UVOD

Tokom svoje istorije čovečanstvo je prolazilo različite tranzicije. Dvadeseti vek bio je

period epidemiološke tranzicije od masovnih zaraznih ka masovnim nezaraznim hroničnim

bolestima, uz paralelan rast kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, gojaznosti i

šećerne bolesti (1, 2). Zato je velik broj istraživanja u ovom periodu imao za cilj

identifikovanje faktora rizika i objašnjenje patogeneze ovih stanja. Kroz proces saznavanja

primećeno je često istovremeno postojanje određenih faktora rizika kod iste osobe (2, 3).

Godine 1988. Gerald M. Reaven je udruženost dijabetesa, hiperlipidemije i hipertenzije

objedino zajedničkim progenitorom – insulinskom rezistencijom u "Sindrom X’’ (4). Reaven

je za to delo dobio Bantingovu nagradu, a medicina nov koncept. Pretraživanjem Medlina

ključnim rečima “syndrome X”, “insulin resistance syndrome” i/ili “metabolic syndrome” do

28. januara 2005. godine nalazi se 4.646 citata i 3.948 humanih studija iz ove oblasti (2).

Međunarodna klasifikacija bolesti (ICD-10) šifrira jednu verziju metaboličkog sindroma (MS)

pod E 88.8., a referentni časopis Diabetes Care, uvodi posebno poglavlje Metabolic

Syndrome/Insulin Resistance Syndrome/PreDiabetes (2).

Ista primećena i opisana pojava već je na rođenju krštena sa više različitih imena (4-

7). U medicinskoj literaturi danas je termin metabolički sindrom (MS) najprihvaćeniji.

Termini koji se koriste za opis udružene pojave različitih metaboličkih poremećaja:

• Metabolički sindrom

• Sindrom insulinske rezistencije

• Sindrom X

• Smrtonosni kvartet

• Kardiometabolički sindrom

• Dismetabolički sindrom

• Plurimetabolički sindrom

• Diabesity

• Ravenov sindrom

• Beer Belly Syndrome

• Haos sindrom itd.

Metabolički sindrom (MS) je kompleksan mozaik preklapajućih varijabli (5).

1

Najčešće se definiše kao udruženost lipidnih i nelipidnih metaboličkih faktora rizika za

razvoj kardiovaskularne (KVB) i tipa 2 šećerne bolesti koja je blisko povezana sa centralnim

tipom gojaznosti i rezistencijom na dejstva insulina (2, 6, 7). Koncept MSa iskorišćen je da

se naizgled nepovezane biološke pojave opišu kao jedinstveno (pato)fiziološko stanje sa

ciljem da se pojednostavi klinički pristup i poboljša terapijski ishod (6, 7, 8). Rezultati

populacionih studija pokazali su da je MS koristan u predikciji ukupnog, kardiovaskularnog i

dijabetesnog morbiditeta i mortaliteta (2, 3, 6, 7, 9, 10, 11). Kod osoba sa MS opšti

mortalitet je veći za 6-7%, kardiovaskularni za 12-17% i pet puta (6-7%) je veći rizik za

šećernu bolest tip 2 (2, 5, 9).

Učestalost MSa u opštoj populaciji nije poznata s obzirom na diferentnost korišćenih

definicija. U svim epidemiološkim studijama učestalost raste sa životnom dobi – nalazi se u

preko 40% populacije starije od 60 godina. Procenjuje se da 47 miliona (23%) odrasle

populacije u SAD ima MS, a da insulinska rezistencija postoji kod 25% naizgled zdrave

populacije; oko 30% gojaznih osoba ispunjava dijagnostičke kriterijume MSa. Različita

učestalost u različitim populacijama ukazuje na značaj genetskih faktora za razvoj MS (2, 6,

9-12).

Klinička dijagnoza MS je korisna zbog terapijskog pristupa s obzirom da osobe sa MS

imaju veći rizik za opšti, kardiovaskularni i dijabetesni morbiditet i mortalitet. Aktuelne su

dve najbolje terapijske strategije: jedna dijagnostikuje i leči svaki pojedinačni riziko faktor

ponaosob, drugoj je terapijska osnova promena životnih navika (smanjenje telesne težine i

povećanje fizičke aktivnosti) i simultano smanjenje rizika.

2

1. METABOLIČKI SINDROM

1.1. Definicije

Jedna stara japanska legenda govori o jedanaest slepih budističkih sveštenika koji su

naišli na slona. Svaki od njih se svojski trudio da zdravim čulima sazna što više o pojavi

pred njima; na kraju su raspolagali sa velikim brojem činjenica i detalja, ali nisu uspevali da

se slože oko imena ispitivane pojave, niti su mogli da zaključe da je to slon. Metabolički

sindrom liči upravo na tog slona (5). Za patofiziologe MS je poremećaj metaboličkih i

vaskularnih parametara koje uzrokuje insulinska rezistencija. Epidemiolozi definišu MS kroz

statističke modele kojima se identifikuju osobe u povećanom riziku za KVB i/ili dijabetes tip

2; kliničari definišu MS kroz mogućnosti za smanjenje tog rizika, a farmaceuti kroz lekove

kojima se nastale bolesti leče (5, 6).

Akademska retorika o MS-u vrlo je živa - njeni plodovi su postojeće definicije MS-a. U

tako bogatoj ponudi postaje važno umeće razlikovanja suštine i dobrog dizajna –

oblikovanja pogodnih kriterijuma za dijagnozu i razumevanja relacija između rezistencije na

insulinom posredovano preuzimanje glukoze i spektra njenih kliničkih korelata.

MS nije samo korisna paradigma i realan zdravstveni rizik, već i akademska dijalektika

(5-25). Prvu definiciju i kriterijume za postavljanje dijagnoze MS dala je Svetska

zdravstvena organizacija (WHO) (20), a dve godine kasnije isto su učinili eksperti

Nacionalnog edukacionog programa za holesterol (NCEP/ATP III) (21). Ova definicija je

modifikovana 2005. godine (22). Usledili su dijagnostički kriterijumi Evropske grupe za

izučavanje insulinske rezistencije (EGIR) (23) i Američkog udruženja kliničkih endokrinologa

(AACE) (23). Margaret Tačer je rekla: "Kad ljudi ne mogu da se dogovore oko nečega - oni

postignu konsenzus’’. Konsenzus je postignut juna 2005. godine kao IDF (Međunarodna

federacija za dijabetes) dijagnostički kriterijumi za MS (25). Posmatrani kroz značaj po

javno zdravlje IDF kriterijumi vrtoglavo povećavaju učestalost MS-a u populaciji na 25-30%

(5, 26).

Američka dijabetološka asocijacija (ADA) i Evropska asocijacija za proučavanje

dijabetesa (EASD) sugerisale su da termini "metabolički rizik’’ i/ili "kardiometabolički rizik’’

možda preciznije opisuju "neočekivanu udruženost kardiovaskularnih faktora rizika i

metaboličkih poremećaja’’(2). Ovi (ne)očekivano udruženi faktori riika su aterogena

dislipidemija, arterijska hipertenzija, hiperglikemija, protrombotično i proinflamatorno

stanje. Aterogena dislipidemija opisuje istovremeno povišenje nivoa malih, gustih LDL

3

partikula i triacilglicerola uz snižene vrednosti HDL holesterola; većina pacijenata sa

aterogenom dislipidemijom ima i povišenu koncentraciju apolipoproteina (apo) B i sniženje

apo A-I (17-19).

Najčešće su korišćene WHO i NCEP/ATP III i IDF definicije, ali su njihove centralne

karijatide različite: kod WHO je to insulinska rezistencija, a kod NCEP/ATP III centralna

(abdominalna) gojaznost. Kombinacija predloženih kriterijuma daje 11 mogućih definicija

MS-a po WHO i 16 po NCEP/ATP III kriterijumima (2, 5, 6, 10).

WHO je dizajnirala MS kao specifičnu klasifikaciju za osobe sa oštećenjem glukoznog

metabolizma (IFG, IGT, dijabetes) u kojoj je udruženost rizikofaktora za KVB "snažnija i

opasnija" od prostog zbira pojedinačnih rizika (20). NCEP/ATP III i IDF kreiraju MS kao

međurelacije faktora rizika za KVB sa fokusom na gojaznost, fizičku neaktivnost i genetske

faktore (21, 25).

Paradoksalno je kolika je sličnost dijagnostičkih kriterijuma MS-a, a kako je različit

način na koji se oni koriste (vidi prilog 1 - tabela definicija). Uočavaju se dve fundamentalne

razlike između postojećih definicija: prva je način na koji su kriterijumi organizovani, a

druga je značaj centralne gojaznosti. U NCEP/ATP III verziji kombinacija bilo koja 3

kriterijuma od predloženih 5 ima jednako nepovoljan efekat na zdravlje i ekspresija je

patofiziološkog koncepta o nepostojanju zajedničkog "uzroka" MS-a. WHO i IDF definicije

zahtevaju jedan esencijalan dijagnostički kriterijum, ali različit: u prvoj je to insulinska

rezistencija, u drugoj abdominalna gojaznost. Sličnost svih definicija MS-a su da ne postoji

jasno izdvojen fundamentalan dijagnostčki kriterijum koji bi bio tačka oslonca dijagnoze ni

referentne vrednosti koj su rezultati prospektivnih studija (19 - 26).

Takođe ne postoje univerzalno prihvaćeni i definisani kriterijumi za dijagnozu MS-a kod

dece i adolescenata. Autorske grupe za potrebe studija i analiza koriste vlastite modifikacije

kriterijuma za odrasle, najčešće ATP III, ali i kombinuju kriterijume različitih definicija (27-

31).

4

1.2. Patogeneza i patofiziologija metaboličkog sindroma

MS je multipli faktor rizika za razvoj KVB i dijabetes melitusa tip 2. Smatra se da su

insulinska rezistencija i centralna (abdominalna) gojaznost dominantni patogenetski faktori

za MS koji se reflektuje kao udruženost pojedinačnih faktora rizika: aterogena dislipidemija,

arterijska hipertezija, glukozna intolerancija, protrombotično i proinflamatorno stanje.

Udruženost navedenih rizika nije slučajnost, ali zašto se to dešava? da li je MS patofiziološki

singularitet ili pluralitet? da li je temeljni patofiziološki rizik insulinska rezistencija? ili

centralna gojaznost? Postojeće definicije MS-a su u tom smislu, više zbir kolektivne

ekspertske mudrosti nego odgovori. Insulinska rezistencija je u korelaciji sa veličinom i

rasporedom masnog tkiva i snažan je prediktor KVB (13-15), ali u velikim kliničkim

studijama nije dokazana kod svih osoba sa MS (16). In vitro i in vivo animalni i humani

modeli otkrivaju i druge kompleksne patofiziološke procese u MS: inflamaciju, hroničnu

aktivaciju imunog sistema, neuroendokrinu regulaciju energetske homeostaze, sekretorne

produkte masnog tkiva, nasleđe, sredinske faktore (2, 6 -19, 32).

Naši preci su pre više miliona godina, kad voda i hrana nisu bili lako dostupni, razvili

efikasan metabolički sistem za korišćenje i skladištenje energije, soli i vode. Raznovrsnost,

varijabilnost i brojnost gena odgovornih za energetski metabolizam nosili su evolutivnu

prednost – opstanak vrste kroz preživljavanje jedinki adaptirane na izazove okoline (1, 5,

33, 34). Balansirani polimorfizam ovih gena unutar populacije je heterozigotima omogućio

efikasniji način insulinske sekrecije i bolje preživljavanje od ostale populacije (1, 33, 34).

Savremeno okruženje nutritivnog izobilja omogućilo je punu ekspresiju kompleksnog

arhigenotipa: živimo duže, rastemo brže i više, polno stasavamo ranije, menjaju nam se

telesne proporcije; manje dobrodošla posledica evolutivno vijabilnijeg genotipa je promena

telesne kompozicije sa progresivnim nakupljanjem masnog tkiva i fenotip metaboličkog

sindroma (1, 5, 34-37). Leonardov vitruvijski (savršen) čovek bi danas imao drugačije

proporcije. Npr. sedišta na Central Court-u Wimbledona danas su za 15 % šira nego 1922.

godine, a sedišta Boing aviona su adaptirana na prosečnu telesnu težinu putnika za 9 kg

veću nego pre 20 godina (1, 35, 36). Gojaznost, hipertenzija, metabolizam lipida i glukoze,

endotelna funkcija i imuno-inflamatorni odgovor su vremenski zavisne, progresivne

adaptacije unutrašnje sredine na uticaje spoljašnje (1, 5, 34). Da li je onda MS klinički

entitet (stanje) ili proces udruženog ispoljavanja evolutivnih posledica koji zahvata celu

populaciju? (1, 2, 5).

5

Profesor N. Hancu iz Clinical Center of Diabetes, Nutrition and Metabolic Disease,

Cluj-Napoca (Rumunija) je u revijalnom predavanju pod naslovom ,,Metabolic Syndrome:

From Theory to Practice’’ (EASD Advanced Postgraduate Course: Type 2 diabetes: Current

concepts in pathogenesis, diagnostics, treatment and prevention, Beograd, 8–11. maj 2005)

izložio aktuelne pristupe patogenezi MS.

6

Generalno, dva su patogenetska tumačenja MS-a (3, 8, 10, 11–26).

7

Patofiziološka perspektiva kreće iz jedne tačke - insulinske rezistencije – i istražuje

njene patofiziološke posledice. KVB i dijabetes tip 2 samo su neke od njih. Kliničko

epidemiološka perspektiva polazi od KVB i dijabetesa i traga za faktorima rizika koji bi bili

najpogodniji prediktori ovih stanja; iz ove perspektive, insulinska rezistencija je samo jedan

od faktora rizika, kojii ne može da objasni udruženo ispoljavanje svih ostalih zdravstvenih

rizika (3, 14, 19). Ovako različite perspektive imaju nekoliko implikacija. Najupečatljivija je

značaj i uloga centralne gojaznosti u MS-u. Sa kliničko epidemiološkog stanovišta

abdominalna gojaznost igra glavnu ulogu u nastanku MS-a, najbolje objašnjava pojavu

drugih komponenti sindroma i u mnogim studijama je najbolji pojedinačni prediktivni faktor

rizika za KVB. Epidemija MS-a logična je posledica epidemije gojaznosti i primaran terapijski

cilj je redukcija telesne težine. Patotofiziološko viđenje je da MS nastaje zbog genetske

predispozicije za insulinsku rezistenciju, a gojaznost i fizička (ne)aktivnost su sporedni

patogenetski činioci MS-a ( 25%)(11, 14).

Druga implikacija se odnosi na interrelacije insulinske rezistencije i drugih bolesti: da

li su i one deo MS-a? Razlika patogenetskog oslonca odražava se i na uključivanje novih

komponenti u kliničku definiciju MS-a. Prediktivna vrednost MS-a za razvoj KVB svakako bi

bila veća uključivanjem kriterijuma kao što su uzrast, pol i pušenje (za razliku od

Framinngham risk scora), ali ovi faktori rizika nisu posledica insulinske rezistencije.

Adiponektin je u značajnoj korelaciji sa insulinskom rezistencijom, ali nije potvrđen njegov

značaj u predikciji KVB. Nov dijagnostički kriterijum u definisanju MS-a koji zadovoljava oba

viđenja mogao bi da bude C-reaktivni protein koji je i prediktor KVB i konsekvenca

insulinske rezistencije (11, 14, 15, 19).

8

1.2.1. Insulinska rezistencija

Insulinska rezistencija je patofiziološko stanje u kojem su poremećeni i/ili oštećeni

biološki odgovori tkiva na dejstva endogeno sekretovanog ili egzogeno aplikovanog insulina.

Po ranijim definicijama insulinska rezistencija je označavala potrebu za 100 ili više jedinica

insulina na dan radi održanja normoglikemije i sprečavanje ketoze; novija definicija je više

konceptualna nego eksplicitna - insulinska rezistencija označava stanje kada su potrebne

velike dnevne doze insulina za postizanje normalnog biološkog odgovora tkiva (37, 38).

Insulinska rezistencija efektuje se na celularne metaboličke procese i na organizam u celini.

Insulin je ključni hormon u multiorganskoj adaptaciji na unos nutrijenata i dugotrajni

regulacijski signal energetske homeostaze. Sekretuje se srazmerno energetskom unosu i

sadržaju masnog tkiva u telu. Regulacija insulinske sekrecije odvija se preko receptora

za somatostatin i holecistokinin i muskarinskih, adrenergičkih i GLP1 receptora. U skladu sa

efektima kratkotrajnih signala iz gastrointenstinalnog trakta, insulin reguliše gensku

ekspresiju anoreksigenih i oreksigenih peptida u hipotalamusu; preko regulatornih

hipotalamusnih neurona povećava toničku aktivnost simpatičkih centara moždanog stabla i

stimuliše sekreciju kateholamina (32, 38-41).

Organizam u mirovanju troši 2 – 2,5 mg glukoze/kg telesne težine/minut. Jetra je

primarno mesto proizvodnje i ’’skladištenja’’ glukoze. Skeletni mišići su najveći potrošači

glukoze i u kojima insulin posreduje u preuzimanju i korišćenju glukoze. Mozak i krvne ćelije

su obligatni glukozni potrošači, ali je ta potrošnja nezavisna od dejstva insulina. Glukozna

potrošnja u mišićima je varijablna i zavisi od fizičke aktivnosti i koncentracije insulina, dok

su potrebe za glukozom u mozgu i krvnim ćelijama relativno konstantne. To znači da je

plazmatski nivo glukoze određuje ravnoteža između insulinom posredovane hepatične

produkcije glukoze i insulinom posredovane potrošnje glukoze u mišićima (37-41).

Slika br.1. Dejstva insulina: Kada je

hrana dostupna, insulin stimuliše

preuzimanje i utilizaciju glukoze u

skeletnim mišićima i masnom tkivu,

inhibicijom glikogenolize i glukoneogeneze

smanjuje hepatičnu produkciju glukoze, a

inhibicijom lipolize sprečava dotok

slobodnih masnih kiselina u cirkulaciju i

jetru. FFA - slobodne masne kiseline (39)

9

Insulin ostvaruje važne efekte i na metabolizam masti i proteina (npr. infuzija

glukoze ili lipida u dužem periodu smanjuje efekat insulina na periferno preuzimanje

glukoze). Abdominalna (centralna) gojaznost je udružena sa insulinskom rezistencijom.

Kada postoji eksces visceralnog masnog tkiva iz njega se, usled pojačane lipolize, u suvišku

oslobađaju slobodne masne kiseline (SMK) u cirkulaciju i direktno oštećuju dejstva insulina

(17, 32, 37-41).

Nisu sva tkiva jednako osetljiva na insulin, pa se ni insulinska rezistencija ne razvija

jednako. Za normalan energetski metabolizam, upravo je različit odgovor masnog i mišićnog

tkiva na isti nivo insulina esencijalan (17, 37, 39, 42, 43). SMK su potentni insulinski

sekretagogi. Kada nivo glukoze nije dovoljan za stimulaciju pankreasne sekrecije insulina

(npr. U gladovanju) tada se lipolizom iz masnog tkiva mobilišu SMK radi stimulacije

sekrecije insulina do nivoa koji sprečava dalju lipolizu i ketozu, ali ne utiče na metabolizam

glukoze u jetri i skeletnim mišićima.

Insulin svoja dejstva ostvaruje praktično u svim tkivima preko složene intraćelijske

enzimske kaskade fosforilacija i defosforilacija (17, 35-40). Dva su glavna puta insulinske

signalizacije: fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3K) i mitogen-aktivirane protein kinaze (MAP).

Preko signalnog puta PI3K insulin deluje na metabolizam glukoze, lipida i proteina, i

ostvaruje antiinflamatorni i vazodilatatorni efekat. Aktivacijom PI3K u skeletnim mišićima

nastaje pomeranje glukoznog transportera (GLUT4) prema površini ćelijske membrane čime

se omogućuje preuzimanje i korišćenje glukoze (39-44). Stimulacijom signalnog puta MAP

kinaze ispoljava se mitogeni, proinflamatorni i prokoagulantni efekat insulina (proliferacija

glatkih mišićnih ćelija, porast PAI-1, sniženje NO). Insulinska rezistencija u MS-u nastaje

zbog narušene ravnotežne aktivnosti ova dva postreceptorska puta u prenosu insulinskog

signala: smanjena je aktivnost PI3K, a stimulisana je aktivnost MAP puta (17, 39-42).

Insulinska rezistencija počinje i razvija se u masnom tkivu, jetri i mišićima.

Uprkos različitog stepena individualne tkivne osetljivosti, reakcija tkiva na insulin je

slična i razvoj insulinske rezistencije na nivou skeletnih mišića uzrokuje insulinsku

rezistenciju i u masnom tkivu. Radi održanja normoglikemije i prevladavanja ’’otpora’’ u

mišićima i adipocitima pojačava se pankreasna sekrecija insulina i normosenzitivna tkiva

postaju ’’nedužne žrtve’’ kompenzatorne hiperinsulinemije (40-45).

Oštećen normalan biološki tkivni odgovor na insulinske efekte smanjuje preuzimanje i

korišćenje glukoze u skeletnim mišićima, povećava produkciju glukoze u jetri (glikogenoliza

i glukoneogeneza) i lipolizu u masnom tkivu (43-47). Smanjen broj insulinskih receptora u

jetri (nishodna regulacija) usporava hepatični klirens insulina što, uz povećan priliv SMK iz

10

visceralnog masnog tkiva, dovodi do jetrene steatoze. Visceralno masno tkivo nije inertni

depo energije, već metabolički aktivan organ, koji indukuje razvoj insulinske rezistencije u

drugim tkivima. Adipociti su mesto stvaranja brojnih peptida, citokina i faktora

komplementa koji utiču na insulinsku senzitivnost (smanjena sekrecija adiponektina, porast

TNF-α i IL-6, itd) (32, 43, 44). Zbog kontinuirano većeg priliva SMK usled pojačane lipolize

povećan je i obim njihove oksidacije; na taj način se usporava i smanjuje oksidacija glukoze

(40) što uz već smanjenu utilizaciju glukoze u mišićima i povećanu hepatičnu produkciju

vodi u hiperglikemiju (glukotoksičnost). Kompenzatorna hiperinsulinemija dalje pogoršava

insulinsku rezistenciju indukcijom desenzitacije perifernih tkiva na receptorskom i

postreceptorskom nivou (43, 44, 47).

Slika br.2. Insulinski signalni mehanizmi. Vezanjem insulina za receptor nastaje autofosforilacija tirozinskih rezidua na insulinskom receptoru što pokreće niz sekvencijalnih fosforilacija intracelularnih proteina koji učestvuju u metabolizmu glukoze, lipida i proteina (39)

Nemogućnost ostvarivanja insulinskih efekata na nivou skeletnih mišića, masnog

tkiva i jetre uz očuvanu insulinsku senzitivnost drugih tkiva u uslovima hiperinsulinemije

uzrok je niza patofizioloških, biohemijskih i kliničkih poremećaja. Hiperinsulinemija (signalni

put PI3K) povećava aktivnost drugog intracelularnog signalnog puta, MAP kinaze.

Konsekvence te aktivnosti su proaterogene: proliferacija glatkih mišićnih ćelija, povećana

ekspresija adhezionih molekula i porast PAI (inhibitor aktivacije plazminogena) (17, 18, 32,

38-44).

Za dijagnozu i kvantifikovanje stepena insulinske senzitivnosti/rezistencije koriste se

tehnike kojima se mere plazmatske koncentracije insulina i glukoze u datom vremenu posle

određenog stimulusa i iz kojih se, potom, matematičkim modelima izračunavaju funkcionalni

indeksi insulinske senzitivnosti/rezistencije (17, 37, 47, 48). Najegzaktnije metode su

skupe, tehnički zahtevne i nepraktične u svakodnevnom kliničkom radu. "Zlatni standard" za

procenu stepena insulinske senzitivnosti/rezistencije je euglikemijski hiperglikemijski klamp.

11

Konstantna hiperinsulinemija postiže se kontinuiranom intravenskom infuzijom insulina, a

vrednosti glikemije se održavaju na nivou našte vrednosti promenom brzine intravenske

infuzije glukoze. Vrednosti insulinemije i glikemije su osnova za izračunavanje oksidativne i

neoksidativne potrošnje glukoze i indeksa insulinske senzitivnosti. Izotopskim tehnikama u

toku eugllikemijskog klampa može da se odredi količina endogeno oslobođene glukoze iz

jetre (indeks hepatične insulinske senzitivnosti/rezistencije), gde je razlika između količine

date glukoze i endogene glukoze marker insulinske senzitivnosti perifernih tkiva

(prvenstveno mišića) (37, 48, 49).

Poremećaji udruženi sa insulinskom rezistencijom/hiperinsulinemijom

Metabolizam glukoze Metabolizam lipida Povišena glikemija našte Dislipidemija Poremećaj glukozne tolerancije ↑ Triglicerida Dijabetes melitus tip 2 ↓ HDL-holesterol ↓Dijametar LDL čestica (male, guste)

↑Postprandijalna akumulacija lipoproteina bogatih u sadržaju TG Endotelna disfunkcija Prokoagulantni faktori ↓ endotelno zavisna vazodilatacija ↑ PAI-1 ↑ adhezivnost mononuklearnih ćelija ↑ Fibrinogen ↑plazmatska koncentracija ćelijskih adhezionih molekula ↑ plazmatska koncentrcija asimetričnog dimetillarginina Hemodinamske promene Markeri inflamacije Endokrinološki poremećaji ↑ CRP i leukociti ↑ Aktivnost simpatičkog nervnog sistema ↑ Renalno zadržavanje natrijuma Metabolizam mokraćne kiseline ↑ Plazmatska koncentracija mokraćne kiseline Sleep apnea sindrom ↓ Renalni klirens mokraćne kiseline

Druga najčešće korišćena instraživačka tehnika za određivanje insulinske

senzitivnosti/rezistencije poznata je kao minimalni model, ili intravenski test glukozne

tolerancije (IVGT) sa učestalim uzimanjem uzoraka: iz ovako dobijenih vrednosti glikemije i

insulinemije kompjuterskim programom (Minmod) matematički se, prema modifikovanoj

Bergmanovoj formuli izračunava indeks insulinske senzitivnosti (37, 49, 50).

Najjednostavnija metoda je izračunavanje HOMA-IR indeksa (homeostasis assessment

model) iz vrednosti glikemije i insulinemije našte koji prvenstveno detektuje postojanje

insulinske rezistencije na nivou jetre. Ovaj indeks nije pouzdan kada je glikemija našte već

povišena.

12

Ostale metode za određivanje insulinske senzitivnosti su varijacije klamp tehnike,

insulinska aktivnost posle oralnog uzimanja glukoze, glukozni klinrens itd. (49, 50). Nekima

od njih je moguće, pored insulinske senzitivnosti, određivanje i kapaciteta insulinske

sekrecije (17, 37, 47-50)

Tabela 3. Klinički sindromi udruženi sa insulinskom rezistencijom

Dijabetes melitus tip 2

Kardiovaskularna bolest

Arterijska hipertenzija

Sindrom policističnih ovarijuma

Nealkoholna steatoza jetre

Maligne neoplazme

Sleep apnea sindrom

Slika br. 3:

Odnos između insulinske senzitivnosti i

insulinske sekrecije ima odnos hiperbole.

Vrednosti ispod hiperbole pokazuju da

postoji poremećaj glukozne tolerancije.

Strelicama su označena mesta

potencijalnog terapijskog delovanja u

pravcu ,,pomeranja iz lošeg areala u

dobar’’ (47)

13

1.2.2. Gojaznost i metabolički sindrom

Gojaznost je jedan od najstarijih metaboličkih poremećaja čovečanstva. Još je

Hipokrat primetio da ‘’debeli umiru ranije’’. Mada gojaznost nije savremen fenomen,

pandemija gojaznosti jeste. Velika učestalost, zdravstvene komplikacije, smanjen kvalitet

života, rana invalidnost i skraćen životni vek čine da je gojaznost ozbiljan zdravstveni i

socio-ekonomski globalni problem. Kontinuiran porast broja gojaznih osoba i povećanje tzv.

normalne telesne težine dobija konture drame poslednjih decenija. Samo u SAD godišnje

oko 300 000 ljudi umire od komplikacija gojaznosti; troškovi lečenja i ekonomski gubici

zbog smanjene produktivnosti zbog zdravstvenih problema gojaznih premašuju 100 biliona

dolara godišnje (1,18).

50

40

30

20

10

0

19751978

19821986

19901994

19982025

USA

Australia

EngleskaMaurici

us

Brazil

Slika br. 4: Procenat populacije sa

BMI ≥ 30kg/m2

Gojaznost–obesity je

pandemija–globesity.

http://www.obesite.chaire.ulaval.ca/images/IOTF-slides.ppt available at www.iotf.org

Slika Ferdinanda Botera pokazuje važnost sredinskih uticaja: majka, otac i deca su gojazni, ali….nije sve u genima jer… i pas je debeo..

Gojaznost je bolest prekomernog nakupljanja energije u

obliku masne mase tela koje oštećuje zdravlje i uzrokuje

brojne medicinske i nemedicinske komplikacije (54). Veoma

su retke dominantno nasledne monogenske forme (mutacije

gena za β3 adrenergičke receptore, proteine UCP1, UCP2,

leptin, leptin-receptor, peptide melanokortinskog i

serotoninskog sistema, adiponektin, grelin itd.). Vek jedne

ljudske generacije je kraći od sekunde na vremenskoj skali

evolucije, što znači da promene genoma ne mogu biti

odgovorne za rapidno nastupajuću gojaznost naše vrste.

Pandemija gojaznih je rezultat kontinuiranog energetskog

suficita (51, 52): lako dostupna i jeftina, energetski gusta

hrana, nepravilne prehrambene navike i sedanteran stil

života tzv. ''coca-colonizacija'' (52, 53). Gojaznost je bolest

u pravom smislu reči – klasična interakcija prirode i nege,

prijemčivosti i rizika, gena i spoljašnjih uticaja (52). U

14

savremeni kalorijski Eldorado čovek je uplovio opremljen genima evolucijski idealno

skrojenim i pažljivo biranim za skladištenje energije, ali bez gena za kontrolu i ograničenje

masnih depoa – jer eksces u telesnoj težini nikad do sada nije bio pretnja opstanku (52-54).

Razvoj novih adipoznih ćelija je posebno velik u prvim godinama života. Gojazna deca

imaju tri puta više adipocita od eutrofične dece. Posle adolescencije i završenog rasta broj

adipocita ostaje skoro nepromenjen tokom života. Gojaznost u detinjstvu je uvod u

gojaznost za ceo život sa svim metaboličkim posledicama.

Stepen oštećenja zdravlja u gojaznosti zavisi od:

1) veličine masnih depoa

2) distribucije masnog tkiva

3) istovremenog postojanja drugih faktora rizika (pušenje, fizička neaktivnost i sl.)

Savremen klinički pristup problemu gojaznosti zahteva utvrđivanje stepena

gojaznosti i distribucije masnog tkiva. Antropometrijski parametri (telesna visina, telesna

težina, indeks telesne mase, obim struka, sagitalni abdominalni dijametar, debljina kožnih

nabora) su najjednostavniji, neinvazivni, lako izvodljivi, komparabilni i dosta pouzdani,

mada sami nisu dovoljni. Indeks telesne mase (BMI - Body Mass Index) je internacionalno

prihvaćen kao najpogodniji pokazatelj stanja uhranjenosti i u proceni rizika komorbiditeta

gojaznosti, premda uz izvesna ograničenja (32, 55, 58, 59).

BMI (indeks telesne mase) = Telesna težina (kg) / Telesna visina2 (m)

Povišen BMI postoji i kod uvećanja mišićne mase (sportisti) i nakupljanja telesne

tečnosti (nefrotski sindrom, dekompenzovana ciroza jetre, srčana dekompenzacija). S druge

strane, nekad postoji veća masna masa tela uz normalnu vrednost BMI (sarkopenična

gojaznost - gojaznost u normalnoj telesnoj masi) npr. kod starih i nepokretnih osoba,

postmenopauzalnih žena (55, 58, 59). U toku rasta menja se ukupna telesna mast (29, 30,

31) zbog čega postoje posebni nomogrami za BMI od 2-20. godine (56, 57).

Na osnovu BMI može da se postavi dijagnoza, ali ne i tipizacija gojaznosti. BMI nije od

koristi za identifikovanje insulinske rezistencije.

Prema rasporedu depoa masnog tkiva razlikuju se dva osnovna oblika gojaznosti:

1) Centralni, androidni, abdominalni, visceralni tip (oblik jabuke): karakteriše ga

nakupljanje masnih depoa u centralnim partijama tela, ramenom pojasu i abdomenu,

oko unutrašnjih organa. Intraabdominalno, visceralno, masno tkivo bogato je masnim

ćelijama i metabolički je veoma aktivno.

2) Pefiferni, ginoidni, subkutani tip (oblik kruške): karakteriše ga nakupljanje

masnog tkiva potkožno, pretežno u gluteo-femoralnoj regiji. Metaboličke komplikacije

u ovom obliku gojaznosti su retke; češće su mehaničke komplikacije, degenerativne

15

bolesti osteoartikularnog sistema, insuficijencija periferne venske cirkulacije i

respiratorna insuficijencija.

Klasifikacija gojaznosti prema vrednostima indeksa telesne mase

WHO klasifikacija BMI (kg/m2) Rizik od

komorbiditeta

Pothranjenost Mršavost

<18.5 kg/m2 rizik od drugih kliničkih problema

Normalna uhranjenost 18.5 - 24.9 kg/m2 Prosečan

Prekomerna uhranjenost > 25.0 kg/m2 malo povišen

Predgojaznost 25 - 29.9 kg/m2 Povišen

Gojaznost

I stepen Umerena gojaznost 30.0 - 34.9 kg/m2 umereno povišen

II stepen Izražena gojaznost 35.0 - 39.9 kg/m2 veoma povišen

III stepen (ekstremna, morbidna)

Ekstremna, morbidna gojaznost

> 40.0 kg/m2 višestruko povišen

Klasifikacija gojaznosti prema vrednostima indeksa telesne mase kod

dece

Pothranjenost BMI za uzrast < 5. percentila

Rizik za gojaznost BMI za uzrast od 85-do < 95. percentila

Gojaznost BMI za uzrast > 95. percentila

Žene

Muškarci

Tip jabuke

Tip kruške

16

Obim struka je najjednostavniji i dobar marker veličine intraabdominalnih masnih

depoa. Obim struka kod muškaraca > 94 cm nosi povećan, a > 102 cm jako povećan rizik

komorbiditeta; žene sa obimom struka > 80 cm imaju povećan, a one sa obimom struka >

88 cm jako povećan rizik od komorbiditeta gojaznosti (25, 32, 58, 59). Kombinacija obima

struka i nivoa serumskih TG je jednostavan i precizan metod procene kardiovaskularnog

rizika. ''Hipertrigliceridemijski struk'' (obim struka > 90 cm kod muškaraca i TG > 2, 2

mmol/L nose najveći rizik) (52, 60). Posebno značajan antropometrijski parametar je

sagitalni abdominalni dijametar (SAD) koji meri samo visceralno masno tkivo i vrlo dobro

korelira sa metaboličkim i KV komorbiditetom. Iz njega je izveden niz parametara, još

pouzdanijih za procenu komorbiditetnog rizika. Za preciznije određivanje telesne

kompozicije rade se hidrodenzitometrija, dvostruka fotonska apsorpciometrija X zraka

(DEXA), infracrvena spektrometrija, radioizotopski postupci, merenje ukupnog električnog

otpora tela (TOBEC), ultrazvuk, CT i NMR masnog tkiva, bioelektrična impedansna analiza

(BIA) (58, 59). CT sken abdomena u horizontalnoj ravni i matematički model izračunavanja

sadržaja masnog tkiva je ''zlatni standard'' u dijagnostici visceralne gojaznosti, ali skup i

neprihvatljiv u svakodnevnom kliničkom radu (52). Distribucija masnog tkiva je hormonski

zavisna. Visceralno masno tkivo je izvor inflamatornih medijatora poput TNF alfa i IL-6, koji

direktno privilegovanom prečicom, portnom venom, dolaze na važno mesto insulinskog

dejstva: jetru (52).

Masno tkivo je aktivan endokrini organ sa velikom ulogom u integrisanju metaboličkih,

endokrinih i inflamatornih signala u kontroli energetske homeostaze (32, 41, 52, 59). U

centralno lociranim adipocitima povišen je bazalni nivo prometa SMK i pojačana je lipoliza.

Povećan priliv SMK u cirkulaciju premašuje kapacitet mitohondrijalne palmitoil-karnitin

transferaze, pa je smanjen i/ili blokiran prenos SMK u mitohondrije i njihova oksidacija, a

raste nivo intermedijarnih metabolita acil-CoA derivata, prvenstveno diacildlicerola (DAG)

(40-44). DAG aktivira protein-kinazu C i povećava aktivnost serin-kinaza koje se

suprotstavljaju normalnoj tirozin-insulinskoj signalnoj kaskadi, a krajnji efekat je smanjena

translokacija GLUT-4 prema ćelijskoj membrani i smanjeno insulinom posredovano

preuzimanje glukoze u ciljnim ćelijama (40, 44, 47). DAG aktivira i proinflamatorne i

proaterogene proteine preko nuklearnog faktora κB (NFκB). SMK preko povećanja DAG

povećavaju intracelularni oksidativni stres (44).

Zbog blokiranog prenosa SMK u mitohodrije povećana je intracelularna ’’ektopična’’

akumulacija triglicerida što direktno oštećuju tkiva (lipotoksičnost) i pogoršava insulinsku

rezistenciju (17, 40, 43-45).

17

Slika br. 5: Model nastanka IR u skeletnim mišićima zbog povećanja SMK (Shulman G.I.J Clin Invest 2000; 106:171-6 (ref. 43): Inicijalan događaj je povećanje plazmatskih SMK koje u višku ulaze u skeletne mišiće. Na taj način povećava se intramiocelularni sadržaj acil-CoA derivata i diacilglicerola. Oni aktiviraju βII i δ izoformu fosfokinaze C (PKC). PKC fosforiliše serinske i treoninske rezidue IRS-1 pa je otežan translokacija GLUT-4 prema plazmatskoj membrani.

Adipociti sekretuju biološki aktivne

proteine, adipocitokine, od kojih mnogi ostvaruju direktan ili indirektan uticaj na insulinsku

sekreciju/rezistenciju i glukoznu homeostazu. Adiponektin direktno reguliše metabolizam

glukoze i insulinsku senzitivnot u jetri i mišićima. Jedinstven je po svojoj negativnoj korelaciji

sa masnim tkivom: nivo adiponektina opada sa porastom masnog tkiva, a pri redukciji telesne

težine kod gojaznih osoba koncentracija mu raste. Insulin je pozitivan regulator sekrecije

adiponektina, dok β adrenergički agonisti imaju negativan efekat na transkripciju i sekreciju

adiponektina. Adiponektin ubrzava oksidaciju SMK i smanjuje glikoneogenezu u jetri, u

mišićima stimuliše utilizaciju glukoze i oksidaciju SMK što poboljšava insulinsku senzitivnost.

Adiponektin ima i anti-inflamatorno protektivno dejstvo na vaskularni endotel (32, 41, 62).

Leptin se sekretuje srazmerno veličini masne mase tela; deluje indirektno na insulinsku

senzitivnost regulacijom apetita i energetske potrošnje kao dugotrajan centralni signal. TNF-α

je adipokin koji deluje strogo lokalno; važan lokalni efekat je stimulacija lipolize i oslobađanja

SMK u cirkulaciju. IL-6 je povećan u gojaznih osoba i nivo IL-6 je u direktnoj i snažnoj

korelaciji sa stepenom insulinske rezistencije. Rezistin kojeg sekretuju stromalne ćelija u

masnom tkivu verovatno nije u korelaciji ni sa insulinskom rezistencijom, ni sa veličinom

visceralnog masnog tkiva kako su na to prvobitno ukazivale animalne studije (32, 52, 61, 62).

Kod ljudi su glavni hormonski regulatori metabolizma masnog tkiva insulin i

kateholamini. Insulin stimuliše utilizaciju glukoze i lipogenezu, a inhibira lipolizu i oslobađanje

SMK iz masnog tkiva u cirkulaciju, glukoneogenezu i glikogenolizu. Kod centralne gojaznosti

su ova dejstva insulina oslabljena ili izostaju. Kateholamini stimulišu lipolizu preko β1, β2 i β3

adrenergičkih receptora, a preko alfa1 adrenoreceptora deluju antilipolitički. Obično dominira

β efekat. Lipolitička kateholaminska aktivnost je mnogo slabija u subkutanom masnom tkivu,

ali je povišena u centralno lociranim adipocitima. Veličina adipocita direktno i pozitivno utiče

na nivo lipolize i stepen insulinske rezistencije. Prema tome, insulinska rezistencija na nivou

masnog tkiva je sekundaran, reverzibilan fenomen (32, 41, 62).

18

1. 2. 3. Metabolički sindrom i dijabetes

Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA et al. Diabetes trends in the U.S.:1990-98. Diabetes Care 2000;23:1278-83

Bliska povezanost gojaznosti i dijabetesa

tip 2 (DM2) dokazana je brojnim studijama, u

svim etničkim i uzrastnim grupama oba pola.

Relativan rizik za razvoj DM2 rapidno se

povećava sa povećanjem BMI: BMI od 30

kg/m2 nosi 28 puta veći rizik za razvoj DM2 od

BMI 22 kg/m2. Oko 80 - 90% osoba sa DM2 je metabolički gojazno tj. ima eksces u

abdominalnim masnim depoima. Bliska veza gojaznosti i dijabetesa dovela je do novog

entiteta Diabesity (2, 9, 15, 32, 34, 39, 40, 41, 47, 59). DM 2 je u direktnoj pozitivnoj

korelaciji sa veličinom abdominalnog masnog tkiva bez obzira na vrednosti BMI. Najegzaktniji

primer za to je povećanje učestalosti dijabetesa kod pripadnika Azijskih naroda koji generalno

imaju niži BMI i obim struka, ali kao danak ''coca-colonizacije'' imaju eksces intraabdominalne

masti. Karika koja povezuje dijabetes tipa 2 i gojaznost je insulinska rezistencija (18, 30, 32,

40, 41, 58, 59). Centralno locirani adipociti su bogatiji u sadržaju adrenergičkih receptora,

zbog čega su lipolitički aktivniji i iz njih je kontinuirano povećan fluks SMK u portnu cirkulaciju

(patogenetski korak u razvoju hepatične insulinske rezistencije (portalno/visceralna hipoteza)

i sistemsku cirkulaciju ( razvoj insulinske rezistencije na nivou mišića) (40, 58, 59). Povišen

nivo SMK uzrokuje ektopično intramiocelularno nakupljanje triglicerida koji su značajan izvor

acyl-CoA molekula i imaju direktno ''lipotoksično dejstvo'' (32, 40, 41). SMK takmiče se sa

glukozom kao glavni energetski supstrat u miokardu smanjujući oskidaciju glukoze (Randle -

ov ciklus). Povišen nivo SMK i ''ektopični lipidi'' inhibiraju intracelularne insulinske signale i

remete insulinsku sekreciju. SMK su krucijalna veza insulinske rezistencije i disfunkcije β

ćelija (vidi ranije)(43). Masno tkivo nije inertno, već je aktivan endokrini organ koji produkuje

čitav niz citokina koji su umešani u nastanak insulinske rezistencije i potencijalnu disfunkciju

β ćelija (redukcija adiponektina, leptinska rezistencija, rezistin, IL-6, TNF- alfa i dr.).

Inflamacija i inflamatorni adipocitokini mogu biti u uzročno-posledičnoj vezi sa insulinskom

rezistencijom i gojaznosti (41, 59, 64).

Porast prevalencije tipa 2 DM paralelan je sa rastom prevalencije gojaznosti

Diabetes prevalence and mean weight by year(BRFSS, 1990-1998)

4.9%5.0%5.4%

4.7%5.3%5.5%5.4%

6.1%6.5%

72.673.1

74.174.6

75.0 75.3 75.576.2

73.7

0

1

2

3

4

5

6

7

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

Dij

ab

ete

s(%

)

70

80

Tele

sna t

ežin

a(k

g)

19

1. 2. 4. Lipidski poremećaji u metaboličkom sindromu

U metabolizmu lipida insulin ostvaruje brojne efekte: aktiviranjem enzima endotelne

lipoproteinske lipaze stimuliše hidrolizu triglicerida u lipoproteinskim molekulima, inhibicijom

aktivnosti hormonsenzitivne lipaze adipocita inhibira lipolizu u masnom tkivu, omogućava

preuzimanje lipoproteina koji sadrže apoB i apoE u tkiva, stimulacijom LDL receptora snižava

njegovu koncentraciju u plazmi, aktivira enzim lecitin-holesterol aciltransferazu (LCAT) koja

esterifikuje slobodan holesterol i tako učestvuje u reverznom transportu holesterola i upliviše

na aktivnost HMG-CoA reduktaze (17, 18, 39, 40, 43, 44, 59).

U MSu zbog oštećenja bioloških učinaka insulina nastaju karakteristični lipidski

poremećaji, a primarnu ulogu imaju SMK. Izostanak antilipolitičkog efekta insulina dozvoljava

nesmetanu lipolizu u masnom tkivu iz kog se oslobađaju znatne količine SMK; one dalje

pogoršavaju insulinsku rezistenciju modifikacijom insulinskog signala promenom aktivnosti

protein kinaze C i dalje podstiču nesmetanu lipolizu (65, 66). Povećan fluks SMK stimuliše

hepatičnu sintezu i produkciju triglicerida (TG) i apo B, glavnog proteina LDL partikula.

Posledica je porast serumskih TG i velikih, trigliceridima bogatih VLDL molekula. Od njih

nastaju ''male, guste'' LDL partikule sa povećanim sadržajem i konformaciono izmenjenim apo

B koje se duže zadržavaju u cirkulaciji jer ne mogu da budu prepoznate i uklonjene od strane

LDL receptora. Ovako izmenjene LDL čestice su podložne oksidaciji, pa se povećava količina

oksidovanog LDL, koji je dokazan aktivator proinflamatornih citokina i uzrok nestabilnosti

aterosklerotskog plaka (65, 66).

Zbog hipertrigliceridemije povećava se aktivnost enzima CETP, što povećava razmenu TG i

holesterol estara između VLDL-a i HDL-a. Na taj način se smanjuje količina holesterola, a

povećava sadržaj TG u molekuli HDL-holesterola koja zato postaje manje gusta. Izmenjena

HDL molekula se brže kataboliše – TG se hidrolizuju i smanjuje se nivo glavnog strukturnog

proteina u HDL-holesterolskoj molekuli. U MS-u tj. uslovima insulinske rezistencije, dodatno

je smanjena i hepatična sinteza apoA1 i destabilizovan je ATP vezujući A1 transportni protein.

Rezultat je snižen nivo i gubitak zaštitne funkcije HDL-holesterola (65, 66). Kod osoba sa MS,

bez obzira na gojaznost, gubitak antilipolitičkog dejstva insulina i abnormalan postprandijalni

lipidni metabolizam postoji čak do 8 h posle obroka, što je nezavisan faktor rizika za razvoj

ateroskleroze (67).

20

1. 2. 5. Arterijska hipertenzija u metaboličkom sindromu

Svaka pojedinačna komponenta MS-a je faktor rizika za KVB; u Msu sinergistički i

aditivno ubrzavaju razvoj ateroskleroze. Arterijska hipertenzija i aterogena dislipidemija su

komponente MS sa najvećim doprinosom za kardiovaskularne akcidente. MS povećava

populacioni KVB rizik za 12 – 17%, zavisno od korišćene definicije (NCEP/ATP III ili WHO) (2-

31, 58, 59, 68-74).

Arterijska hipertenzija je najčešća KVB u populaciji sa MS. Među hemodinamskim i

metaboličko-endokrinim patogenetskim faktorima insulinu pripada vodeća pozicija. Više

mehanizama povezuje insulinsku rezistenciju/hiperinsulinizam i arterijsku hipertenziju. U

uslovima insulinske rezistencije gubi se norrmalan vazodilatatoran odgovor na insulin zbog

nemogućnosti povećanja produkcije moćnog vazodilatatora, azot oksida (NO) iz endotelnih

ćelija krvnih sudova (40, 73, 74). Direktnim mitogenim efektom i preko receptora za IGF I u

zidu krvnog suda insulin stimuliše proliferaciju glatkih mišićnih ćelija, povećava sadržaj

kolagena, proteina, monocita i drugih proagregatnih i proaterogenih činilaca.

Insulin je ključni regulator intracelularnog elektrolitskog sadržaja. Kada se razvije

insulinska rezistencija poremeti se i membranski transport jona, poveća se intracelularna

akumulacija kalcijuma i natrijuma što promoviše proliferaciju glatkih mišićnih ćelija krvnog

suda i njihovu senzibilizaciju na presorne efekte kateholamina i angiotenzina II. Insulinska

rezistencija se ne razvija jednako u svim tkivima (vidi ranije). Rezistencija na nivou jetre i/ili

skeletnih mišića nije praćena jednakim ,,otporom’’ u bubrezima i adrenergičkom nervnom

sistemu. Posledica ove neravnoteže je smanjen efektivni bubrežni krvni protok i povećanje

reapsorpcije natrijuma u distalnim tubulima čime se, uz već navedeno, pojačava

citoplazmatska akumulacija natrijuma. Doprinoseći faktori su pojačana aktivnost Na-K ATP-

aze, sklonost alkalozi i aktivacija renin-angiotenzin sistema (40, 59, 75). Insulin aktivira

simpatički nervni sistem posredstvom hipotalamusa, a tim i termogenezu, što uzrokuje

retenciju natrijuma, vazokonstrikciju i povećanje minutnog srčanog volumena – arterijsku

hipertenziju.

Patogenetski mehanizmi kojima insulinska rezistencija ometa vazodilataciju krvnih

sudova redukuje vaskularnu kapilarnu mrežu u skeletnim mišićima što, uz istovremeno

postojanje morfoloških promena mišićnih vlakana povećava ’’difuzionu distancu’’, smanjuje

efikasnu utilizaciju glukoze i rezultuje pogoršanjem hiperglikemije i insulinske rezistencije (32,

59, 75).

21

INSULINSKA REZISTENCIJA

vaskularne glatke mišićne ćelije skeletni mišići, jetra, masno tkivo

poremećen transmembranski prenos jona hiperinsulinemija

Ca+2 i Na+ u citosolu retencija Na+ proliferacija aktivacija glatkih mišićnih ćelija simpatikusa

vazokonstrikcija, suženje limena i povećana osetljivost na vazopresore retencija Na vazokonstrikcija minutnog volumena

ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

Shema 1. Mehanizmi razvoja arterijske hipertenzije u metaboličkom sindromu

1. 2. 6. Inflamacija u metaboličkom sindromu

Poslednjih godina su ekstenzivne studije dokazale da su gojaznost i dijabetes tip 2

hronična stanja subkliničke blage inflamacije i da inflamatorni mehanizmi mogu doprineti

nastanku insulinske rezistencije. Nekoliko citokina i reaktanata akutne faze zapaljenja su

dokazano udruženi sa ubrzanom aterogenezom i KVB. Gojaznost i hronična subklinička

inflamacija moguči su intermedijerni patogenetski faktori KVB i dijabetesa (41, 64, 72, 75).

Unos glukoze i makronutrijenata uzrokuje oksidativni stres i proinflamatorne promene, pa

prema tome hroničan prekomeran unos hrane (gojaznost) može se shvatiti kao

proinflamatorno stanje sa oksidativnim stresom (41). Povećana ekspresija inflamatornih

citokina u adipocitima (TNF alfa i IL-6) mogu da suprimuju insulinski signal i da inhibiraju

antiinflamatorne efekte insulina (41, 64). Insulinska rezsitencija/hiperinsulinemija podstiče

inflamaciju. Među brojnim biomarkerima inflamacije C-reaktivni protein (CRP) se pokazao

klinički najadekvatniji. Postoji jasna korelacija između bazalnih koncentracija insulina, količine

masnog tkiva i CRP-a u plazmi. Povišene vrednosti CRP-a srazmerne su količini masnog tkiva i

njegovoj aktivaciji. U nekoliko studija dokazano je da je CRP najbolji inflamatorni biomarker u

predikciji KVB (15, 41, 64, 72).

22

2. Terapija metaboličkog sindroma

Perspektiva iz koje posmatramo i način na koji pristupamo definicijama MS određuje

njegovu upotrebnu korisnost u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Vodeće stručne i naučne

organizacije su, tokom godina, objavili definicije, patogenezu i značaj MS-a, često u oštrom

kontrastu što se odražava i na terapijski pristup (2, 14, 22). Revijalni članci ne menjaju

perspektive, već događaji. Događaj koji bi verovatno premostio, ako ne pomirio postojeće

razlike o MS-a je sredstvo koje bi pogodilo obe mete: jedinstven patofiziološki proces ili

sistema koji taj proces modulira. Za sada se nazire nekoliko potencijalnih rešenja, od

tiazolidinediona do sredstava koja selektivno utiču na endokanaboidni sistem (14, 76, 77). U

međuvremenu, kliničari će morati da odaberu jednu od ponuđenih definicija MS-a.

Ne postoje studije koje potvrđuju prednost jednog dijagnostičkog i/ili terapijskog

algoritma MS-a. Bez obzira odakle krenemo – svi putevi vode u Rim. Primaran terapijski cilj

MSa je smanjenje dugoročnog rizika za razvoj KVB (i DM 2 što opet, zavisi od izbora stojišne

kote).

MS nije uobičajen u odsustvu gojaznosti i fizičke neaktivnosti. Zato su terapijske mere za

promenu životnih navika (smanjenje prekomerne telesne težine, povećanje fizičke aktivnosti)

prvi koraci kod osoba sa MS-om (2, 3, 9, 14, 15, 40, 51, 60, 68, 72, 75). Specifična

farmakoterapija indikovana je kada su klinički signifikantne druge komponente sindroma nrp.

hipertenzija, dislipidemija, glukozna intolerancija ili prokoagulantni status. Praktičan pristup

obuhvata dijetoterapiju hipoenergetskom dijetom (dnevna redukcija za 1000 kCal) uz

svakodnevnu, regularnu fizičku aktivnost umerenog intenziteta u najkraćem trajanju od 30

minuta, prestanak pušenja i konzumiranja alkohola.

Dijetoterapija je zasnovana na principima zdrave ishrane, individualno prilagođena prema

uzrastu, polu, komorbiditetu, komedikaciji, nivou fizičke aktivnosti i socio-kulturalnim

osobinama ličnosti. Primena djetoterapije i istovremeno svakodnovne, idndividualno podešene

fizičke aktivnosti u trajanju 6-12 meseci dovodi do redukcije telesne teđine za 7-10% (22,

58, 59). Nema dokaza da ,,preventivna’’ farmakoterapija smanjuje incidencu KVB i dijabetesa

tip 2 kod osoba sa MS-om. Standardna farmakoterapija za smanjenje KV rizika primenjuje se

kod postojeće hipertenzije, dislipidemije i glukozne intolerancije ili prokoagulantnog statusa

(2, 22).

Izbor famakoterapije arterijske hipertenzije u MS-u, kod postojanja aterogene

dislipidemije i poremećaja glukoznog metabolizma je značajno promenjen polsednjih godina,

posle analiza rezultata brojnih kliničkih studija i uvođenjem novih farmakoloških preparata

23

(78-81). Ne postoji prva terapijska linija posebne grupe antihipertenziva u terapiji MS-a, ali

nekoliko je bitnih kliničkih implikacija na ovom polju:

• β blokatori nisu kontraindikovani u terapiji arterijske hipertenzije kod osoba sa

aterogenom dislipidemijom i oštećenim metabolizmom glukoze

• β blokatori imaju dokazano kardioprotektivno dejstvo kod osoba sa već postojećim

KVB i postojeći trend je favorizovanje β blokatora u terapiji arterijske hipertenzije u

mnogim svetskim preporukama

• antagonizovanjem povećane aktivnosti simpatičkog nervnog sistema deluju na

osnovne patogenetske mehanizme MS-a.

24

3. Blokatori beta adrenergičkih receptora – beta blokatori

Od prvog opisa adrenergičkih receptora (Ahlquist 1948.) i upotrebe propranolola u

lečenju arterijske hipertenzije 1964. godine, antagonisti β adrenergičkih receptora (β

blokatori) izazivaju veliki interes. Opreznost zbog efekata na miokard i metabolizam glukoze i

lipida uslovila je neopravdano dugo zapostavljanje β blokatora u terapijskim algoritmima.

Sintezom β1 (kardioselektivnih) blokatora i β blokatora sa vazodilatatornim dejstvom

nastupila je terapijska renesansa ovih lekova. Brojne studije dokazale su povoljne efekte β

blokatora u primarnoj i sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta i

svrstale ih među najvažnije lekove u kardiovaskularnoj medicini. Glavne indikacije za

upotrebu β blokatora su ishemijska srčana bolest i arterijska hipertenzija. Celiprolol i

karvedilol se navode u svim savremenim terapijskim protokolima za lečenje srčane

insuficijencije, a atenolol, metoprolol i propranolol u terapiji srčanih aritmija (78-83) .

3. 1. Mehanizam dejstva

β blokatori su sintetički lekovi dobijeni transformacijom kateholamina bliske hemijske

strukture izoprenalinu. Selektivno se vezuju za β adrenergičke receptore i kompetitivnim

antagonizmom reverzibilno blokiraju biološki odgovor tkiva i organa na adrenergičku

stimulaciju prirodnim agonistima, adrenalinom i noradrenalinom, preko ovih receptora. Zato,

njihovi farmakološki efekti dolaze do izražaja kod povišenog adrenergičkog tonusa (npr.

fizička aktivnost, stres), a relativno su slabi u stanjima niskog tonusa simpatičkog nervnog

sistema (npr. mirovanje) (82, 83, 84).

Pojedini β blokatori deluju i kao inverzni agonisti - smanjuju bazalnu signalizaciju β

receptora pomeranjem spontane receptorske aktivnost prema inaktivnom stanju (82, 83, 84)

Sprečavanjem ulaska jona Na u ćeliju stabilizuju ćelijsku membranu (82, 83, 84).

Neki lekovi ove grupe ispoljavaju i vazodilatatorne efekte preko različitih mehanizama

dejstva: blokada alfa 1 adrenergičkih receptora (karvedilol, bucindolol, celiprolol), povećanje

endogene produkcije NO (celiprolol, nebivolol) i agonističko dejstvo na β2 receptore

(celiprolol) (74, 82-84). U visokim koncentracijama karvedilol deluje i kao blokator

kalcijumskih kanala (82, 83).

Molekularna funkcionalna osnova svih adrenergičkih receptora je aktivacija adenil-

ciklaze, proteinskih fosfokinaza i jonskih Ca++ kanala preko G proteina i fosforilacija specifičnih

25

funkcionalnih ćelijskih proteina što se odražava na brojne metaboličke procese i organske

funkcije (84).

Tabela br. Lokalizacija β adrenergičkih receptora i efekti adrenergičke stimulacije

Lokalizacija Receptor Efekat simpatičke stimulacije

Miokard

β1> β2

Ubrzanje pulsa, pojačana kontraktilnost, povećanje

automatizma i sprovodiljivosti

Odnos β1:β2 je 3:2 u pretkomorama, a 4:1 u

komorama

Arterije

Vene

β2

β2

Vazodilatacija

Vazodilatacija

Dilatacija dominira u mirovanju. Kod pojačanog

oslobađanja kateholamina u krvnim sudovima skeletnih

mišića i jetri dominira β odgovor (dilatacija), a u

abdominalnim viscerama alfa odgovor (konstrikcija)

Skeletni mišići

β2 Vazodilatacija

Pojačana kontraktilnost

Glikogenoliza

Preuzimanje K+

Jetra β2 Glikogenoliza i glukoneogeneza

Pankreas (β ćelije) β2 Sekrecija insulina i glukagona

Masno tkivo β1,β2,β3 Lipoliza (termogeneza)

Aktivacija β3 receptora uzrokuje snažan termogeni

odgovor i lipolizu. Aktivacija β receptora inhibira

oslobađanje leptina iz masnog tkiva

Bronhi β2 Bronhodilatacija,pojačana sekrecija bronhijalnih žlezda

Bubrezi β1 Oslobađanje renina

Žučna kesica i putevi β2 Relaksacija

Detrusor m. bešike β2 Relaksacija

Uterus β2 Relaksacija

Crevni trakt β1,β2 Relaksacija

Nervni završeci β2 Oslobađanje noradrenalina

Paratireoidne žlezde β1,β2 Sekrecija paratireoidnog hormona

Štitasta žlezda β2 Konverzija T4 u T3

26

3. 2. KLASIFIKACIJA beta blokatora

Zanimljivo je da se ne primenjuje omiljena podela na „generacije’’, već se koriste

drugačiji kriterijumi (80, 82-84):

3. 2. 1. Kardioselektivnost

Kardioselektivni β blokatori se sa većim afinitetom kompetetivno vežu za β1 receptore

miokarda, tako da slabije deluju na bronhe, arteriole i glikogenolizu u jetri, zbog čega je u

toku njihove primene manja mogućnost nastanka bronhospazma, periferne vazokonstrikcije i

produženog oporavka iz hipoglikemije (atenolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol, nevibolol,

celiprolol). Selektivnost je dozno zavisna i sa povećanjem doze slabi ili se gubi.

3.2.2. Parcijalna agonisticka aktivnost (PPA) - (Intrinsic simpaticomimetic

activity-ISA)

U niskim dozama i u odsustvu kateholamina neki lekovi ove grupe (acebutolol, celiprolol,

labetalol, pindolol, oksprenolol, penbutolol) paradoksalno deluju kao parcijalni agonisti β

receptora (intrinzička simpatomimetska aktivnost - ISA), ali mnogo slabije od pravih agonista,

kateholamina. Zato je bradikardni efekat i smanjenje minutnog volumena srca mnogo manje i

mogu da se naglo obustave u terapiji bez opasnosti od « rebaund efekta» (82-84).

3. 2. 3. Rastvorljivost

Većina novih β blokatora su hidrofilne supstance. Rastvorljivost određuje njihova

farmakokinetička svojstva: hidrosolubilni β blokatori (atenolol, sotalol, esmolol) se nepotpuno

resorbuju iz gastrointenstinalnog trakta, imaju duži poluživot i veću bioraspoloživost, manji im

je volumen distribucije, klirens niži, izlučuju se preko bubrega i slabije prolaze

hematoencefalnu barijeru (80, 82, 83).

Lipofilni β blokatori se brzo metabolišu pri prvom prolazu kroz jetru, pa im je vreme

polueliminacije kratko, a biološka raspoloživost mala. Zato što se zadržavaju u tkivima,

njihovo terapijsko poluvreme je znatno duže nego što bi se moglo zaključiti na osnovu

vremena polueliminacije iz plazme; zbog velikih individualnih razlika u brzini metabolizma

neophodna je pažljiva titracija doze. Lako prolaze hematoencefalnu barijeru, pa su češći

neželjeni centralni efekti.

Kod bolesnika sa insuficijencijom jetre prednost imaju hidrosolubilni β blokatori; kod

bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom i klirensom kreatinina manjim od 35 ml/min,

sigurnija je upotreba nekog lipofilnog β blokatora (metoprolol ili propranolol) ili manja doza

atenolola (80, 82).

Povoljna farmakodinamika (kardioselektivnost) i farmakokinetika dovele su do zaokreta

u kliničkoj primeni β blokatora poslednjih decenija. Atenolol je postao najpropisivaniji

kardioselektivni β blokator u svetu (78-83).

27

3. 2. 4. Beta blokatori sa vazodilatatornim dejstvom

Ovi β blokatori imaju raznovrsnija farmakodinamska svojstva i šire indikacijsko područje

(karvedilol, nebivolol, celiprolol, bucindolol). Karvedilol zaslužuje posebnu pažnju. Deluje kao

β1, β2, alfa1 receptorni antagonist, a ispoljava i dodatni antioksidativni i antiproliferativni

efekat. Stabilizuje ćelijsku membranu, ali bez intrinzičke simpatomimetske aktivnosti. Duga

administracija karvedilola ne dovodi do povećanja broja β receptora i inverznog agonizma.

Efekti karvedilola pokazani su u mnogim studijama (81, 85, 86, 87). Karvedilol smanjuje rizik

od kardiovaskularnog mortaliteta za 20% u odnosu na selektivne β 1 blokatore: brže od

drugih β blokatora snižava arterijsku hipertenziju i postiže stabilno antihipertenzivno dejstvo

posle jedne doze dnevno. Karvedilol je visoko efikasan kod povećane reninske i simpatičke

aktivnosti – oba mehanizma su patogenetski faktori arterijske hipertenzije u MS-u. Posebno je

važno da karvedilol povoljno deluje i na ostale komponente MS-a, jer poboljšava lipidni status

i povećava insulinsku senzitivnost (80-87).

Tolerancija na β blokatore ne razvija se ni posle više godina: mehanizmom ushodne

regulacije povećava se broj adrenergičkih receptora. Kod nekih pacijenata delotvornost može

vremenom da se smanji zbog retencije natrijuma (što se koriguje diuretskom terapijom). β

blokatori sa intrinzičkom simpatičkom aktivnošću nishodnom regulacijom smanjuju broj

receptora (80, 81).

3. 3. Klinička farmakologija

Najvažnije farmakološke efekte antagonisti β adrenergičkih receptora ostvaruju na

kardiovaskularni sistem i metabolizam glukoze i lipida. Arterijska hipertenzija i aterogena

dislipidemija su komponente svih definicija MS-a. Brojne studije su dobro dokumentovale

terapijsku efikasnost β blokatora u lečenju arterijske hipertenzije i koronarne srčane bolesti

(78- 81, 84, 85). Zbog straha od neželjenih efekata na glukozni i lipidni metabolizam,

dijabetes i dislipoproteinemije su dugo bili kontraindikacije za njihovu primenu. Konačni

rezultati dugogodišnjih studija promenili su ovaj stav. Danas su β blokatori, naročito β1

selektivni, lekovi prvog izbora u terapiji arterijske hipertenzije i kod osoba sa insulinskom

rezistencijom i dislipidemijom (78-87).

3. 3. 1. EFEKTI BETA BLOKATORA NA KARDIOVASKULARNI SISTEM

Primarna uloga β blokatora je prevencija kardiotoksičnih efekata kateholama na srcu i

krvnim sudovima (78-82).

3. 3. 1. 1. Antihipertenzivno dejstvo

28

β blokatori snižavaju arterijski pritisak smanjenjem udarnog volumena i usporenjem

srčane frekvence. Blokadom β1 receptora jukstaglomerularnog aparata bubrega smanjuju

sekreciju renina i angiotenzina II i produkciju aldosterona. Drugi mehanizmi

antihipertenzivnog dejstva su sniženje centralne vazomotorne aktivnosti (sniženje

simpatičke nervne aktivnosti u CNS-u), promena senzitivnosti baroreceptora i periferne

adrenergijske funkcije, povećanje sinteze prostaciklina i periferna vazodilatacija (ISA na β2

receptore, blokada alfa2 receptora, blokiranje intracelularnog ulaska Ca++, otvaranje K+

kanala, antioksidantno dejstvo i stimulacija oslobađanja endotelnog NO)(2-8). β blokatori su

efikasni u terapiji arterijske hipertenzije u svim stadijumima (80, 81, 85-92).

3. 3. 1. 2. Antiishemijsko (antianginozno) dejstvo

β blokatori ostvaruju negativan uticaj na sva četiri dejstva kateholamina na srce

(negativno hronotropno, inotropno, dromotropno i batmotropno dejstvo). Osnovni koristan

efekat je smanjenje potreba miokarda za kiseonikom i pojačanje radne sposobnosti bez

pojave anginoznog bola koje se ostvaruje na nekoliko nivoa:

• bradikardija je prva i najvažnija, jer su srčane kontrakcije najveći potrošač kiseonika.

• sprečavanje vazokonstrikcije koronarnih arterija u naporu

• depresija kontraktilnosti miokarda

• sniženje arterijskog pritiska

• smanjenje pritiska u zidu leve komore

Usporavanjem frekvence srčanog rada produžava se vreme dijastolnog punjenja i

poboljšava perfuzija miokarda (78-82).

3. 3. 1. 3. Antiaritmijsko dejstvo

Proističe iz direktnih elektrofizioloških efekata na srce (usporenje srčane frekvence,

produženje sprovodljivosti i refrakternog perioda AV čvora, smanjenje automatizma) uz

poboljšanje barorefleksne funkcije i prevencija kateholaminima indukovane hipokalijemije

(78-52).

3. 3. 1. 4. Poboljšanje funkcije i strukture miokarda leve komore (79, 80)

3. 3. 1. 5. Antiaterosklerozno i kardioprotektivno dejstvo

• sprečavaju apoptozu kardijalnih miocita posredovanu simpatičkom aktivacijom (78-

81, 88)

• inhibiraju agregaciju trombocita (78-80, 82)

• sprečavaju proliferaciju vaskularnih glatkih mišićnih ćelija (78-80, 82, 84)

29

• smanjuju mehanički stres na ateromski plak, sprečavaju stvaranje novog i rupturu

postojećeg (78-80)

• smanjuju senzitivnost na β adrenergički signal i menjaju ekspresiju miokardijalnih

gena (79, 80, 88)

• antioksidantno dejstvo (74, 79, 80, 85)

BCAPS i ELVA studije su pokazale da β blokatori značajno smanjuju progresiju

arterijskog plaka. Efekat je bio nezavistan od nivoa holesterola i aditivan sa statinima. U

HPS studiji studiji najbolje rezultate su imali pacijenti lečeni simvastatinom i β blokatorima

92-94).

Brzina pulsa je nezavistan faktor rizika za KVB i naprasnu smrt; opšti i KV mortalitet je

znčajno manji kod osoba sa trajno nižom srčanom frekvencijom (95, 96). U toku 24 h srce

utroši 30 kg ATP-a. Usporenje pulsa za 10 udara u minuti štedi oko 5 kg ATP-a dnevno što

bi, na jeziku matematike značilo produženje životnog veka sa 80 na 93,3 godine (97). Iz

ovog algebarskog kutka povoljan efekat negativnog hronotropnogdejstva β blokade ostavlja

snažniji utisak.

Kod bolesnika starije životne dobi upotreba β blokatora smanjuje ukupni KVB rizik za

40%, učestalost cerebralnog inzulta za 47% i ukupni mortalitet za 43%. (98). Kombinovana

terapija β blokatorima i diureticima jednako je efikasna kao terapija ACE inhibitorima i

antagonistima kalcijumskih kanala (99). Kod pacijenata na terapiji tiazidnim diureticima

dodatak atenolola značajno smanjuje ukupan mortalitet i kardiocerebralne vaskularne

incidente (100).

3. 3. 2. Ostala dejstva:

• antiglaukomatozno

• migrenoprofilaktičko

• ublažavaju esencijalni tremor i somatske manifestacije anksioznosti

• korisni su u inicijalnoj terapiji hipertireoze jer sprečavaju perifernu konverziju

tiroksina.

3. 3. 3. Neželjena dejstva

Glavna neželjena dejstva β blokatora mogu da se predvide na osnovu očekivanih

posledica β blokade:

• Kardiovaskularni: ekstremna bradikardija i AV blok, hipotenzija, Raynaud fenomen,

pogoršanje periferne vaskularne bolesti

• Pulmološki: pogoršanje postojeće bronhoopstrukcije ili provociranje opstrukcije

disajnih puteva kod inače zdravih osoba.

30

• Centralni poremećaji: zamor, poremećaji spavanja, depresija.

• Naglo obustavljanje hronične terapije β blokatorima nosi opasnost potencijalnog

rebound fenomena (,, apstinencijalni sindrom’’) i pogoršanje simptoma prethodno

lečenog stanja. Ovaj sindrom je opisan kod propranolola, ali je moguć i kod ostalih β

blokatora bez izražene PPA (78-80, 82).

• Metabolički: blokada glikogenoliza i interferencija sa kontraregulatornim efektima

kateholamina u hipoglikemiji (blokiranje nekih simptoma npr. tremor i tahikardija;

drugi simptomi hipoglikemije npr. znojenje ostaju nepromenjeni); kod pacijenata sa

labilnom kontrolom dijabetesa i čestim hipoglikemijskim epizodama potreban je

oprez zbog opasnosti od teških i protrahovanih hipoglikemijskih incidenata usled

neblagovremenog prepoznavanja simptoma hipoglikemije. Kod β1 selektivnih

blokatora ovaj neželjeni efekat je manje ispoljen (101, 102).

3. 3. 4. Interreakcije β blokatora sa drugim lekovima

su nespecificne. Antacidi i jonoizmenjivačke smole (holestiramin i holestipol)

smanjuju njihovu resorpciju iz creva, dok induktori hepatickih enzima (rifampicin, fenitoin,

fenobarbiton) ubrzavaju metabolizam lipofilnih β blokatora i smanjuju njihovo dejstvo. β

blokatori potenciraju dejstvo verapamila, antiaritmijskih lekova I grupe i toksičnost

lidokaina.

3. 3. 5. Kontraindikacije

Kardiogeni šok, AV blok II i III stepena, jaka bradikardija, bronhalna astma, nestabilan

dijabetes.

3. 3. 6. Kardioprotektivno dejstvo kod infarkta miokarda

U kliničkom pogledu efikasnost rane primene β blokatora manifestuje se smanjenom

infarktnom zonom, incidencom komorske fibrilacije i ranog mortaliteta za oko 15% (89, 90)

3. 3. 7. Kardioprotektivno dejstvo kod srčane insuficijencije

Lekovi koji su do skoro bili strogo kontraindikovani u terapiji srčane insuficijencije

zauzimaju prvu liniju u terapijskim protokolima srčane insuficijencije (81). Kod kongestivne

srčane insuficijencije zbog smanjenog minutnog volumena, snažno se aktivira simpatički

nervni sistem. Zato je koncentracija noradrenalina povišena u skladu sa težinom kliničke

slike (78-84).

Mehanizmi kardioprotektivnog dejstva kod srčane insuficijencije:

31

• zaštita srca od proaritmijskog delovanja kateholamina

• inhibicija sistema renin-angiotenzin

• usporavanje pulsa i smanjenje srčanog rada

• smanjivanje potrošnje kiseonika, antiishemijski efekat, supresija aritmogeneze

• sprečavanje porasta veličine i remodeliranja miokarda leve komore.

3. 3. 8. Farmakoekonomski aspekti upotrebe beta blokatora

Propranolol je farmakoekonomski najisplativiji lek. Jednomesečna terapija

propranololom košta $ 8,40, a atenololom $ 32,40 u našoj zemlji. U svetu je primat u

propisivanju preuzeo atenolol koji se propisuje više od svih drugih beta blokatora zajedno.

32

4. Simpatička nervna aktivnost u metaboličkom sindromu

Kod osoba sa MS povišena je mišićna simpatička nervna aktivnost. Stepen tog povišenja

je u pozitivnoj korelaciji sa insulinskom rezistencijom i veličinom centralnih masnih depoa

(38, 45, 103). Simpatička hiperaktivnost je nezavisna od terapije antihipertenzivima i

postoji i kod normotenzivnih osoba sa MS (104). Adreenergička stimulacija MS-u je

kompleksne geneze i uključuje metaboličke, centralne i refleksne faktore: stimulaciju

simpatikusa centralnim dejstvom povišenog nivoa leptina, jačom aktivacijom hemoreceptora

i atenuiracijom senzitivnosti baroreceptorske simpatičke kontrole (41, 104, 105). Povećana

adrenergička sekrecija nije ograničena na srčani mišić, već pogađa i regionalnu cirkulaciju

koja postaje osetljivija na nervne uticaje (79, 82, 85): pri istim vrednostima krvnog pritiska

upečatljivije su apoptoza kardijalnih miocita i hipertrofija leve komore u konstelaciji MS-a

(45, 78, 101-103). Simpatostimuličići efekat gojaznosti i hipertenzije izraženiji je kada

postoje udruženi, kao što je to slučaj u MS-u (45). Simpatička stimulacija može da,

vazokstriktornim efektom na mišićne krvne sudove i povećanjem ,,difuzine distance'' za

insulin inicira i/ili pogorša insulinsku rezistenciju (45, 101-105).

Patofiziološke posledice evolucijske veze insulina i simpatičkog nervnog sistema

aktuelne su i etiološki značajne za razvoj MS-a (38). Jedna posledica njihove veze je

očigledna: hiperkalorijski unos stimuliše sekreciju insulina koji centralnim signalima u

hipotalamusnim neuronima reguliše tonus simpatikusa. Povišenje nivoa insulinemije

ograničava skladištenje nutrijenata i energije; akumulacija triglicerida i glikogena u masnom

tkivu i mišićima ne može se odvijati bezgranično, jer bi nastala ćelijska disrupcija.

Insulinska rezistencija na nivou ćelije ograničava eksces energetskog skladištenja; ali, ne

postoji paralelan otpor na dejstva insulina centralno, u hipotalamusnim neuronima, zbog

čega velik kalorijski unos preko hiperinsulinemije stimuliše simpatički nervni sistem. U

uslovima insulinske rezistencije mišića i masnog tkiva simpatička stimulacija sprečava

akumulaciju nutrijenata holistički, na nivou organizma, mehanizmima koji povećavaju

energetsku potrošnju. Hipertenzija (i druge metaboličke abnormalnosti koje su komponente

MS-a) su neželjeni, ali pridruženi proizvodi ovog buffera kojim organizam pokušava da održi

telesnu težinu i energetski balans (38, 45, 101-105). Stoga se čini logična mogućnost da bi

blokada adrenergičkih receptora potencijalno mogla da utiče na važnu patofiziološku kariku

MS-a - adrenergičku hiperaktivnost. β blokatori, naročito lipofilni, imaju sposobnost da

inhibiraju centralne simpatičke receptore.

S obzirom da su najizraženiji efekti simpatičke aktivnosti na kardiovaskularnom

sistemu, postaje jasno zašto kod osoba sa MS-om, pri sličnim vrednostima arterijske

33

hipertenzije, postoji veća urinarna sekrecija proteina, veći maseni indeks leve komore i veći

rizik od kardivaskularnih incidenata i tipa 2 dijabetesa, nego kod osoba bez konstelacije MS-

a. Istovremeno, postoji mogućnost da je adrenergička aktivacija najraniji poremećaj u MS-u

koji zatim pokreće razvoj insulinske rezistencije (38, 45, 103-105).

4. 1. Terapijski izbor β receptorskog antagoniste

β blokatori ometaju lipolizu u masnom tkivu i snižavaju koncentraciju SMK u plazmi.

Nasuprot tome, kod duže upotrebe β blokatora koji nemaju ISA moguće je povećanje

koncentracije triglicerida i LDL holesterola i sniženje HDL holesterola. Premda je ova

dislipoproteinemija aterogena, β blokatori značajno smanjuju učestalost infarkta miokarda

(79-81). β1 selektivni blokatori (celiprolol i carvedilol) snižavaju serumske TG. β blokatori sa

vazodilatatornim dejstvom (celiprolol, carvedilol, carteolol, dilevalol) povećavaju insulinsku

senzitivnost kod insulin rezistentnih pacijenata (101). Zbog kardioprotektivnog dejstva,

vazodilatacije i poboljšanja insulinske senzitivnosti kod dijabetesnih bolesnika je korisna

upotreba β1 selektivnih blokatora.

Na terapiji β1 blokatorima ostaju funkcionalno održani β2 receptori arteriola preko kojih

se odvija adrenergička vazodilatacija, što je od posebne važnosti kod dijabetesnih bolesnika

na insulinskoj terapiji (78, 79, 82).

β blokatori koji se koriste u terapiji arterijske hipertenzije ispoljavaju slična dejstva.

Izbor najadekvatnijeg predstavnika ove grupe lekova za svakog pacijenta treba da počiva

na farmakokinetskim i farmakodinamskim svojstvima leka, postojanju drugih bolesti i

terapije, ceni koštanja leka, a na osnovu dokumentovanih povoljnih efekata izabranog leka

za specifično stanje. β1 blokatori su pogodniji u terapiji pacijenata sa dijabetesom.

4. 2. Famakoterapijska β blokada u metaboličkom sindromu

Dugo vremena je poremećaj metabolizma glukoze, naročito postojanje dijabetesa, bila

kontrainsdikacija za terapijsku primenu β blokatora. Rezultati velikih studija (UKPDS,

SOLVD) promenili su prethodni dugo godina klasičan terapijski stav o β blokatorima u

terapijskoj hipertenziji srčane insuficijencije i metaboličkim poremećajima lipida i glukoze.

Danas se zna da (81-110):

• selektivni β1 blokatori signifikantno smanjuju mortalitet pacijenata sa stabilnom

srčanom insuficijencijom

• značajno i efikasno smanjuju arterijsku hipertenziju kod pacijenata sa dijabetesom

tip 2 bez neželjenih efekata na metabolizam glukoze i lipida

• β blokatori ispoljavaju renoprotektivno dejstvo

34

• administracija β1 blokatora kod osoba sa dijabetesom koje su na terapiji insulinom ili

oralnim hipoglikemicima (preparati sulfonilureje) ne utiče na metabolizam ugljenih

hidrata (nema signifikantne razlike u glikozuriji, hipoglikemijskim akcidentima, HbA1,

laktatima seruma u odnosu na placebo grupu)

• serumski nivoi ukupnog, HDL i LDL holesterola i triglicerida ostaju nepromenjeni

tokom višegodišnje terapije β1 blokatorima

• visoko selektivni β1 blokator bisoprolol maksimalno povećava aktivnost tirozin kinase

insulinskog receptora što je potencijalni ‘’bona fides’’ efekat u uslovima insulinske

rezistencije

• terapija arterijske hipertenzije β1 blokatorima poboljšava kvalitet života pacijenata sa

pridruženim metaboličkim poremećajima lipida i glukoze

• nema promena u dijametru krvnih sudova, krvnom protoku i vaskularnoj rezistenciji

u karotidnoj i brahijalnoj cirkulaciji tokom terapijske upotrebe β1 blokatora

Pored antihipertenyivnog, antiishemijskog, anti aritmogenog i anti renin/angiotentinskog

efekta, β blokatori još i:

• produžavaju vreme dijastolnog punjenja srčanih komora

• inhibiraju stimulišuća anti receptorska β1 antitela

• povećavaju atrijalni i moždani natriuretski peptid

• snižavaju plazmatski nivo endotelina-1 (karvedilol)

• stimulišu endotelnu sintezu azot oksida (NO) iz L-arginina (β blokatori sa

vazodilatatornim dejstvom npr. nebivolol)

• sprečavaju nekrozu (apoptozu) kardijalnih miocita indukovanu kateholaminima.

Receptorskom β1 stimulacijom intracelularnih procesa preko cAMP-a, kateholamini

indukuju kardijalnu nekrozu; stimulacija β2 receptora, aktivira intracelularni

signalni put preko sistema G1 proteina što inhibira apoptozu.

Zbog insulinske rezistencije osobe sa MS-om imaju hroničnu hiperinsulinemiju. Zbog

hperinsulinemije je hronično povišen i nivo noradrenalina, snažnog prirodnog agonista β1

receptora koji su dominantni adrenergički receptori u miokardu. Toksične konsekvence

hronične β1 stimulacije su nekroza kardijalnih miocita, oštećenje zida koronarnih arterija i

proaritmogeni efekat. Noradrenergička β1 stimulacija oslobađa renin iz jukstaglomerularnog

aparata bubrega i povišava plazmatski nivo angiotenzina II koji stimuliše dalju sekreciju

noradrenalina. Ova začarana spirala povišava arterijski krvni pritisak, intraglomerulski

pritisak i rizik od nefropatije. Blokada β1 receptora smanjuje i/ili ponštava neželjene efekte

noradrenalina. Mogućnost da je adrenergička aktivacija najraniji poremećaj u MS-u koji

zatim pokreće razvoj insulinske rezistencije (38, 45, 103-105) teorijski postavlja

35

farmakoterapiju β1 blokatorim u istu, prvu terapijsku liniju metaboličkog sindroma:

promenom životnih navika (dijetoterapija, fizička aktivnost).

Zaključak

Teškoće u nalaženju taksonomski elegantne, kvantitativne definicije MS-a ne negiraju

činjenicu da se faktori rizika za razvoj KVB i dijabetes melitus tip 2 (aterogena dislipidemija,

arterijska hipertenzija, hiperviskoznost, hiperkoagulabilnost, hiperurikemija i (kod ženskog

pola) hiperandrogenemija) češće udružuju kod nekih pojedinaca. Osnova patofiziološke

konstelacije MS-a je insulinska rezistencija koja je uglavnom, ali ne i ekskluzivno, udružena

sa abdominalnom gojaznošću. Wilkin je slikovito uporedio MS sa točkom bicikla gde je

insulinska rezistencija osovina, čvorna tačka, a metabolički poremećaji žbice (52, 111):

pokretanje bicikla okreće točak i žbice. Svaka je žbica posebno spojena sa centrom, pa je

odgovor svake žbice na silu kretanja (insulin) individualan i ne utiče na druge direktno, već

preko centralne turbine (insulinske rezistencije). Tako i pojedinci različito reaguju u istom

metaboličkom okruženju.

Primaran cilj kliničke terapije pacijenta sa MS-om je dugoročno smanjenje rizika za

KVB. Aktuelne su dve najbolje terapijske strategije: intenzivan i agresiavn terapijski pristup

svakom faktoru rizika ponaosob i primena terapijskih intervencija za simultano smanjenje

rizika. Do sada nijedna studija nije ispitivala uspešnost posebnih terapijskih algoritama MS-

a. Bez obzira na akademske razlike u poimanju MS-a, akademski konsenzus postoji u

terapijskom pristupu pacijentima sa MS-om – promena životnih navika (smanjenje telesne

težine i povećanje fizičke aktivnosti) prvi su i osnovni korak. Specifična farmakoterapija je

indikovana u slučaju postojanja izraženih komponenti indroma.

Svaka komponenta MS-a je dokazan faktor rizika za KVB. Arterijska hipertenzija je

najčešća KVB koja se, i pored najvećeg broja raspoloživih lekova, uspešno leči kod 9%

(Engleska) do 27% (SAD) osoba. Poseban značaj hipertenzije je loša prognoza kod

nepravovremene i neadekvatne terapije zbog promena na srcu, mozgu, bubrezima i oku.

Do skoro su β blokatori bili relativno kontraindikovani u terapiji arterijske

hipertenzije kod osoba sa istovremenim poremećajem metabolizma glukoze i lipida.

Rezultati velikih studija promenili su ovaj stav. Pod novim patofiziološkim osvetljenjem MS-a

β blokatori učvršćuju svoju terapijsku poziciju. β1 selektivni blokatori su danas lekovi prvog

terapijskog izbora u lečenju arterijske hipertenzije kod osoba sa MS-om.

36