TERAPI TEMOZOLOMIDE PADA PENDERITA LIMFOMA

NON-HODGKIN SUSUNAN SARAF PUSAT

(DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA)

dr. I Putu Oka Yudaswara Pande

16710004

PEMBIMBING:

dr. Tjokorda Gde Dharmayuda, Sp. PD-KHOM

PROGRAM STUDI PENYAKIT DALAM

FK UNUD/RSUP SANGLAH

DENPASAR

2017

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan ke hadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa

atas karunia-Nya sehingga laporan kasus ini dapat diselesaikan tepat pada

waktunya. Laporan kasus ini disusun sebagai salah satu tugas ilmiah pada

Program Studi Penyakit Dalam FK UNUD/RSUP Sanglah.

Laporan kasus ini mengambil judul Terapi Temozolomide Pada

Penderita Limfoma Non-Hodgkin Susunan Saraf Pusat (Diffuse Large B-Cell

Lymphoma). Dalam penyusunan laporan kasus ini, penulis banyak memperoleh

bimbingan dan petunjuk-petunjuk serta bantuan dan dukungan dari berbagai pihak

terutama pembimbing dr. Tjokorda Gde Dharmayuda, SpPD-KHOM. Melalui

kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau dan semua pihak

yang membantu tersusunnya laporan kasus ini.

Semoga laporan kasus ini dapat memberikan sumbangan ilmiah bagi ilmu

pengetahuan di bidang kesehatan dan memberi manfaat bagi berbagai pihak.

Penulis menyadari laporan kasus ini masih jauh dari sempurna, sehingga kritik

dan saran yang bersifat konstruktif sangat penulis harapkan.

Denpasar, Mei 2017

Penulis

dr. I Putu Oka Yudaswara Pande

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL

KATA PENGANTAR ..................................................................................... ii

DAFTAR ISI .................................................................................................... iii

DAFTAR GAMBAR ....................................................................................... iv

BAB I PENDAHULUAN ............................................................................. 1

1.1 Latar Belakang ........................................................................... 1

BAB II ISI ....................................................................................................... 3

2.1 Kasus .......................................................................................... 3

2.2 Pemeriksaan Fisik dan Penunjang .............................................. 4

2.3 Pembahasan ................................................................................. 8

BAB III RINGKASAN .................................................................................... 26

DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 27

DAFTAR GAMBAR

Nomor Gambar Halaman

1. Foto pasien 7/1/2017 paska reseksi tumor ................................................ 6

2. Foto Thorax pasien 17/01/2017 ................................................................ 12

3. a) CT Scan Kepala 24/10/2016 di RSUD Bangli pre operasi ...................

b) MRI Kepala Axial 13/01/2017 di RSUP Sanglah paska operasi ..........

4. USG Abdomen Atas Bawah 18/01/2017 .................................................. 13

5. Hasil Patologi Anatomi biopsi tumor 14/11/2016 .................................... 14

6. Hasil imunohistokimia jaringan biopsi 29/12/2016 ..................................

7. MRI Kepala post radioterapi dan kemoterapi temozolomide seri ke-3

(11/07/2017) .............................................................................................

8. Mekanisme aksi antitumor prodrug temozolomide ..................................

DAFTAR TABEL

Nomor Tabel Halaman

1. Pemeriksaan laboratorium darah lengkap serial ....................................... 15

2. Pemeriksaan lactat acid dehydrogenase (LDH) serial ............................. 16

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Limfoma Primer Susunan Saraf Pusat/Primary Central Nervous System

Lymphoma (Limfoma Non-Hodgkin Susunan Saraf Pusat) adalah bentuk langka

limfoma non-Hodgkin agresif extranodal (NHL) yang telah menunjukkan

peningkatan kejadian selama tiga dekade terakhir dan umumnya terjadi pada

keadaan kekebalan tubuh yang terganggu (immunocompromised) maupun

kekebalan tubuh yang kompeten (immunocompetent)1. Secara keseluruhan,

penyakit ini memiliki prognosis buruk. Kejadian limfoma non-Hodgkin susunan

saraf pusat telah meningkat selama dua dekade terakhir2.

Menurut data terakhir dari Pusat Data Tumor Otak Ameriksa Serikat

menyatakan secara statistik, angka kejadian limfoma non-Hodgkin susunan saraf

pusat berkisar 2,3% dari semua jenis otak primer dan tumor sistem saraf pusat.

Insiden berdasarkan usia berkisar 0,46/100.000 dan tampaknya terus meningkat

seiring waktu. Sekitar 1.000 kasus baru didiagnosis setiap tahun di Amerika

Serikat3. Di Indonesia, data Riset Kesehatan Dasar tahun 2013 prevalensi limfoma

di Indonesia adalah sebesar 0,06‰, atau diperkirakan sebanyak 14.905 orang4.

Limfoma non-Hodgkin susunan saraf pusat adalah varian dari limfoma

non-Hodgkin yang terdapat di otak, mata, medula spinalis dan atau meningen

yang merupakan 3% dari seluruh tumor otak dan 1% dari semua jenis limfoma5.

Lebih dari 90% dari kasus limfoma susunan saraf pusat adalah tipe diffuse large

B-cell lymphoma (DLBCL)6.

Kondisi imunodefisiensi telah diketahui merupakan faktor risiko limfoma

susunan saraf pusat, yang sering ditemui pada pasien penderita AIDS sebelum era

highly active antiretroviral therapy (HAART)7. Mayoritas ditemukan pada

kelompok pasien immunosupresi dengan CD4 <100 sel/µl8. Lebih jauh lagi,

prognosis pada kasus limfoma susunan saraf pusat terkait HIV telah menunjukkan

peningkatan dengan adanya terapi HAART, sedangkan pada era pre-HAART,

rata-rata survival rate sangat buruk, dengan kejadian kematian setelah 3 bulan

pertama kali didiagnosis. Pada masa post-HAART, 2-year survival rate

mendekati 30%9.

Secara epidemiologi, insiden limfoma non-Hodgkin susunan saraf pusat

antara tahun 1990 hingga 1994 sekitar 0,43 per 100.000 orang per tahun10

dan

penyakit tersebut mencakup sekitar 4% dari keseluruhan kasus tumor otak

primer11

. Limfoma susunan saraf pusat secara signifikan terdapat pada laki-laki

dengan rerata umur 60 tahunan; tidak terdapat perbedaan kejadian pada jenis ras

tertentu7.

Berikut ini dilaporkan kasus seorang dengan limfoma non-Hodgkin

susunan saraf pusat (Tipe Diffuse Large B-cell Lymphoma) yang jarang jumpai

dengan ulasan pendekatan modalitas terapi temozolomide yang mendasari

dibuatnya laporan kasus ini.

BAB II

ISI

2.1 Kasus

Seorang laki-laki, 62 tahun, Suku Bali asal Kabupaten Bangli datang ke

UGD RSUP Sanglah pada tanggal 07 Januari 2017 dengan keluhan badan lemas.

Keluhan badan lemas dirasakan sejak 2 hari yang lalu, diawali dengan keluhan

nafsu makan menurun. Keluhan lemah anggota tubuh bagian kanan dirasakan

sejak 2 bulan yang lalu dan semakin memberat hingga saat ini. Keluhan bibir

mencong dan bicara pelo disangkal. Riwayat kejang diakui sejak 3 bulan yang

lalu, saat kejang bibir tertarik ke kanan, mulut berbusa diikuti kelojotan kedua

lengan dan tungkai dengan durasi 60 detik, sebelum dan setelah kejang, pasien

sadar baik, kejang berlangsung 1 kali dan tidak berulang. Saat itu pasien diberi

obat diazepam, dikatakan minum teratur dan tidak pernah kambuh hingga saat ini.

Riwayat nyeri kepala 6 bulan yang lalu, bersifat hilang timbul dan dikatakan

memberat hingga 3 bulan yang lalu. Riwayat penurunan berat badan kurang lebih

10 kg dalam waktu 1 bulan diakui. Keluhan mual muntah, demam disangkal.

BAK dan BAB normal. Riwayat pandangan berkurang disangkal.

Riwayat Penyakit Dahulu:

Pasien pertama kali mengalami kejang pada bulan Oktober 2016 dan

dibawa berobat ke Poli Saraf RSUD Bangli dan mendapat obat serta pemeriksaan

CT Scan Kepala. Dari hasil pemeriksaan CT Scan Kepala, pasien dikatakan

menderita tumor. Pasien mendapat rujukan ke Poli Saraf RSUP Sanglah pada

tanggal 25 Oktober 2016 dan dikonsulkan ke bagian Bedah Saraf untuk

mendapatkan evaluasi lebih lanjut.

Hasil evaluasi bagian Bedah Saraf, pasien dikatakan menderita tumor otak

dan menjalani operasi pada tanggal 14 November 2016 untuk selanjutnya

dilakukan pemeriksaan Patologi Anatomi dan Imunohistokimia.

Riwayat Dalam Keluarga:

Tidak ada anggota keluarga dan kerabat yang menderita sakit yang sama.

Riwayat penyakit darah tinggi, kencing manis, penyakit jantung dan ginjal

disangkal.

Riwayat Sosial:

Pasien adalah seorang petani. Pasien memiliki kebiasaan merokok saat

usia muda dan sesekali minum minuman beralkohol.

2.2 Pemeriksaan Fisik dan Penunjang

Pemeriksaan fisik saat dirawat di ruangan dijumpai penderita tampak sakit

sedang. Kesadaran kompos mentis, tekanan darah 110/70 mmHg, pernapasan 20x

per menit, nadi 84x per menit isi cukup dan kuat angkat, suhu aksila 36,5o C.

Status gizi cukup (berat badan 70 kg, tinggi badan 170 cm, body surface area 1.81

m2, indeks massa tubuh 24.2 kg/m

2). Konjungtiva anemis tidak ada. Didapatkan

penonjolan regio frontalis sinistra ditempat bekas operasi. Pada lidah tidak

didapatkan atropi papil ataupun glossitis. Tidak ditemukan pembesaran Kelenjar

Getah Bening (KGB) regio mandibula dan leher. Pada region toraks, dari inspeksi

didapatkan bentuk dada yang simetris, pergerakan dada simetris, dan tidak tampak

adanya retraksi dinding dada. Pada palpasi didapatkan fremitus raba normal pada

kedua lapang paru. Pada perkusi didapatkan sonor pada kedua lapang paru. Pada

auskultasi didapatkan suara nafas vesikuler normal pada kedua lapang paru, tidak

didapatkan suara wheezing ataupun ronkhi. Pada auskultasi jantung didapatkan S1

S2 tunggal reguler tanpa murmur. Tidak didapatkan pembesaran KGB Axilaris.

Pemeriksaan abdomen tidak didapatkan distensi, pada auskultasi suara bising usus

terdengar 12-16x /menit, pembesaran hepar dan lien tidak ada, Tidak didapatkan

pembesaran KGB Inguinal. Pemeriksaan ekstremitas tidak didapatkan edema pada

kedua kaki pasien. Pada pemeriksaan status neurologis didapatkan kesan paresis

Nervus Cranialis VII Dextra Supranuklear, Hemiparesis spastic D Grade 4/3,

tanpa reflek patologis dan vascular cephalgia kronis progresif.

Gambar 1 Foto pasien 7/1/2017 paska reseksi tumor (lingkaran merah)

Pemeriksaan laboratorium saat kontrol pertama di Poli Saraf RSUP

Sanglah tanggal 26 Oktober 2016, didapatkan hemoglobin 15,89 g/dL, hematokrit

50,17%, leukosit 8,58 x 103 µL, Mean Corpuscular Volume (MCV) 90,57 fL,

Mean Corpuscular Haemoglobin Concentration (MCHC) 31,66 fL, trombosit

298,50 103 µL, Aspartate Aminotransferase (AST) 27,7 U/L, Alanin

Aminotransferase (ALT) 55,00 U/L, Albumin 4,0 g/dL, Blood Urea Nitrogen

(BUN) 14,0 mg/dL, Kreatinin 0,91 mg/dL, Serum Natrium 136 mmol/L, Serum

Kalium 4,1 mmol/L, Lactic Acid Dehydrogenase (LDH) 671U/L, laju endap darah

75,2 mm/jam, Prothrombin Plasma Time (PPT) 13,1 detik, International

Normalised Ratio (INR) 1,05, Activated Partial Thromboplastin Time (APTT)

28,70 detik, gambaran apus darah tepi dengan kesan normal. Sementara pada

pemeriksaan laboratorium pada awal masuk rawat inap kembali tanggal 7 Januari

2017 antara lain hemoglobin 13,09 g/dL, hematokrit 40,37%, leukosit 8,70 x 103

µL, MCV 89,28 fL, MCHC 32,43g/dL, trombosit 233,10 103 µL, AST 15,2 U/L,

ALT 29,8 U/L, Albumin 3,2 g/dL, BUN 18,0 mg/dL, Kreatinin 0,75 mg/dL,

Serum Natrium 134 mmol/L, Serum Kalium 3,9 mmol/L, LDH 542U/L, laju

endap darah 75,2 mm/jam, PPT 12,3 detik, INR 0,98, APTT 28,5 detik, Protein C-

Reaktif (CRP) 8.21 mg/dL. Untuk pemeriksaan HbsAg dan Anti HCV Non

Reaktif, dan pasien menjalani Provider-Initiated Testing and Counselling (PITC)

dengan hasil Anti HIV Non Reaktif.

Tabel 1 Pemeriksaan laboratorium darah lengkap serial

CBC 30/10

2016

14/11

2016

5/12

2016

16/01

2017

18/01

2017

14/02

2017

16/03

2017

10/4

2017

8/5

2017

WBC 8.58 10.86 6.62 9.92 10.92 7.79 6.93 5.81 6.99

NE% 71.34 94.10 67.18 79.88 84.96 66.63 51.64 53.77 43.32

LY% 16.96 4.52 23.55 11.85 9.59 22.92 33.03 33.93 45.70

MO% 8.53 1.19 6.27 7.88 5.28 8.22 9.74 7.04 9.05

EO% 1.88 0.03 2.19 0.06 0.05 1.53 4.44 4.32 2.25

BA% 1.29 0.15 0.82 0.33 0.13 0.70 1.15 0.95 0.68

NE# 6.12 10.22 4.45 7.92 9.27 5.19 3.58 3.12 2.96

LY# 1.45 0.49 1.56 1.18 1.05 1.79 2.29 1.97 3.20

MO# 0.73 0.13 0.41 0.78 0.58 0.64 0.67 0.41 0.63

EO# 0.16 0.00 0.14 0.01 0.01 0.12 0.31 0.25 0.16

BA# 0.11 0.02 0.05 0.03 0.01 0.05 0.08 0.06 0.05

RBC 5.54 4.91 5.23 4.55 4.14 4.80 4.77 4.71 4.64

HGB 15.89 13.97 14.98 12.99 12.33 14.00 14.70 14.10 13.99

HCT 50.17 44.18 47.59 40.37 36.30 45.49 45.44 46.40 44.87

MCV 90.57 90.07 91.03 88.69 87.70 94.70 95.31 98.44 96.74

MCH 28.68 28.47 28.65 28.53 29.79 29.15 30.83 29.91 30.16

MCHC 31.66 31.61 31.47 32.17 33.97 30.78 32.35 30.38 31.17

RDW 12.82 12.21 13.61 13.90 13.96 15.17 13.58 13.32 11.74

PLT 298.50 337.90 268.30 287.50 321.10 326.30 343.30 332.10 426.80

Tabel 2 Pemeriksaan lactat acid dehydrogenase (LDH) serial

23/11/2016 17/01/2017 16/03/2017 Nilai Rujukan

617 U/L 542 U/L 411 U/L 240-480 U/L

Serum asam laktat dehidrogenase sebagai salah satu faktor prognostik

diukur saat sebelum menjalani operasi tanggal 23 November 2016 yaitu 617 U/L,

kemudian saat sebelum menjalani radioterapi tanggal 17 Januari 2017 542 U/L

dan setelah menjalani radioterapi tanggal 16 Maret 2017 terdapat perbaikan yaitu

411 U/L.

Gambar 2 Foto Thorax pasien 17/01/2017

Dari pemeriksaan Foto Thorax AP tanggal 17 Januari 2017 didapatkan

kesan cor dan pulmo tidak tampak kelainan, saat ini tak tampak proses metastase

pada paru dan tulang. Sedangkan dari hasil CT-Scan Kepala tanggal 24 Oktober

2016 sebelum operasi reseksi didapatkan kesan tumor cerebri ukuran

2,6cmx1,8cm, suspect tumor metastase, diagnosa banding astrocytoma dan

sinusitis maxilaris dan ethmoidalis kiri. Hasil kontrol paska operasi tanggal 13

Januari 2017 MRI Kepala Axial didapatkan kesan massa solid cerebri ukuran

10,93cmx49,62cm dengan tentackle edema luas disekitarnya di temporo-parietal

kiri, menyebabkan midline shift ke kanan sejauh 1.94 cm dan bulging/herniasi ke

subcalvaria kiri, sesuai dengan gambaran massa cerebri primer yang residif,

diagnosa banding Limfoma cerebri.

Gambar 3 a) CT Scan Kepala 24/10/2016 di RSUD Bangli pre operasi;

b) MRI Kepala Axial 13/01/2017 di RSUP Sanglah paska operasi

Sementara itu, hasil USG Abdomen Atas Bawah tanggal 18 Januari 2017

antara lain Hepatosplenomegali, Nephritis kronis bilateral, cystitis, dan tak

tampak nodul pada hepar dan paraaorta.

Gambar 4 USG Abdomen Atas Bawah 18/01/2017

a b

Dari hasil kontrol Poli Saraf RSUP Sanglah, pasien kemudian dirujuk ke

Poli Bedah Sarah untuk penegakan diagnosis dan penanganan selanjutnya. Pada

tanggal 24 November 2016, pasien diputuskan menjalani operasi reseksi tumor

cerebri oleh sejawat Bedah Saraf dan dilakukan pemeriksaan patologi anatomi dan

imunohistokimia dalam rangka penegakkan diagnosis.

Dari hasil biopsi patologi anatomi didapatkan Malignant Round Cell

Tumor diagnosa banding Lymphoma Maligna. Sedangkan dari hasil pemeriksaan

imunohistokimia didapatkan Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL), CD 20

positif, subtipe non germinal center B-cell-like phenotype (non GCB).

Berdasarkan pemeriksaan histopatologi ditunjang pemeriksaan imunohistokimia

primer penyakit berasal dari susunan saraf pusat (primary central nervous system

lymphomas) cenderung tipe Diffuse Large B - Cell Lymphoma.

Gambar 5 Hasil Patologi Anatomi biopsi tumor 14/11/2016

Gambar 6 Hasil imunohistokimia jaringan biopsi 29/12/2016

Selama perawatan di RSUP Sanglah, pasien mendapatkan terapi awal

Infus NaCL 0,9% 20 tetes per menit, injeksi Dexamethason 10 mg tiap 6 jam

intravena, injeksi Pantoprazole 40 mg tiap 12 jam intravena, Paracetamol 1000

mg tiap 8 jam intraoral, Phenytoin 200 mg tiap 12 jam intraoral, Asam folat 2 mg

tiap 12 jam intraoral. Divisi Hematologi Onkologi Medik SMF Penyakit Dalam

tidak merekomendasikan pemberian kemoterapi dengan pertimbangan pemberian

dosis obat kemoterapi High-Dose Methotrexate dalam dosis yang berbahaya

(lethal dose) sehingga dipilih modalitas terapi radioterapi sebanyak 20 siklus

dengan dosis 40 Gy.

Gambar 7 MRI Kepala post radioterapi dan kemoterapi temozolomide

seri ke-3 (11/07/2017)

Pada saat kontrol terapi berikutnya di Poli Bedah Saraf, pasien diputuskan

mendapatkan kemoterapi adjuvant regimen Temodal™ sebanyak 6 siklus dengan

dosis 150mg/BSA (260 mg) hari I – V (interval 28 hari). Pada tanggal 11 Juli

2017 dilakukan pemeriksaan MRI Kepala paska pemberian radioterapi dan

kemoterapi temozolomide siklus ke-3 dengan kesimpulan sesuai gambaran residif

massa ukuran sekitar 2,5cmx3,4cmx3,1cm di lobus fronto temporal kiri, disertai

tanda-tanda subfalcine dan uncal herniasi.

2.3 Pembahasan

Diffuse Large B-Cell Lymphoma adalah tipe limfoma non-Hodgkin susunan

saraf pusat yang sering dijumpai pada kasus tumor otak dengan kecurigaan

limfoma. Secara klinis, penderita limfoma non-Hodgkin susunan saraf pusat

menunjukkan kelainan neurologis fokal dan peningkatan tekanan intrakranial,

akan tetapi ada pasien lansia dapat menunjukkan perubahan perilaku dan delirium.

CT-Scan dan MRI Kepala secara khas menunjukkan lesi tunggal atau multiple

periventricular yang homogen12

. Diagnosa definitif berdasarkan biopsi

pemeriksaan patologi anatomi dan immunohistokimia, dimana secara histologi

jenis tumor limfoma non-Hodgkin sususan saraf pusat adalah diffuse large B cell

lymphoma, sementara dari pemeriksaan immunohistokimia dilakukan untuk

menentukan subtipe varian limfoma antara lain CD 45 (antigen leukosit pada B

cell dan T cell), CD 20 (B cell), CD 3 (T cell)6. Pada pasien ini, menunjukkan

tanda defisit neurologis fokal berupa hemispastik, peningkatan tekanan

intrakranial berupa kejang, dan delirium sehingga menjalani operasi dekompresi

dan reseksi biopsi untuk penegakkan diagnosa dengan kesimpulan diffuse large B

cell lymphoma, CD 20, subtipe non germinal center B-cell fenotype.

Angka kejadian limfoma non-Hodgkin susunan saraf pusat pada pasien

immunokompeten terbilang jarang yakni sekitar 5%12

. Penyebab jarangnya kasus

limfoma non-Hodgkin susunan saraf pusat antara lain kurangnya perhatian

penderita/klinisi terhadap gejala klinis yang tidak spesifik, selain itu keterbatasan

fasilitas penunjang diagnostik13

. Karena bersifat jarang, sehingga terjadi

gap/kesenjangan antara pengetahuan perilaku tumor, penegakkan diagnosis dan

tatalaksana6. Limfoma Non-Hodgkin Susunan Saraf Pusat merupakan penyakit

sangat agresif dengan prognosa yang buruk, sehingga kecepatan penegakkan

diagnosa menentukan keberhasilan penanganan14

. Studi oleh Haldorsen dkk

(2005) mengungkap bahwa waktu rata-rata penegakkan diagnosis sekitar 3 bulan

pada kasus non-AIDS dan 2 bulan pada kasus AIDS dari awal gejala klinis16

.

Kondisi immunodefisiensi menjadi faktor risiko yang penting, walaupun

mekanismenya belum diketahui15

.

Walaupun modalitas terapi pembedahan masih diperdebatkan, studi kasus

oleh Siasios dkk (2015) menunjukkan pendekatan modalitas terapi pembedahan

pada kasus lesi tunggal limfoma non-Hodgkin susunan saraf pusat dapat

dipertimbangkan sebagai bagian dari manajemen18

, akan tetapi modalitas

pembedahan hanya dibatasi dengan tujuan biopsi stereotaktis karena sifat tumor

yang mudah menyebar26

. Tujuan pembedahan pasien ini adalah untuk

menurunkan tekanan tinggi intrakranial (dekompresi) serta biopsi stereotaktis

(reseksi). Setelah pembedahan, pasien ini mengalami perbaikan gejala klinis

tanpa adanya komplikasi neurologis.

Semenjak tahun 1980, induksi kemoterapi dengan High-Dose Methotrexate

(HD-MTX) telah menjadi tulang punggung terapi limfoma non-Hodgkin susunan

saraf pusat karena sifat farmakologisnya yang lipophilic sehingga dapat

menembus sawar darah otak (Blood Brain Barier)6. Pada kasus ini, pasien tidak

direkomendasikan mendapat kemoterapi HD-MTX dengan pertimbangan bahwa

penggunaan dosis tinggi yang digunakan dalam regimen kemoterapi mengandung

resiko toksisitas. Modalitas terapi akhirnya dipilih radioterapi. Studi klinis

prospektif oleh Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) membuktikan bahwa

Whole Brain Radiotherapy (WBRT) dengan dosis 40 Gy ditambah booster fokal

20 Gy sebagai terapi tunggal efektif menurunkan ukuran tumor (62%) dan

memperpanjang harapan hidup dengan median survival sekitar 1 tahun20

.

Berdasarkan fakta tersebut, modalitas radioterapi sebagai terapi tunggal dapat

dipertimbangkan pada pasien dengan kontraindikasi regimen kemoterapi. Dengan

memperhatikan efek neurotoksisitas yang akan timbul. Kombinasi radioterapi

dengan kemoterapi mempunyai harapan yang lebih baik. Studi Ferreri dkk (2009)

menunjukkan polikemoterapi (high-dose methotrexate dan cytarabine) dengan

radioterapi meningkatkan overall respon rate dari 40% menjadi 69% dan

prolonged progression-free survival dari 3 bulan menjadi 18 bulan27

.

Temozolomide (Temodal™) adalah agen kemoterapi dengan bioavaibilitas

oral tinggi yang dapat menembus sawar darah otak dan efektif pada kasus glioma,

leukemia, melanoma dan limfoma14

. The National Comprehensive Cancer

Network (NCCN) telah merekomendasikan penggunaan temozolomide pada kasus

Limfoma Non-Hodgkin Susunan Saraf Pusat yang refrakter21,22

. Pasien ini

mendapatkan radioterapi ditambah kemoterapi adjuvant Temodal™ sebanyak 6

siklus dengan dosis 250 mg selama 5 hari dengan interval 28 hari. Efektifitas dan

potensi toksisitas yang rendah temozolomide terhadap keganasan primer susunan

saraf pusat menjadikannya regimen kemoterapi tunggal atau dapat

dikombinasikan dengan radioterapi23

.

Gambar 8 Mekanisme aksi antitumor prodrug temozolomide25

Penambahan temozolomide terhadap regimen methotrexate sebagai

kemoterapi induksi menunjukkan respon komplit 55% pada pasien usia lanjut

yang belum diterapi dan waktu rerata bertahan hidup 35 bulan24

. Sebagai agen

kemoterapi, temozolomide mempunyai profil keamanan yang baik. Efek samping

yang paling sering adalah nausea dan muntah ringan hingga sedang yang dapat

diatasi dengan antiemetik. Adapun kemotoksisitas lainnya yang sering terjadi

adalah myelosupresi (grade 3 dan 4 trombositopenia dan atau neutropenia), biasa

terjadi pada seri pertama hingga ketiga dari siklus 28 hari24

.

Setelah menjalani radioterapi sebanyak 20 seri dan kemoterapi adjuvant

temozolomide, hasil MRI Kepala dengan atau tanpa kontras menunjukkan

pengurangan ukuran massa tumor ukuran sekitar 2,5cmx3,4cmx3,1cm di lobus

DNA termetilasi mengakibatkan kesalahan pengkodean gugus thymine

sehingga memicu proses apoptosis sel kanker

Temozolomide

Kation methyl diazonium

fronto temporal kiri. Hal ini menunjukkan respon positif modalitas radioterapi

yang digunakan pada awal tatalaksana. Walaupun penggunaan radioterapi dapat

secara signifikan menunjukkan pengurangan ukuran tumor, yang perlu

diperhatikan adalah kemungkinan munculnya relaps tumor selain dampak

neurotoksisitas28

.

BAB III

RINGKASAN

Telah dilaporkan kasus pasien laki-laki dengan Limfoma Susunan Saraf

Pusat tipe Diffuse Large B-cell Lymphoma yang mendapatkan modalitas terapi

radioterapi sebanyak 20 siklus dan kemoterapi adjuvant temozolomide

(Temodal™) 250 mg selama 5 hari dengan interval 28 hari sebanyak 6 siklus.

Melalui beberapa studi uji klinis, temozolomide tetap menjadi pilihan modalitas

terapi yang dapat ditoleransi dengan baik, bukan hanya berfungsi sebagai

monoterapi atau kemoterapi adjuvant (radioterapi atau kemoterapi); terapi lini

pertama atau terapi lini ke sekian; penggunaan sebagai terapi induksi, konsolidasi

ataupun maintenance therapy; tetapi cara pemberian yang intra oral secara

signifikan meningkatkan kualitas hidup dan memungkinkan untuk perawatan di

rumah (home care). Bagaimanapun juga, banyak dari uji klinis tersebut bersifat

retrospective non-randomised, non-controlled dan mempunyai jumlah sampel

yang kecil sehingga masih memerlukan penelitian dan uji klinis dengan jumlah

sampel yang besar untuk bisa digunakan sebagai standar terapi.

DAFTAR PUSTAKA

1. Mufti S, Baeesa SS, Al-Magrahbi J.A. Primary intracranial lymphomas. Asian

J Neurosurgery. 2016; 11 (3): 232-239.

2. Bhagavathi S, Wilson J.D. Primary Central Nervous System Lymphoma. Arch

Pathol Lab Med. 2008; 132: 1830–1834.

3. Rinaldi I, Hardjolukito ESR, Prajogi GB, Giselvania A, Nuhonni SA, Indriani,

et al. Panduan Penatalaksanaan Limfoma Non-Hodgkin. Komite

Penanggulangan Kanker Nasional. Kementerian Kesehatan Republik

Indonesia. 2015; 1: 1-4.

4. Pusat Data dan Informasi Kementerian Kesehatan RI. Data Riset Kesehatan

Dasar tahun 2013. Badan Litbangkes, Kemenkes RI dan Data Penduduk

Sasaran. 2015; 3-5.

5. Villano JL, Koshy M, Shaikh H, Dolecek TA, McCarthy BJ. Age, gender and

racial differences and survival in primary CNS lymphoma. Br J Cancer. 2011;

105 (9): 1414 – 1418. Dalam Singh P, Kumar V, Chandra AB. Primary CNS

lymphoma: current diagnosis and management. J Cancer Prev Curr Res. 2016;

4 (3): 1-6.

6. Singh P, Kumar V, Chandra AB. Primary CNS lymphoma: current diagnosis

and management. J Cancer Prev Curr Res. 2016; 4(3): 1-6.

7. Ferreri AJ, Marturano E. Primary cns lymphoma. Best Pract Res Clin

Haematol. 2012; 25: 119 – 130.

8. Rubenstein J, Ferreri AJM, Pittaluga S. Primary lymphoma of the central

nervous system: epidemiology, pathology and current approaches to diagnosis,

prognosis and treatment. Leuk Lymphoma. 2008; 49 (01): 43 – 51.

9. Cingolani A, Gastaldi R, Fassone L, Pierconti F, Goancola ML. Epstein-Barr

virus infection is predictive of CNS involvement in systemic AIDS-related

non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol. 2000; 18(19): 3325-3330.

10. Biggar RJ, Engels EA, Ly S. Survival after cancer diagnosis in persons with

AIDS. J Acqiurr Immune Defic Syndr. 2005; 39: 293–299. Dalam Rubenstein

J, Ferreri AJM, Pittaluga S. Primary lymphoma of the central nervous system:

epidemiology, pathology and current approaches to diagnosis, prognosis and

treatment. Leuk Lymphoma. 2008; 49 (01): 43 – 51.

11. Surawicz TS, McCarthy BJ, Kupelian V, Jukich PJ, Bruner JM, Davis FG.

Descriptive epidemiology of primary brain tumor and CNS tumors: results

from the Central Brain Tumor Registry of the United States, 1990 – 1994.

Neuro Oncol. 1999(1): 14 – 25. Dalam Rubenstein J, Ferreri AJM, Pittaluga

S. Primary lymphoma of the central nervous system: epidemiology,

pathology and current approaches to diagnosis, prognosis and treatment. Leuk

Lymphoma. 2008; 49 (01): 43 – 51.

12. Rio MSD, Rousseau A, Soussain C, Ricard D, Hoang-Xuan K. Primary cns

lymphoma in immunocompetent patients. The Oncologist. 2009; 14: 526–

539.

13. Baraniskin A, Deckert M, Schulte-Altedorneburg G, Schlegel U, Schroers R.

Current strategies in the diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma of the

central nervous system. British Journal of Haematology. 2011; 156: 421–432.

14. Chen D, Gu W, Li W, Liu X, Yang X. Primary diffuse large B-cell lymphoma

of the central nervous system: a case report and literature review. Oncology

Letters 2016; 11: 3085-3090.

15. Osowiecki M, Ostroswka B, Walewski J. Primary central nervous system

lymphoma — a review of current therapeutic strategies. Oncol Clin Pract.

2015; 11 (6): 310–316.

16. Haldorsen IS, Espeland A, Larsen JL, Mella O. Diagnostic delay in primary

central nervous system lymphoma. Acta Oncologica 2005; 44: 728–734.

17. Schlegel U. Primary CNS lymphoma. Therapeutic Advances in Neurological

Disorders 2009; 2: 93–104.

18. Siasios I, Fotiadoua A, Fotakopoulosa G, Ioannoub M, Anagnostopoulosa V,

Fountasa K. Primary Diffuse Large B-Cell Lymphoma of Central Nervous

System: Is Still Surgery an Unorthodox Treatment? J Clin Med Res 2015;

7(12): 1007-1012.

19. Sibhoan Ng, Rosenthal MA, Ashley D, Cher L. High-dose methotrexate for

primary cns lymphoma for the elderly. Neuro-Oncology 2000; 40-44.

20. Milgrom SA, Yahalom J. The role of radiation therapy in the management of

primary central nervous system lymphoma. Leukemia & Lymphoma 2014;

1–8.

21. Murakami M, Fujimaki T, Asano S, Nakaguchi H, Yamada SM, Hoya K, et

al. Combination therapy with rituximab and temozolomide for recurrent and

refractory primary central nervous system lymphoma. Yonsei Med J 2011;

52: 1031-1034.

22. Makino K, Nakamura H, Hide T, Kuratsu J. Salvage treatment with

temozolomide in refractory or relapsed primary central nervous system

lymphoma and assessment of the MGMT status. J Neurooncol 2012; 106:

155-160.

23. Wong SF, Gan HK, Cher L. A single centre study of the treatment of relapsed

primary central nervous system lymphoma (limfoma non-hodgkin susunan

saraf pusat) with single agent temozolomide. Journal of Clinical

Neuroscience 2012; 19: 1501 – 1505.

24. Trinh VA, Patel SP, Hwu WJ. The safety of temozolomide in the treatment of

malignancies. Expert Opin. Drug Saf 2009; 8(4): 493 – 499.

25. Babu NJ, Sanphui P, Nath NK, Khandavilli UBR. Temozolomide

hydrochloride dehydrate. Cryst Eng Comm 2013; 15: 666 – 671.

26. Grommes C dan DeAngelis LM. Primary CNS lymphoma. J Clin Oncol

2017; 35: 1-9.

27. Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M. High-dose cytarabine plus high-dose

methotrexate versus highdose methotrexate alone in patients with primary

CNS lymphoma: A randomised phase 2 trial. Lancet 2009; 374: 1512-1520.

28. Minniti G, Filippi AR, Osti MF, Ricardi U. Radiation therapy for older

patients with brain tumors. Radiation Oncology 2017; 12 (101): 1-14.