-fosfat, oblik kojise uvodi u glikolizu (fosfofru ktok inaza 1).

Glavni alosterni aktivator kontrolnih enzima glikogenolize

(gl ikogen fosfor i laza b) i glikolize (fosfofru ktok inaza 1) jeAMP. AMP je idealan alosterni aktivator poto se normalnonjegova koncentracija odravaniskom (pod dejstvom enzimaaden ilat kinaze, u miiimanazvanem iokinaze) (AMP + ATP =2ADP). Zbog toga mali pad u nivou ATP-a , do egadolazi utoku miine kontrakcije, dovodi do znatnog porastakoncentracije AMP-a i aktivacije glikogenolize i glikolize.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

110/120

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

111/120

Kontrola metabolizma glikogena u miiu je kompleksna.Miii ne poseduju receptore za glukagon pa ovaj hormon

nema uticaja na razgradnju glikogena u miiu. Zbog toga setokom nonoggladovanja sadrajglikogena u miiugotovone menja, uprkos porastu koncentracije glukagona u krvi.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

112/120

Tokom miine aktivnosti, gl ikogen sintaza je inhibirana, alise moe aktivirati tokom mirovanja, usled porasta nivoainsulina, posle ugljenohidratnog obroka.

Za razliku od izoenzima koji se nalazi u jetri, izoenzim

gl ikogen fosfor i laze koji se nalazi u miiima posedujealosterno mesto za vezivanje AMP-a. Po vezivanju AMP-a

gl ikogen fos for i laza bpostaje aktivna.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

113/120

Aktivnost gl ikogen fosfor i laze b u miiu se dodatno

pojaava oslobaanjem jona Ca++ iz depoasarkoplazmatskog retikuluma usled nervnog impulsa to sedeava u toku miine kontrakcije. Osloboeni Ca++ sevezuje za kalmodulin, i nastali kompleks alosterno aktivira

kinazu gl ikogen fosfo r i laze. Ova kinaza fosforilie gl ikogenfosfor i lazu koja na ovaj nain dostie svoju maksimalnuaktivnost.

Tokom intenzivnog vebanja,adrenalin aktivira adrenerginereceptore, sistem cAMP-a tonakon serije reakcija dovodi dofosforilacije gl ikogen fosfo r i laze b ime se ona prevodi uaktivnu formu gl ikogen fosfo r i laze a.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

114/120

Energija za vebanje se u miiu primarno dobija

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

115/120

Energija za vebanje se u miiu primarno dobijarazgradnjom glikogena a potom oksidacijom masnih kiselina

i glukoze iz cirkulacije.

Razgradnjom glikogena nastaje glukozo 6-fosfat koji se

koristi za aerobnu glikolizu, dok za nju postoje uslovi

(kiseonik). Meutim, kada NADH vie ne moe da se

reoksiduje u elektrotransportnom lancu (deficit kiseonika kodintenzivnog vebanja i nedovoljnog protoka krvi kroz mii),dolazi do aktivacije anaerobne glikolize (aktivacija FFK-1

pomouAMP-a) pri emunastaje laktat. Laktat kasnije moe

da se iskoristi u miiimau mirovanju, (skeletni i srani)jer jeu ovim miiima, odnos NADH/NAD+ nii nego u miiimatokom vebanja,pa zbog togalaktat DHreakcija teeu smeruformiranja piruvata.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

116/120

Druga sudbina laktata je njegovo preuzimanje u jetru i ulazak

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

117/120

uga sudb a a tata je jego o p eu a je u jet u u a a

u Korijev ciklus.

Inicijalno, tokom miine aktivnosti (do 1 h), glikemija seodravazahvaljujuiprocesu glikogenolize u jetri.Ukoliko semiina aktivnost produi (nekoliko sati), glavnu ulogu u

regulisanju glikemije preuzima glukoneogeneza. Na ovajnainse smanjuje iskoriavanjeglukoze iz depoa jetre, zbogpoveanogiskoriavanjadepoa masnih kiselina.

Preuzimanje glukoze iz cirkulacije u miietokom vebanjajestimulisano porastom nivoa AMP-a i aktivacijom AMP zavisneprotein kinaze, koja stimulie translokaciju GLUT4transportera na membrani miineelije.

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

118/120

U elijama sranih miia se nalazi izoenzimfosfofru ktok inaza 2(FFK2)koja kataliesintezu fruktozo 2,6-bisfosfata. Za razliku od izoenzima u jetri, ovaj izoenzim je

aktivan u svom fosforilisanom obliku. Njega aktiviraspecifina kinaza koja se aktivira pod dejstvom insulina. Toomoguava sranom miiu da aktivira glikolizu i koristiglukozu kao izvor energije pri visokoj glikemiji (visok nivo

insulina).

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

119/120

U mirovanju, za svoje energetske potrebe srani miinajveim delom koristi masne kiseline (60-80%), laktat iglukozu (20-40%).Najveideo ATP-a (98%) u sranommiiunastaje oksidativnom fosforilacijom a samo 2% nastaje u

glikolizi.

Oksidacija masnih kiselina u kardiomiocitima se odvija

7/26/2019 Tkiva 1.pdf

120/120

kontrolom aktivnosti enzima aceti l CoA karbo ks i laze (sinteza

malonil CoA) i maloni l CoA dekarboksi laze (razgradnja

malonil CoA)

Laktat koji nastaje u aktivnim skeletnim miiima i ueritrocitima se preuzima u elije sranog miia pomou

transportera u elijskoj membrani. Poto se unese u sranimiilaktat se oksiduje do CO2 i vode.

Glukoza se u kardiomiocite unosi olakanom difuzijom,preko dva transportna sistema, GLUT1 i GLUT4(90%). Insulin

stimuliei poveavabroj GLUT4 transportera, tose deavaiu ishemiji miokarda. Pored toga insulin stimulie i