Temozolomide Sandoz, INN temozolomide

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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Temozolomide Sandoz 5 mg capsule rigide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula rigida contiene 5 mg di temozolomide. Eccipienti: ogni capsula rigida contiene 168 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsula rigida Le capsule rigide hanno un corpo bianco, un involucro verde e sono stampate con inchiostro nero. Sull’involucro è stampato “TMZ”. Sul corpo è stampato “5”. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Temozolomide Sandoz capsule rigide è indicato nel trattamento di: − pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi in concomitanza a radioterapia (RT)

e in seguito come monoterapia. − pazienti pediatrici di età ≥ 3 anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, quale il glioblastoma

multiforme o l’astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.

4.2 Posologia e modo di somministrazione Temozolomide Sandoz capsule rigide deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali. Può essere somministata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4). Posologia Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi Temozolomide Sandoz capsule rigide è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia). Fase concomitante TMZ è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m2 per 42 giorni in concomitanza a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i

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42 giorni di periodo concomitante (fino a 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte: − conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10

9/l

− conta trombocitica ≥ 100 x 109/l

− Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito).

Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o definitivamente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1. Interruzione o cessazione della somministrazione di TMZ durante la concomitanza di radioterapia e TMZ Tossicità Interruzione di TMZa Cessazione di TMZ Conta assoluta dei neutrofili ≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l Conta trombocitica ≥ 10 e < 100 x 109/l < 10 x 109/l CTC per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito) CTC Grado 2 CTC Grado 3 o 4

a: Il trattamento con TMZ concomitante può essere continuato quando tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l; conta trombocitica ≥ 100 x 109/l; CTC tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Fase in monoterapia Dopo quattro settimane dalla fine della fase TMZ + RT concomitante, TMZ viene somministrato fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. La dose del Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni seguito da 23 giorni senza trattamento. All’inizio del Ciclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m2 se la CTC per tossicità non ematologica per il Ciclo 1 è di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≥ 1,5 x 109/l e la conta trombocitica è ≥ 100 x 109/l. Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2, non si possono effettuare aumenti di dosi nei cicli successivi. Una volta aumentato, il dosaggio rimarrà di 200 mg/m2 al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicità. Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapia devono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3. Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose di TMZ). Il dosaggio deve essere ridotto o la somministrazione interrotta in accordo a quanto riportato nella Tabella 3.

Tabella 2. Livelli di dose di TMZ in monoterapia Livello di Dose

Dose di TMZ (mg/m2/giorno)

Note

–1 100 Riduzione per precedente tossicità 0 150 Dose durante il Ciclo 1 1 200 Dosi durante i Cicli 2-6 in assenza di tossicità

Tabella 3. Riduzione o interruzione del dosaggio di TMZ durante la monoterapia

Tossicità Riduzione di TMZ di 1 livello di dosea

Interruzione di TMZ

Conta assoluta dei neutrofili < 1,0 x 109/l Vedere nota b Conta trombocitica < 50 x 109/l Vedere nota b

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CTC per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito) CTC Grado 3 CTC Grado 4b

a: i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella .2. b: TMZ deve essere interrotto se: • il livello di dose -1 (100 mg/m2) provoca ancora tossicità inaccettabile • dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica

(eccetto per alopecia, nausea, vomito). Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione: La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrato oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m2 una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m2 una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m2 una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Nei pazienti di almeno 3 anni di età, TMZ deve essere utilizzato solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. Non vi è esperienza clinica nell’uso di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni. L’esperienza nei bambini più grandi è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Pazienti con insufficienza epatica o renale La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con insufficienza epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave insufficienza epatica (Classe C di Child) o renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave insufficienza epatica o qualsiasi grado di insufficienza renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. Pazienti anziani L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance di TMZ non è influenzata dall’età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Le capsule rigide di Temozolomide Sandoz devono essere assunte a digiuno. Le capsule devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate. Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda dose nello stesso giorno. 4.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC). Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Polmonite da Pneumocystis carinii Durante uno studio pilota i pazienti che hanno ricevuto TMZ e RT in concomitanza seguendo la schedula di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis carinii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1. Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando TMZ viene somministrato in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Neoplasie Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8). Terapia antiemetica Nausea e vomito sono molto comuni con TMZ. Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica. Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza mentre è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia. Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica. Parametri di laboratorio Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2. La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m2. Popolazione pediatrica

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Non c’è esperienza clinica in merito all’uso di TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Pazienti anziani (> 70 anni di età) I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto TMZ deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani. Pazienti di sesso maschile Gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della temozolomide né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nell’area sotto la curva (AUC). Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temozolomide Sandoz deve essere somministrato senza cibo. Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance di TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ. Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri farmaci. Tuttavia, poiché TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2). L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati su donne gravide. È stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ (vedere paragrafo 5.3). Temozolomide

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Sandoz capsule rigide non deve essere somministrato a donne gravide. Se viene preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare efficaci metodi contraccettivi per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ. Allattamento Non è noto se TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ. Fertilità maschile TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con TMZ. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. La capacità di guidare veicoli ed utilizzare macchine può essere ridotta nei pazienti trattati con TMZ per l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza. 4.8 Effetti indesiderati Esperienza dagli studi clinici Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di prima diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3-4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella. Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rari (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000); non noti (non possono essere stimati dai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Glioblastoma multiforme di prima diagnosi La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.

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Tabella 4. Effetti indesiderati verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi

Classificazione sistemica organica

TMZ + RT concomitante n=288* TMZ in monoterapia n=224

Infezioni ed infestazioni Comune: Infezione, herpes simplex, infezione

della ferita, faringite, candidiasi orale Infezione, candidiasi orale

Non comune: Herpes simplex, herpes zoster, sintomi di tipo influenzale

Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Neutropenia, trombocitopenia,

linfopenia, leucopenia Neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia, leucopenia

Non comune: Neutropenia febbrile, anemia Linfopenia, petecchie Patologie endocrine Non comune: Sindrome Cushingoide Sindrome Cushingoide Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Anoressia Anoressia Comune: Iperglicemia, diminuzione di peso Diminuzione di peso Non comune: Ipopotassiemia, aumento della fosfatasi

alcalina, aumento di peso Iperglicemia, aumento di peso

Disturbi psichiatrici Comune: Ansia, labilità emotiva, insonnia Ansia, depressione, labilità

emotiva, insonnia Non comune: Agitazione, apatia, disturbi del

comportamento, depressione, allucinazioni

Allucinazioni, amnesia

Patologie del sistema nervoso Molto comune: Cefalea Convulsioni, cefalea Comune: Convulsioni, diminuzione dello stato di

coscienza, sonnolenza, afasia, disturbi dell’equilibrio, vertigini, confusione, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, neuropatia, parestesia, disturbi della parola, tremore

Emiparesi, afasia, disturbi dell’equilibrio, sonnolenza, confusione, vertigini, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, disfasia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia, neuropatia periferica, parestesia, disturbi della parola, tremore

Non comune: Stato epilettico, disturbi extrapiramidali, emiparesi, atassia, disturbi cognitivi, disfasia, andatura anormale, iperestesia, ipoestesia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia periferica

Emiplegia, atassia, disturbi della coordinazione, andatura anormale, iperestesia, disturbi sensoriali

Patologie dell’occhio Comune: Visione confusa Alterazioni del campo visivo,

visione confusa, diplopia Non comune: Emianopia, ridotta acutezza visiva,

disturbi della vista, alterazioni del campo visivo, dolore agli occhi

Ridotta acutezza visiva, dolore agli occhi, occhi secchi

Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune: Disturbi dell’udito Disturbi dell’udito, tinnitus

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Non comune: Otite media, tinnitus, iperacusia, otalgia Sordità, vertigini, otalgia

Patologie cardiache Non comune: Palpitazione Patologie vascolari Comune: Emorragia, edema, edema agli arti

inferiori Emorragia, trombosi venosa profonda, edema agli arti inferiori

Non comune: Emorragia cerebrale, ipertensione Embolia polmonare, edema, edema periferico

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Dispnea, tosse Dispnea, tosse Non comune: Polmonite, infezione delle alte vie

respiratorie, congestione nasale Polmonite, sinusite, infezione delle alte vie respiratorie, bronchite

Patologie gastrointestinali Molto comune: Stipsi, nausea, vomito Stipsi, nausea, vomito Comune: Stomatite, diarrea, dolore addominale,

dispepsia, disfagia Stomatite, diarrea, dispepsia, disfagia, secchezza delle fauci

Non comune: Distensione addominale, incontinenza fecale, disturbi gastrointestinali (NOS), gastroenterite, emorroidi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: Rash, alopecia Rash, alopecia Comune: Dermatite, secchezza della cute,

eritema, prurito Secchezza della cute, prurito

Non comune: Esfoliazione cutanea, reazione di fotosensibilità, pigmentazione anormale

Eritema, pigmentazione anormale, aumento della sudorazione

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: Debolezza muscolare, artralgia Debolezza muscolare, artralgia,

dolore muscoloscheletrico, mialgia Non comune: Miopatia, mal di schiena, dolore

muscoloscheletrico, mialgia Miopatia, mal di schiena

Patologie renali e urinarie

Comune: Minzione frequente, incontinenza urinaria Incontinenza urinaria

Non comune: Disuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: Impotenza Emorragia vaginale, menorragia,

amenorrea, vaginiti, mastodinia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Affaticamento Affaticamento Comune: Reazione allergica, febbre, lesione da

radioterapia, edema facciale, dolore, alterazione del gusto

Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, dolore, alterazione del gusto

Non comune: Astenia, arrossamento, vampate di calore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, scolorimento della lingua, alterazione dell’olfatto, sete

Astenia, edema facciale, dolore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, disturbi dentali, alterazione del gusto

Esami diagnostici Comune: Aumento delle ALT Aumento delle ALT

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Non comune: Aumento degli enzimi epatici, aumento della Gamma GT, aumento della AST

*Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ + RT. Risultati di laboratorio È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l’alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8 % dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14 % dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici. Glioma maligno in recidiva o progressione Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43 %) e vomito (36 %). Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4 %. Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di Temozolomide.

Tabella 5. Reazioni avverse in pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione Infezioni ed infestazioni Raro: Infezioni opportunistiche, compresa PCP Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: Neutropenia o linfopenia (grado 3-4),

trombocitopenia (grado 3-4) Non comune: Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Anoressia Comune: Calo ponderale Patologie del sistema nervoso Molto comune: Cefalea Comune: Sonnolenza, vertigini, parestesia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Dispnea Patologie gastrointestinali Molto comune: Vomito, nausea, stipsi Comune: Diarrea, dolore addominale, dispepsia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Rash, prurito, alopecia

Molto raro: Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria, esantema

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Affaticamento Comune: Febbre, astenia, brividi, malessere generale, dolore,

alterazione del gusto

Molto raro: Reazioni allergiche, compresa anafilassi, angioedema

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Risultati di laboratorio Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19 % e 17 % dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8 % e 4 % dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni. Sesso In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, e di trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8 % di soggetti femmine vs il 4 % di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8% di soggetti femmine vs il 3 % di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3 % dei soggetti femmine vs lo 0 % dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1 % di soggetti femmine vs lo 0 % di maschi, al primo ciclo di terapia. Esperienza post-marketing Agenti antineoplastici, e in particolare gli agenti alchilanti, sono stati associati ad un potenziale rischio di sindrome mielodisplastica (MDS) e di tumori secondari, compresa leucemia. Casi molto rari di MDS e tumori secondari, compresa leucemia mieloide, sono stati riportati in pazienti trattati con regimi che comprendevano TMZ. Molto raramente è stata segnalata prolungata pancitopenia, che può portare ad anemia aplastica. Sono stati riportati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson. Molto raramente sono stati riportati casi di polmonite interstiziale/polmonite. 4.9 Sovradosaggio Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m

2 (dose totale per ciclo

nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e le reazioni avverse riportate sono state pancitopenia, piressia, insufficienza multifunzionale e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano ablazione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici - Altri agenti alchilanti, codice ATC: L01A X03 La temozolomide è un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). Si pensa che la citotossicità dell’MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 della guanina con un’ulteriore alchilazione alla posizione N7. Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dell’addotto metilico.

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Glioblastoma multiforme di prima diagnosi Un totale di 573 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o TMZ + RT (n=287) o RT da sola (n=286). I pazienti nel braccio TMZ + RT hanno ricevuto in concomitanza TMZ (75 mg/m2) una volta al giorno, iniziando al primo giorno della RT fino all’ultimo giorno della RT, per 42 giorni (con un massimo di 49 giorni). Questa fase è stata seguita dalla somministrazione di TMZ in monoterapia (150 - 200 mg/m2) nei Giorni 1 - 5 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino a un massimo di 6 cicli, iniziando 4 settimane dopo la fine della RT. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto solo RT. Durante la RT e la terapia combinata con TMZ è stata richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis Carinii (PCP). TMZ è stata somministrata come terapia di salvataggio nella fase di follow-up in 161 pazienti dei 282 (57 %) nel braccio della sola RT e in 62 pazienti dei 277 (22 %) nel braccio TMZ + RT. L’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza totale è stato 1,59 (95 % CI per HR=1,33 – 1,91) con un log-rank p < 0,0001 a favore del braccio TMZ. La probabilità stimata di sopravvivenza a 2 o più anni (26 % vs 10 %) è più alta nel braccio di RT + TMZ. L’aggiunta di TMZ concomitante a RT, seguita da TMZ in monoterapia, nel trattamento dei pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi, ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale (OS) rispetto a RT da sola (Figura 1).

Figura 1 Curve di Kaplan-Meyer per la sopravvivenza totale (popolazione ITT) I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso performance status (WHO PS=2, n=70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione furono simili in entrambi i bracci. Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile. Glioma maligno in recidiva o progressione I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performace status secondo Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29 % dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e l’altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67 % dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo. In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19 %, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L’incidenza della risposta obiettiva

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(ORR) basata sulla MRI è stata pari all’8 %. Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21 % verso 8 %, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60 %) che in quello della procarbazina (44 %) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ≥ 80. I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi mediani di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per TMZ che per la procarbazina (test log rank p = < 0,01 a 0,03). Astrocitoma anaplastico ricorrente In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di TMZ orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi è stata pari al 46 %. La PFS mediana è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35 % (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n=162. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44 % con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili. L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita. Popolazione pediatrica TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza a TMZ è risultata simile agli adulti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil(triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed a metilidrazina, che è ritenuto essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina. Per quanto riguarda la AUC di TMZ, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2,4 % e 23 %, rispettivamente. In vivo, t1/2 di MTIC è risultato simile a quello di TMZ, e pari a 1,8 h. Assorbimento Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, TMZ viene assorbita rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte già 20 minuti dopo la dose (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di TMZ marcata con 14C, l’escrezione fecale media di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8 % a dimostrazione di un completo assorbimento. Distribuzione

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TMZ è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10 % al 20 %) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine. Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC di TMZ, era circa il 30 % di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale. Eliminazione L’emivita (t1/2) nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di

14C è la renale. In

seguito a somministrazione orale circa il 5 % - 10 % della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati. Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose. Popolazioni speciali L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica di TMZ era indipendente dall’età, dalla funzione renale e dall’uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insuficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale. I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100 % dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato. TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ è più tossica nel ratto e nel cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni pre-neoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni di TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi dall’inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante. I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

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6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula:, lattosio anidro, silice colloidale anidra,, sodio amido glicolato tipo A, acido tartarico, acido stearico Involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), indaco carminio (E 132), acqua depurata Inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E 172), potassio idrossido. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare nella confezione originale. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flacone di vetro ambrato tipo III o in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino contenente 5 o 20 capsule rigide. I flaconi contengono un disco essiccante. L’astuccio contiene un flacone. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Non aprire le capsule. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose. Se si verificasse un contatto con la pelle o le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente l’area interessata con acqua e sapone I pazienti devono essere avvisati di tenere le capsule fuori dalla portata e dalla vista dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla

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normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen Germany 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/

http://www.emea.europa.eu/

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Temozolomide Sandoz 20 mg capsule rigide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula rigida contiene 20 mg di temozolomide. Eccipienti: ogni capsula rigida contiene 14.6 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3 FORMA FARMACEUTICA Capsula rigida Le capsule rigide hanno un corpo bianco, un involucro giallo e sono stampate con inchiostro nero. Sull’involucro è stampato “TMZ”. Sul corpo è stampato “20”. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Temozolomide Sandoz capsule rigide è indicato nel trattamento di: − pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi in concomitanza a radioterapia (RT)



4.2 Posologia e modo di somministrazione Temozolomide Sandoz capsule rigide deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali. Può essere somministata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4). Posologia Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi Temozolomide Sandoz capsule rigide è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia). Fase concomitante TMZ è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m2 per 42 giorni in concomitanza a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose,

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ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte: − conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l − conta trombocitica ≥ 100 x 109/l − Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia,

nausea e vomito). Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o definitivamente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1.



Fase in monoterapia Dopo quattro settimane dalla fine della fase TMZ + RT concomitante,TMZ viene somministrato fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. La dose del Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni seguito da 23 giorni senza trattamento. All’inizio del Ciclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m2 se la CTC per tossicità non ematologica per il Ciclo 1 è di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≥ 1,5 x 109/l e la conta trombocitica è ≥ 100 x 109/l. Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2, non si possono effettuare aumenti di dosi nei cicli successivi. Una volta aumentato, il dosaggio rimarrà di 200 mg/m2 al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicità. Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapia devono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3. Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose di TMZ). Il dosaggio deve essere ridotto o la somministrazione interrotta in accordo a quanto riportato nella Tabella 3.



Note




Interruzione di TMZ

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Conta assoluta dei neutrofili < 1,0 x 109/l Vedere nota b Conta trombocitica < 50 x 109/l Vedere nota b CTC per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito) CTC Grado 3 CTC Grado 4b

a: i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella .2. b: TMZ deve essere interrotto se: • il livello di dose -1 (100 mg/m2) provoca ancora tossicità inaccettabile • dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica

(eccetto per alopecia, nausea, vomito). Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione: La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrato oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m2 una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m2 una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m2 una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Nei pazienti di almeno 3 anni di età, TMZ deve essere utilizzato solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. Non vi è esperienza clinica nell’uso di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni. L’esperienza nei bambini più grandi è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Pazienti con insufficienza epatica o renale La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con insufficienza epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave insufficienza epatica (Classe C di Child) o renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave insufficienza epatica o qualsiasi grado di insufficienza renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. Pazienti anziani L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance di TMZ non è influenzata dall’età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Le capsule rigide di Temozolomide Sandoz devono essere assunte a digiuno. Le capsule devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate. Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda dose nello stesso giorno.

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4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC). Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Polmonite da Pneumocystis carinii Durante uno studio pilota i pazienti che hanno ricevuto TMZ e RT in concomitanza seguendo la schedula di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis carinii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1. Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando TMZ viene somministrato in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Neoplasie Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8). Terapia antiemetica Nausea e vomito sono molto comuni con TMZ. Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica. Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza mentre è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia. Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica. Parametri di laboratorio Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2. La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m2. Popolazione pediatrica

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Non c’è esperienza clinica in merito all’uso di TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Pazienti anziani (> 70 anni di età) I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto TMZ deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani. Pazienti di sesso maschile Gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della temozolomide né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nell’area sotto la curva (AUC). Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temozolomide Sandoz deve esseresomministrato senza cibo. Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance di TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ. Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri farmaci. Tuttavia, poiché TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2). L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati su donne gravide. È stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi

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preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ (vedere paragrafo 5.3). Temozolomide Sandoz capsule rigide non deve essere somministrato a donne gravide. Se viene preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare efficaci metodi contraccettivi per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ. Allattamento Non è noto se TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ. Fertilità maschile TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con TMZ. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. La capacità di guidare veicoli ed utilizzare macchine può essere ridotta nei pazienti trattati con TMZ per l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza. 4.8 Effetti indesiderati Esperienza dagli studi clinici Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di prima diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3-4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella. Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rari (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000); non noti (non possono essere stimati dai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Glioblastoma multiforme di prima diagnosi La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.

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Tabella 4. Effetti indesiderati verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi Classificazione sistemica organica




















disturbi della vista, alterazioni del Ridotta acutezza visiva, dolore agli occhi, occhi secchi

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campo visivo, dolore agli occhi
























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Esami diagnostici Comune: Aumento delle ALT Aumento delle ALT Non comune: Aumento degli enzimi epatici, aumento

della Gamma GT, aumento della AST





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Risultati di laboratorio Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19 % e 17 % dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8 % e 4 % dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni. Sesso In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, e di trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8 % di soggetti femmine vs il 4 % di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8% di soggetti femmine vs il 3 % di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3 % dei soggetti femmine vs lo 0 % dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1 % di soggetti femmine vs lo 0 % di maschi, al primo ciclo di terapia. Esperienza post-marketing Agenti antineoplastici, e in particolare gli agenti alchilanti, sono stati associati ad un potenziale rischio di sindrome mielodisplastica (MDS) e di tumori secondari, compresa leucemia. Casi molto rari di MDS e tumori secondari, compresa leucemia mieloide, sono stati riportati in pazienti trattati con regimi che comprendevano TMZ. Molto raramente è stata segnalata prolungata pancitopenia, che può portare ad anemia aplastica. Sono stati riportati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson. Molto raramente sono stati riportati casi di polmonite interstiziale/polmonite. 4.9 Sovradosaggio Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2 (dose totale per ciclo nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e le reazioni avverse riportate sono state pancitopenia, piressia, insufficienza multifunzionale e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano ablazione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

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5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici - Altri agenti alchilanti, codice ATC: L01A X03 La temozolomide è un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). Si pensa che la citotossicità dell’MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 della guanina con un’ulteriore alchilazione alla posizione N7. Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dell’addotto metilico. Glioblastoma multiforme di prima diagnosi Un totale di 573 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o TMZ + RT (n=287) o RT da sola (n=286). I pazienti nel braccio TMZ + RT hanno ricevuto in concomitanza TMZ (75 mg/m2) una volta al giorno, iniziando al primo giorno della RT fino all’ultimo giorno della RT, per 42 giorni (con un massimo di 49 giorni). Questa fase è stata seguita dalla somministrazione di TMZ in monoterapia (150 - 200 mg/m2) nei Giorni 1 - 5 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino a un massimo di 6 cicli, iniziando 4 settimane dopo la fine della RT. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto solo RT. Durante la RT e la terapia combinata con TMZ è stata richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis Carinii (PCP). TMZ è stata somministrata come terapia di salvataggio nella fase di follow-up in 161 pazienti dei 282 (57 %) nel braccio della sola RT e in 62 pazienti dei 277 (22 %) nel braccio TMZ + RT. L’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza totale è stato 1,59 (95 % CI per HR=1,33 – 1,91) con un log-rank p < 0,0001 a favore del braccio TMZ. La probabilità stimata di sopravvivenza a 2 o più anni (26 % vs 10 %) è più alta nel braccio di RT + TMZ. L’aggiunta di TMZ concomitante a RT, seguita da TMZ in monoterapia, nel trattamento dei pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi, ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale (OS) rispetto a RT da sola (Figura 1).

Figura 1 Curve di Kaplan-Meyer per la sopravvivenza totale (popolazione ITT) I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso performance status (WHO PS=2, n=70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione furono simili in entrambi i bracci. Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile.

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Glioma maligno in recidiva o progressione I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performace status secondo Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29 % dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e l’altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67 % dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo. In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19 %, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L’incidenza della risposta obiettiva (ORR) basata sulla MRI è stata pari all’8 %. Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21 % verso 8 %, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60 %) che in quello della procarbazina (44 %) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ≥ 80. I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi mediani di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per TMZ che per la procarbazina (test log rank p = < 0,01 a 0,03). Astrocitoma anaplastico ricorrente In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di TMZ orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi è stata pari al 46 %. La PFS mediana è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35 % (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n=162. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44 % con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili. L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita. Popolazione pediatrica TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza a TMZ è risultata simile agli adulti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil(triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed a metilidrazina, che è ritenuto essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina. Per

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quanto riguarda la AUC di TMZ, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2,4 % e 23 %, rispettivamente. In vivo, t1/2 di MTIC è risultato simile a quello di TMZ, e pari a 1,8 h. Assorbimento Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, TMZ viene assorbita rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte già 20 minuti dopo la dose (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di TMZ marcata con 14C, l’escrezione fecale media di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8 % a dimostrazione di un completo assorbimento. Distribuzione TMZ è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10 % al 20 %) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine. Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC di TMZ, era circa il 30 % di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale. Eliminazione L’emivita (t1/2) nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di


seguito a somministrazione orale circa il 5 % - 10 % della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati. Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose. Popolazioni speciali L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica di TMZ era indipendente dall’età, dalla funzione renale e dall’uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insuficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale. I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100 % dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato. TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ è più tossica nel ratto e nel cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio

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a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni pre-neoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni di TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi dall’inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante. I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula:, lattosio anidro, silice colloidale anidra,, sodio amido glicolato tipo A, acido tartarico, acido stearico Involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), acqua depurata Inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E 172), potassio idrossido. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare nella confezione originale. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flacone di vetro ambrato tipo III o in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino contenente 5 o 20 capsule rigide. I flaconi contengono un disco essiccante. L’astuccio contiene un flacone.

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È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Non aprire le capsule. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose. Se si verificasse un contatto con la pelle o le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente l’area interessata con acqua e sapone. I pazienti devono essere avvisati di tenere le capsule fuori dalla portata e dalla vista dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen Germany 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/


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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Temozolomide Sandoz 100 mg capsule rigide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula rigida contiene 100 mg di temozolomide. Eccipienti: ogni capsula rigida contiene 73 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsula rigida Le capsule rigide hanno un corpo bianco, un involucro rosa e sono stampate con inchiostro nero. Sull’involucro è stampato “TMZ”. Sul corpo è stampato “100”. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Temozolomide Sandoz capsule rigide è indicato nel trattamento di: − pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi in concomitanza a radioterapia (RT)



4.2 Posologia e modo di somministrazione Temozolomide Sandoz capsule rigide deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali. Può essere somministata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4). Posologia Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi Temozolomide Sandoz capsule rigide è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia). Fase concomitante

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TMZ è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m2 per 42 giorni in concomitanza a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte: − conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l − conta trombocitica ≥ 100 x 109/l − Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia,







Note


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Tabella 3. Riduzione o interruzione del dosaggio di TMZ durante la monoterapia Tossicità Riduzione di TMZ di 1

livello di dosea Interruzione di TMZ


a: i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella .2. b: TMZ deve essere interrotto se: il livello di dose -1 (100 mg/m2) provoca ancora tossicità inaccettabile dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione: La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrato oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m2 una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m2 una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m2 una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Nei pazienti di almeno 3 anni di età, TMZ deve essere utilizzato solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. Non vi è esperienza clinica nell’uso di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni. L’esperienza nei bambini più grandi è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Pazienti con insufficienza epatica o renale La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con insufficienza epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave insufficienza epatica (Classe C di Child) o renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave insufficienza epatica o qualsiasi grado di insufficienza renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. Pazienti anziani L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance di TMZ non è influenzata dall’età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Le capsule rigide di Temozolomide Sandoz devono essere assunte a digiuno. Le capsule devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate.

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Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda dose nello stesso giorno. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC). Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Polmonite da Pneumocystis carinii Durante uno studio pilota i pazienti che hanno ricevuto TMZ e RT in concomitanza seguendo la schedula di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis carinii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1. Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando TMZ viene somministrato in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Neoplasie Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8). Terapia antiemetica Nausea e vomito sono molto comuni con TMZ. Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica. Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza mentre è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia. Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica. Parametri di laboratorio Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le

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48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2. La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m2. Popolazione pediatrica Non c’è esperienza clinica in merito all’uso di TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Pazienti anziani (> 70 anni di età) I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto TMZ deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani. Pazienti di sesso maschile Gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della temozolomide né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nell’area sotto la curva (AUC). Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temozolomide Sandoz deve essere somministrato senza cibo. Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance di TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ. Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri farmaci. Tuttavia, poiché TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2). L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di

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mielosoppressione. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati su donne gravide. È stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ (vedere paragrafo 5.3). Temozolomide Sandoz capsule rigide non deve essere somministrato a donne gravide. Se viene preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare efficaci metodi contraccettivi per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ. Allattamento Non è noto se TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ. Fertilità maschile TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con TMZ. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. La capacità di guidare veicoli ed utilizzare macchine può essere ridotta nei pazienti trattati con TMZ per l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza. 4.8 Effetti indesiderati Esperienza dagli studi clinici Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di prima diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3-4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella. Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rari (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000); non noti (non possono essere stimati dai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

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Glioblastoma multiforme di prima diagnosi La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.

Tabella 4. Effetti indesiderati verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi Classificazione sistemica organica


















Patologie dell’occhio

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Comune: Visione confusa Alterazioni del campo visivo, visione confusa, diplopia

Non comune: Emianopia, ridotta acutezza visiva, disturbi della vista, alterazioni del campo visivo, dolore agli occhi























radioterapia, edema facciale, dolore, Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, dolore, alterazione

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alterazione del gusto del gusto








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nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e le reazioni avverse riportate sono state pancitopenia, piressia, insufficienza multifunzionale e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano ablazione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

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Glioma maligno in recidiva o progressione I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performace status secondo Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29 % dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e l’altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67 % dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo. In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19 %, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L’incidenza della risposta obiettiva (ORR) basata sulla MRI è stata pari all’8 %. Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21 % verso 8 %, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60 %) che in quello della procarbazina (44 %) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ≥ 80. I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi mediani di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per TMZ che per la procarbazina (test log rank p = < 0,01 a 0,03). Astrocitoma anaplastico ricorrente In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di TMZ orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi è stata pari al 46 %. La PFS mediana è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35 % (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n=162. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44 % con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili. L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita. Popolazione pediatrica TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza a TMZ è risultata simile agli adulti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil(triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed a metilidrazina, che è ritenuto essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia

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dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N

7 della guanina. Per

quanto riguarda la AUC di TMZ, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2,4 % e 23 %, rispettivamente. In vivo, t1/2 di MTIC è risultato simile a quello di TMZ, e pari a 1,8 h. Assorbimento Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, TMZ viene assorbita rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte già 20 minuti dopo la dose (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di TMZ marcata con 14C, l’escrezione fecale media di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8 % a dimostrazione di un completo assorbimento. Distribuzione TMZ è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10 % al 20 %) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine. Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC di TMZ, era circa il 30 % di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale. Eliminazione L’emivita (t1/2) nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di


seguito a somministrazione orale circa il 5 % - 10 % della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati. Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose. Popolazioni speciali L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica di TMZ era indipendente dall’età, dalla funzione renale e dall’uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insuficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale. I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100 % dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato.

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TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ è più tossica nel ratto e nel cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni pre-neoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni di TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi dall’inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante. I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula:, lattosio anidro, silice colloidale anidra,, sodio amido glicolato tipo A, acido tartarico, acido stearico Involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), acqua depurata Inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E 172), potassio idrossido. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare nella confezione originale. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flacone di vetro ambrato tipo III o in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino contenente 5 o 20 capsule rigide.

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I flaconi contengono un disco essiccante. L’astuccio contiene un flacone. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Non aprire le capsule. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose. Se si verificasse un contatto con la pelle o le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente l’area interessata con acqua e sapone. I pazienti devono essere avvisati di tenere le capsule fuori dalla portata e dalla vista dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen Germany 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Temozolomide Sandoz 140 mg capsule rigide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula rigida contiene 140 mg di temozolomide. Eccipienti: ogni capsula rigida contiene 102.2 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsula rigida Le capsule rigide hanno un corpo bianco, un involucro trasparente di colore blu e sono stampate con inchiostro nero. Sull’involucro è stampato “TMZ”. Sul corpo è stampato “140”.. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Temozolomide Sandoz capsule rigide è indicato nel trattamento di: − pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi in concomitanza a radioterapia (RT)




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TMZ è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m

2 per 42 giorni in concomitanza

a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte: − conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l − conta trombocitica ≥ 100 x 109/l − Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia,







Note


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Interruzione di TMZ


a: i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella.2. b: TMZ deve essere interrotto se: • il livello di dose -1 (100 mg/m2) provoca ancora tossicità inaccettabile • dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione: La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrato oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m2 una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m2 una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m2 una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Nei pazienti di almeno 3 anni di età, TMZ deve essere utilizzato solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. Non vi è esperienza clinica nell’uso di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni. L’esperienza nei bambini più grandi è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Pazienti con insufficienza epatica o renale La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con insufficienza epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave insufficienza epatica (Classe C di Child) o renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave insufficienza epatica o qualsiasi grado di insufficienza renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. Pazienti anziani L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance di TMZ non è influenzata dall’età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Le capsule rigide di Temozolomide Sandoz devono essere assunte a digiuno. Le capsule devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o

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masticate. Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda dose nello stesso giorno. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC). Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Polmonite da Pneumocystis carinii Durante uno studio pilota i pazienti che hanno ricevuto TMZ e RT in concomitanza seguendo la schedula di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis carinii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1. Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando TMZ viene somministrato in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Neoplasie Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8). Terapia antiemetica Nausea e vomito sono molto comuni con TMZ. Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica. Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza mentre è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia. Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica. Parametri di laboratorio Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x

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109/l e conta piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2. La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m2. Popolazione pediatica Non c’è esperienza clinica in merito all’uso di TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Pazienti anziani (> 70 anni di età) I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto TMZ deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani. Pazienti di sesso maschile Gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della temozolomide né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nell’area sotto la curva (AUC). Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temozolomide Sandoz deve essere somministrato senza cibo. Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance di TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ. Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri farmaci. Tuttavia, poiché TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2). L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di

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mielosoppressione. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati su donne gravide. È stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ (vedere paragrafo 5.3). Temozolomide Sandoz capsule rigide non deve essere somministrato a donne gravide. Se viene preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare efficaci metodi contraccettivi per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ. Allattamento Non è noto se TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ. Fertilità maschile TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con TMZ. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. La capacità di guidare veicoli ed utilizzare macchine può essere ridotta nei pazienti trattati con TMZ per l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza. 4.8 Effetti indesiderati Esperienza dagli studi clinici Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di prima diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3-4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella. Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rari (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000); non noti (non possono essere stimati dai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

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Glioblastoma multiforme di prima diagnosi La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.

Tabella 4. Effetti indesiderati verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in

pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi Classificazione sistemica organica


















Patologie dell’occhio

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Comune: Visione confusa Alterazioni del campo visivo, visione confusa, diplopia























amenorrea, vaginiti, mastodinia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Affaticamento Affaticamento

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Comune: Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, edema facciale, dolore, alterazione del gusto








trombocitopenia (grado 3-4) Non comune: Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Anoressia Comune: Calo ponderale Patologie del sistema nervoso Molto comune: Cefalea Comune: Sonnolenza, vertigini, parestesia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Dispnea Patologie gastrointestinali Molto comune: Vomito, nausea, stipsi Comune: Diarrea, dolore addominale, dispepsia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Rash, prurito, alopecia Molto raro: Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria,

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esantema Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Affaticamento Comune: Febbre, astenia, brividi, malessere generale, dolore,



Risultati di laboratorio Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19 % e 17 % dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8 % e 4 % dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni. Sesso In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 10

9/l), 12 % vs 5 %, e di trombocitopenia (< 20 x 10

9/l), 9 % vs 3 %,

nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8 % di soggetti femmine vs il 4 % di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8% di soggetti femmine vs il 3 % di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3 % dei soggetti femmine vs lo 0 % dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1 % di soggetti femmine vs lo 0 % di maschi, al primo ciclo di terapia. Esperienza post-marketing Agenti antineoplastici, e in particolare gli agenti alchilanti, sono stati associati ad un potenziale rischio di sindrome mielodisplastica (MDS) e di tumori secondari, compresa leucemia. Casi molto rari di MDS e tumori secondari, compresa leucemia mieloide, sono stati riportati in pazienti trattati con regimi che comprendevano TMZ. Molto raramente è stata segnalata prolungata pancitopenia, che può portare ad anemia aplastica. Sono stati riportati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson. Molto raramente sono stati riportati casi di polmonite interstiziale/polmonite. 4.9 Sovradosaggio Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2 (dose totale per ciclo nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e le reazioni avverse riportate sono state pancitopenia, piressia, insufficienza multifunzionale e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano ablazione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

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Figura 1 Curve di Kaplan-Meyer per la sopravvivenza totale (popolazione ITT) I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso performance status (WHO PS=2, n=70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione furono simili in entrambi i bracci. Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile. Glioma maligno in recidiva o progressione I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performace status secondo Karnofsky

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[KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29 % dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e l’altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67 % dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo. In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19 %, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L’incidenza della risposta obiettiva (ORR) basata sulla MRI è stata pari all’8 %. Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21 % verso 8 %, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60 %) che in quello della procarbazina (44 %) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ≥ 80. I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi mediani di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per TMZ che per la procarbazina (test log rank p = < 0,01 a 0,03). Astrocitoma anaplastico ricorrente In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di TMZ orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi è stata pari al 46 %. La PFS mediana è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35 % (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n=162. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44 % con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili. L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita. Popolazione pediatrica TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza a TMZ è risultata simile agli adulti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil(triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed a metilidrazina, che è ritenuto essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina. Per quanto riguarda la AUC di TMZ, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2,4 % e 23 %, rispettivamente. In vivo, t1/2 di MTIC è risultato simile a quello di TMZ, e pari a 1,8 h.

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Assorbimento Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, TMZ viene assorbita rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte già 20 minuti dopo la dose (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di TMZ marcata con 14C, l’escrezione fecale media di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8 % a dimostrazione di un completo assorbimento. Distribuzione TMZ è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10 % al 20 %) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine. Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC di TMZ, era circa il 30 % di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale. Eliminazione L’emivita (t1/2) nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di 14C è la renale. In seguito a somministrazione orale circa il 5 % - 10 % della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati. Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose. Popolazioni speciali L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica di TMZ era indipendente dall’età, dalla funzione renale e dall’uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insuficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale. I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100 % dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato. TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ è più tossica nel ratto e nel cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni pre-neoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti

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oncogeni di TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi dall’inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante. I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula:, lattosio anidro, silice colloidale anidra,, sodio amido glicolato tipo A, acido tartarico, acido stearico Involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), indaco carminio (E 132), acqua depurata Inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E 172), potassio idrossido. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare nella confezione originale. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flacone di vetro ambrato tipo III o in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino contenente 5 o 20 capsule rigide. I flaconi contengono un disco essiccante. L’astuccio contiene un flacone. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

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Non aprire le capsule. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose. Se si verificasse un contatto con la pelle o le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente l’area interessata con acqua e sapone. I pazienti devono essere avvisati di tenere le capsule fuori dalla portata e dalla vista dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen Germany 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/


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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Temozolomide Sandoz 180 mg capsule rigide

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula rigida contiene 180 mg di temozolomide. Eccipienti: ogni capsula rigida contiene 131.4 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida Le capsule rigide hanno un corpo bianco, un involucro marrone e sono stampate con inchiostro nero. Sull’involucro è stampato “TMZ”. Sul corpo è stampato “180”. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Temozolomide Sandoz capsule rigide è indicato nel trattamento di: − pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi in concomitanza a radioterapia (RT)



4.2 Posologia e modo di somministrazione Temozolomide Sandoz capsule rigide deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali. Può essere somministata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4). Posologia Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi Temozolomide Sandoz capsule rigide è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia). Fase concomitante TMZ è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m2 per 42 giorni in concomitanza

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a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte: − conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l − conta trombocitica ≥ 100 x 109/l − Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia,







Note




Interruzione di TMZ

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a: i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella 2. b: TMZ deve essere interrotto se: • il livello di dose -1 (100 mg/m2) provoca ancora tossicità inaccettabile • dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica

(eccetto per alopecia, nausea, vomito). Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione: La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrato oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m2 una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m2 una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m2 una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Nei pazienti di almeno 3 anni di età, TMZ deve essere utilizzato solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. Non vi è esperienza clinica nell’uso di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni. L’esperienza nei bambini più grandi è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Pazienti con insufficienza epatica o renale La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con insufficienza epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave insufficienza epatica (Classe C di Child) o renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave insufficienza epatica o qualsiasi grado di insufficienza renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. Pazienti anziani L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance di TMZ non è influenzata dall’età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Le capsule rigide di Temozolomide Sandoz devono essere assunte a digiuno. Le capsule devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate. Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda dose nello stesso giorno.

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4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC). Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Polmonite da Pneumocystis carinii Durante uno studio pilota i pazienti che hanno ricevuto TMZ e RT in concomitanza seguendo la schedula di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis carinii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1. Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando TMZ viene somministrato in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Neoplasie Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8). Terapia antiemetica Nausea e vomito sono molto comuni con TMZ. Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica. Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza mentre è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia. Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica. Parametri di laboratorio Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve

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essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2. La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m2. Popolazione pediatrica Non c’è esperienza clinica in merito all’uso di TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Pazienti anziani (> 70 anni di età) I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto TMZ deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani. Pazienti di sesso maschile Gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della temozolomide né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nell’area sotto la curva (AUC). Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temozolomide Sandoz deve essere somministrato senza cibo. Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance di TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ. Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri farmaci. Tuttavia, poiché TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2). L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati su donne gravide. È stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ (vedere paragrafo 5.3). Temozolomide Sandoz capsule rigide non deve essere somministrato a donne gravide. Se viene preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare efficaci metodi contraccettivi per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ. Allattamento Non è noto se TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ. Fertilità maschile TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con TMZ. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. La capacità di guidare veicoli ed utilizzare macchine può essere ridotta nei pazienti trattati con TMZ per l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza. 4.8 Effetti indesiderati Esperienza dagli studi clinici Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di prima diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3-4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella. Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rari (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000); non noti (non possono essere stimati dai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Glioblastoma multiforme di prima diagnosi

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La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia. Tabella 4. Effetti indesiderati verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi




















visione confusa, diplopia

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Glioma maligno in recidiva o progressione I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performace status secondo Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29 % dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e l’altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67 % dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo. In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19 %, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L’incidenza della risposta obiettiva (ORR) basata sulla MRI è stata pari all’8 %. Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21 % verso 8 %, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60 %) che in quello della procarbazina (44 %) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ≥ 80. I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi mediani di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per TMZ che per la procarbazina (test log rank p = < 0,01 a 0,03). Astrocitoma anaplastico ricorrente In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di TMZ orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi è stata pari al 46 %. La PFS mediana è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35 % (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n=162. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44 % con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili. L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita. Popolazione pediatrica TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza a TMZ è risultata simile agli adulti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil(triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed a metilidrazina, che è ritenuto essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina. Per

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quanto riguarda la AUC di TMZ, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2,4 % e 23 %, rispettivamente. In vivo, t1/2 di MTIC è risultato simile a quello di TMZ, e pari a 1,8 h. Assorbimento Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, TMZ viene assorbita rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte già 20 minuti dopo la dose (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di TMZ marcata con 14C, l’escrezione fecale media di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8 % a dimostrazione di un completo assorbimento. Distribuzione TMZ è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10 % al 20 %) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine. Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC di TMZ, era circa il 30 % di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale. Eliminazione L’emivita (t1/2) nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di 14C è la renale. In seguito a somministrazione orale circa il 5 % - 10 % della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati. Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose. Popolazioni speciali L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica di TMZ era indipendente dall’età, dalla funzione renale e dall’uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insuficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale. I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100 % dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato. TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ è più tossica nel ratto e nel

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cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni pre-neoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni di TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi dall’inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante. I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula:, lattosio anidro, silice colloidale anidra,, sodio amido glicolato tipo A, acido tartarico, acido stearico Involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), acqua depurata Inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E 172), potassio idrossido. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare nella confezione originale. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flacone di vetro ambrato tipo III o in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino contenente 5 o 20 capsule rigide.

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Temozolomide Sandoz 250 mg capsule rigide

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula rigida contiene 250 mg di temozolomide. Eccipienti: ogni capsula rigida contiene 182.5 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA Capsula rigida Le capsule rigide hanno un corpo bianco, un involucro bianco e sono stampate con inchiostro nero. Sull’involucro è stampato “TMZ”. Sul corpo è stampato “250”. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Temozolomide Sandoz capsule rigide è indicato nel trattamento di: − pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi in concomitanza a radioterapia (RT)




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TMZ è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m2 per 42 giorni in concomitanza a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte: − conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l − conta trombocitica ≥ 100 x 109/l − Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia,







Note


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Tabella 3. Riduzione o interruzione del dosaggio di TMZ durante la monoterapia Tossicità Riduzione di TMZ di 1

livello di dosea Interruzione di TMZ


a: i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella.2. b: TMZ deve essere interrotto se:

• il livello di dose -1 (100 mg/m2) provoca ancora tossicità inaccettabile • dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione: La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrato oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m2 una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m2 una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m2 una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Nei pazienti di almeno 3 anni di età, TMZ deve essere utilizzato solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. Non vi è esperienza clinica nell’uso di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni. L’esperienza nei bambini più grandi è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Pazienti con insufficienza epatica o renale La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con insufficienza epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave insufficienza epatica (Classe C di Child) o renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave insufficienza epatica o qualsiasi grado di insufficienza renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. Pazienti anziani L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance di TMZ non è influenzata dall’età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Le capsule rigide di Temozolomide Sandoz devono essere assunte a digiuno. Le capsule devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate.

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Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda dose nello stesso giorno. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC). Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Polmonite da Pneumocystis carinii Durante uno studio pilota i pazienti che hanno ricevuto TMZ e RT in concomitanza seguendo la schedula di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis carinii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1. Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando TMZ viene somministrato in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Neoplasie Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8). Terapia antiemetica Nausea e vomito sono molto comuni con TMZ. Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica. Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza mentre è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia. Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica. Parametri di laboratorio Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le

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48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2. La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m2. Popolazione pediatrica Non c’è esperienza clinica in merito all’uso di TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Pazienti anziani (> 70 anni di età) I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto TMZ deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani. Pazienti di sesso maschile Gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della temozolomide né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nell’area sotto la curva (AUC). Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temozolomide Sandoz deve essere somministrato senza cibo. Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance di TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ. Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri farmaci. Tuttavia, poiché TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2).

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L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati su donne gravide. È stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ (vedere paragrafo 5.3). Temozolomide Sandoz capsule rigide non deve essere somministrato a donne gravide. Se viene preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare efficaci metodi contraccettivi per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ. Allattamento Non è noto se TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ. Fertilità maschile TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con TMZ. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. La capacità di guidare veicoli ed utilizzare macchine può essere ridotta nei pazienti trattati con TMZ l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza. 4.8 Effetti indesiderati Esperienza dagli studi clinici Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di prima diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3-4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella. Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rari (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000); non noti (non possono essere stimati dai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di

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gravità. Glioblastoma multiforme di prima diagnosi La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia. Tabella 4. Effetti indesiderati verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi



















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disturbi della vista, alterazioni del campo visivo, dolore agli occhi






















amenorrea, vaginiti, mastodinia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Affaticamento Affaticamento

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Comune: Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, edema facciale, dolore, alterazione del gusto








trombocitopenia (grado 3-4) Non comune: Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Anoressia Comune: Calo ponderale Patologie del sistema nervoso Molto comune: Cefalea Comune: Sonnolenza, vertigini, parestesia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Dispnea Patologie gastrointestinali Molto comune: Vomito, nausea, stipsi Comune: Diarrea, dolore addominale, dispepsia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Rash, prurito, alopecia Molto raro: Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria,

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esantema Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Affaticamento Comune: Febbre, astenia, brividi, malessere generale, dolore,






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Glioma maligno in recidiva o progressione I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performace status secondo Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29 % dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e l’altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67 % dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo. In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19 %, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L’incidenza della risposta obiettiva (ORR) basata sulla MRI è stata pari all’8 %. Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21 % verso 8 %, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60 %) che in quello della procarbazina (44 %) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ≥ 80. I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi mediani di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per TMZ che per la procarbazina (test log rank p = < 0,01 a 0,03). Astrocitoma anaplastico ricorrente In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di TMZ orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi è stata pari al 46 %. La PFS mediana è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35 % (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n=162. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44 % con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili. L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita. Popolazione pediatrica TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza a TMZ è risultata simile agli adulti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil(triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed a metilidrazina, che è ritenuto essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia

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dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N

7 della guanina. Per

quanto riguarda la AUC di TMZ, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2,4 % e 23 %, rispettivamente. In vivo, t1/2 di MTIC è risultato simile a quello di TMZ, e pari a 1,8 h. Assorbimento Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, TMZ viene assorbita rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte già 20 minuti dopo la dose (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di TMZ marcata con

14C, l’escrezione fecale media di

14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari

allo 0,8 % a dimostrazione di un completo assorbimento. Distribuzione TMZ è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10 % al 20 %) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine. Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC di TMZ, era circa il 30 % di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale. Eliminazione L’emivita (t1/2) nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di


seguito a somministrazione orale circa il 5 % - 10 % della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati. Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose. Popolazioni speciali L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica di TMZ era indipendente dall’età, dalla funzione renale e dall’uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insuficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale. I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m

2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100 % dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato.

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TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ è più tossica nel ratto e nel cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni pre-neoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni di TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi dall’inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante. I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula:, lattosio anidro, silice colloidale anidra,, sodio amido glicolato tipo A, acido tartarico, acido stearico Involucro della capsula: gelatina, diossido di titanio (E 171), sodio laurilsolfato, acqua depurata Inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E 172), potassio idrossido. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare nella confezione originale Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flacone di vetro ambrato tipo III o in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino contenente 5 o 20 capsule rigide.

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ALLEGATO II

A. TITOLARI DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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A. TITOLARE(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 D-39179 Barleben Germany Lek Pharmaceuticals d.d Verovskova 57 SL-1526 Ljubljana Slovenia Il foglio illustrativo del prodotto medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio del lotto in questione.

B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

• CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).

• CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Non pertinente.

• ALTRE CONDIZIONI Sistema di farmacovigilanza Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 9.0 datata 1 Maggio 2009 presentata nel Modulo 1.8.1. della autorizzazione all’immissione in commercio, sia in vigore e funzionante prima e durante la commercializzazione del medicinale. Rapporto Periodico di Aggiornamento della Sicurezza (Periodic Safety Update Report, PSUR) La pianificazione della presentazione degli PSUR deve seguire la pianificazione della presentazione degli PSUR del medicinale di riferimento

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ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

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A. ETICHETTATURA

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INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO ASTUCCIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Temozolomide Sandoz 5 mg capsule rigide Temozolomide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)) Ogni capsula rigida contiene 5 mg di temozolomide 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Contiene lattosio. Per ulteriori informazioni vedere il foglio illustrativo. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 5 capsule rigide 20 capsule rigide 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso. 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE

FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO Citotossico Non aprire, frantumare o masticare le capsule, inghiottirle intere. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto con la pelle, gli occhi o il naso. 8. DATA DI SCADENZA Scad. 9. SPECIALE PRECAUZIONE PER lA CONSERVAZIONE Conservare nella confezione originale. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità

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10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON

UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE APPROPRIATO

11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen Germany 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 13. NUMERO DI LOTTO Lot 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 16. INFORMATIONI IN BRAILLE Temozolomide Sandoz 5 mg

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INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO ASTUCCIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Temozolomide Sandoz 20 mg capsule rigide Temozolomide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)) Ogni capsula rigida contiene 20 mg di temozolomide 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Contiene lattosio. Per ulteriori informazioni vedere il foglio illustrativo. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 5 capsule rigide 20 capsule rigide 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso. 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE

FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO Citotossico Non aprire, frantumare o masticare le capsule, inghiottirle intere. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto con la pelle, gli occhi o il naso. 8. DATA DI SCADENZA Scad. 9. SPECIALE PRECAUZIONE PER lA CONSERVAZIONE Conservare nella confezione originale.

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Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON

UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE APPROPRIATO

11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen Germany 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 13. NUMERO DI LOTTO Lot 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 16. INFORMATIONI IN BRAILLE Temozolomide Sandoz 20 mg

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INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO ASTUCCIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Temozolomide Sandoz 100 mg capsule rigide Temozolomide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)

ATTIVO(I)) Ogni capsula rigida contiene 100 mg di temozolomide 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Contiene lattosio. Per ulteriori informazioni vedere il foglio illustrativo. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 5 capsule rigide 20 capsule rigide 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso. 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE

FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO Citotossico Non aprire, frantumare o masticare le capsule, inghiottirle intere. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto con la pelle, gli occhi o il naso. 8. DATA DI SCADENZA Scad. 9. SPECIALE PRECAUZIONE PER lA CONSERVAZIONE Conservare nella confezione originale.

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Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE APPROPRIATO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen Germany 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 13. NUMERO DI LOTTO Lot 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 16. INFORMATIONI IN BRAILLE Temozolomide Sandoz 100 mg

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ATTIVO(I)) Ogni capsula rigida contiene 140 mg di temozolomide 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Contiene lattosio. Per ulteriori informazioni vedere il foglio illustrativo. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 5 capsule rigide 20 capsule rigide 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso. 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE

FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO Citotossico Non aprire, frantumare o masticare le capsule, inghiottirle intere. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto con la pelle, gli occhi e il naso. 8. DATA DI SCADENZA Scad. 9. SPECIALE PRECAUZIONE PER lA CONSERVAZIONE Conservare nella confezione originale.

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UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE APPROPRIATO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

COMMERCIO Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen Germany 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 13. NUMERO DI LOTTO Lot 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 16. INFORMATIONI IN BRAILLE Temozolomide Sandoz 140 mg

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ATTIVO(I)) Ogni capsula rigida contiene 180 mg di temozolomide 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Contiene lattosio. Per ulteriori informazioni vedere il foglio illustrativo. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 5 capsule rigide 20 capsule rigide 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso. 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO Citotossico Non aprire, frantumare o masticare le capsule, inghiottirle intere. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto con la pelle, gli occhi e il naso. 8. DATA DI SCADENZA Scad. 9. SPECIALE PRECAUZIONE PER lA CONSERVAZIONE Conservare nella confezione originale.

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UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE APPROPRIATO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen Germany 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 13. NUMERO DI LOTTO Lot 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 16. INFORMATIONI IN BRAILLE Temozolomide Sandoz 180 mg

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ATTIVO(I)) Ogni capsula rigida contiene 250 mg di temozolomide 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Contiene lattosio. Per ulteriori informazioni vedere il foglio illustrativo. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 5 capsule rigide 20 capsule rigide 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso. 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO Citotossico Non aprire, frantumare o masticare le capsule, inghiottirle intere. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto con la pelle, gli occhi e il naso. 8. DATA DI SCADENZA Scad. 9. SPECIALE PRECAUZIONE PER lA CONSERVAZIONE Conservare nella confezione originale.

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UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE APPROPRIATE 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen Germany 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 13. NUMERO DI LOTTO Lot 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 16. INFORMATIONI IN BRAILLE Temozolomide Sandoz 250 mg

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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI ETICHETTA DEL FLACONE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Temozolomide Sandoz 5 mg capsule rigide Temozolomide Uso orale 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso 3. DATA DI SCADENZA Scad. 4. NUMERO DI LOTTO Lot 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 5 capsule rigide 20 capsule rigide 6. ALTRO

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

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FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE







temozolomide Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale. − Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. − Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista. − Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri. Infatti, per

altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi.

− Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.

Contenuto di questo foglio: 1. Che cos’è Temozolomide Sandoz e a che cosa serve 2. Prima di prendere Temozolomide Sandoz 3. Come prendere Temozolomide Sandoz 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Temozolomide Sandoz 6. Altre informazioni 1. CHE COS’È TEMOZOLOMIDE SANDOZ E A CHE COSA SERVE Temozolomide Sandoz è un agente antitumorale. Temozolomide Sandoz è usato per il trattamento dei pazienti con forme specifiche di tumore al cervello: • pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi. Temozolomide Sandoz è

inizialmente usato in associazione alla radioterapia (fase concomitante di trattamento) e successivamente da solo (monoterapia).

• bambini dall’età di 3 anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, come glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplastico. Temozolomide Sandoz è usato in questi tumori che manifestino ricaduta o progressione dopo la terapia standard.

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2. PRIMA DI PRENDERE TEMOZOLOMIDE SANDOZ Non prenda Temozolomide Sandoz • se è allergico (ipersensibile) alla

− temozolomide o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Temozolomide Sandoz.. − dacarbazina (un medicinale antitumorale). Segni di reazione allergica includono sensazione di prurito, mancanza di fiato o sibilo, gonfiore della faccia, delle labbra, della lingua o della gola.

• se il numero di alcuni tipi di cellule del sangue è gravemente ridotto (mielosoppressione), come il numero dei globuli bianchi e delle piastrine. Queste cellule del sangue sono importanti per combattere le infezioni e per la coagulazione del sangue. Il medico le farà fare gli esami del sangue per essere sicuro che il numero di queste cellule sia sufficiente per iniziare il trattamento.

Faccia attenzione con Temozolomide Sandoz soprattutto • deve essere attentamente tenuto sotto osservazione per lo sviluppo di una grave forma di polmonite

detta polmonite da Pneumocystis carinii. Se è un paziente di prima diagnosi (glioblastoma multiforme) può esserle somministrato Temozolomide Sandoz per 42 giorni in associazione a radioterapia In questo caso, il medico le prescriverà anche farmaci per aiutarla a prevenire questo tipo di polmonite.

• se ha un basso numero di globuli rossi (anemia), di globuli bianchi e piastrine, o problemi di coagulazione del sangue prima dell’inizio del trattamento, o se le si sviluppa durante il trattamento. Il medico potrà decidere di ridurre la dose. In casi gravi il medico può interrompere, sospendere o cambiare il trattamento (vedere anche “Non prenda Temozolomide Sandoz”). Può anche aver bisogno di altri trattamenti. Inoltre, campioni del suo sangue verranno analizzati frequentemente durante il trattamento per controllare gli effetti indesiderati di Temozolomide Sandoz sulle cellule del suo sangue.

• potrebbe avere un basso rischio di sviluppare altre alterazioni delle cellule del sangue, compresa leucemia.

• se ha nausea (sensazione di malessere allo stomaco) e/o vomito che sono effetti indesiderati molto comuni di Temozolomide Sandoz (vedere paragrafo 4 “Possibili effetti indesiderati”), il medico può prescriverle un farmaco (anti-emetico) per aiutarla a prevenire il vomito.

• Se lei vomita frequentemente prima o durante il trattamento, chieda al medico il momento più opportuno per assumere Temozolomide Sandoz fino a che il vomito non sia sotto controllo. In caso di vomito dopo assunzione di una dose, non ne assuma una seconda nello stesso giorno.

• se lei dovesse avere febbre o sintomi di un’infezione contatti immediatamente il medico. • non apra, rompa o mastichi le capsule. Se una capsula fosse danneggiata, eviti il contatto della

polvere in essa contenuta con la pelle, gli occhi o il naso. Eviti di inalare la polvere. Se accidentalmente un po’ di polvere dovesse venire a contatto con gli occhi o il naso, lavi immediatamente ed accuratamente l’area interessata con acqua

• se ha più di 70 anni. Potrebbe avere una maggiore predisposizione alle inifezioni, lividi o sanguinamento.

• se ha problemi al fegato o ai reni. La sua dose di Temozolomide Sandoz potrebbe dover essere aggiustata.

Temozolomide Sandoz può causare infertilità permanente. I pazienti maschi devono usare metodi contraccettivi e non cercare di avere un figlio per 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento. È raccomandato informarsi sulla conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento. Bambini sotto i 3 anni

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Dovuto alla mancanza di esperienza Temozolomide non deve essere usato in bambini di età inferiore ai 3 anni. Assunzione con altri medicinali Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica. Gravidanza e allattamento • Gravidanza

Comunichi al medico l’eventuale stato di gravidanza, se pensa di poterlo essere o se sta pianificando una gravidanza. Non deve essere trattata con Temozolomide Sandoz in gravidanza a meno che non sia chiaramente indicato dal medico.

Precauzioni contraccettive devono essere adottate sia da pazienti maschi che femmine che stanno assumento Temozolomide Sandoz (vedere anche sopra “Faccia particolare attenzione con Temozolomide Sandoz”).

• Allattamento

Deve interrompere l’allattamento se è in trattamento con Temozolomide Sandoz. Chieda al medico o farmacista un consiglio prima di assumere qualsiasi medicinale. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Temozolomide Sandoz può causarle stanchezza o sonnolenza. In questo caso, non guidi o usi nessun strumento o macchinario. Informazioni importanti su alcuni eccipienti di Temozolomide Sandoz Temozolomide Sandoz capsule rigide contiene lattosio. Se il medico le ha detto che ha un’intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di assumere questo medicinale. 3. COME PRENDERE TEMOZOLOMIDE SANDOZ Dosaggio e durata del trattamento Il medico elaborerà la sua dose di Temozolomide Sandoz che dipende • dalla sua superficie corporea calcolata in base alla sua altezza e peso • se ha un tumore ricorrente e • se ha avuto un precedente trattamento chemioterapico. Possono essere prescritti altri farmaci (anti-emetici) da assumere prima e/o dopo Temozolomide Sandoz per prevenire o controllare la nausea e il vomito. Pazienti adulti con glioblastoma multiforme diagnosticato per la prima volta: Il suo trattamento avverrà in due fasi: • Inizialmente trattamento con Temozolomide Sandoz insieme alla radioterapia (fase concomitante) • seguito da trattamento con solo Temozolomide Sandoz (monoterapia). • Durante la fase concomitante, la dose usuale iniziale è:

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75 mg di temozolomide per m2 di superficie corporea.

Lei assumerà questa dose ogni giorno per 42 giorni (fino ad un massimo di 49 giorni) in associazione con radioterapia. L’assunzione della dose di Temozolomide Sandoz può essere ritardata o interrotta sulla base del numero delle sue cellule del sangue e di come lei tollera il farmaco. Una volta che la radioterapia è completata, lei interromperà il trattamento per 4 settimane. Questo darà al suo organismo una possibilità di recupero. Poi, lei inizierà la fase di monoterapia. Durante la fase in monoterapia, la dose e il modo di assumere Temozolomide Sandoz saranno differenti.

• Durante la fase di monoterapia la dose usuale iniziale è:

150 mg di temozolomide per m2 di superficie corporea. Lei assumerà la sua dose di temozolomide da solo una volta al giorno per i primi 5 giorni (“giorni di terapia”). Poi seguiranno 23 giorni senza Temozolomide Sandoz. Così si raggiungono i 28 giorni del ciclo di trattamento. Dopo il Giorno 28, inizierà il ciclo successivo. Lei assumerà ancora Temozolomide Sandoz una volta al giorno per 5 giorni seguiti da 23 giorni senza Temozolomide Sandoz. La dose di Temozolomide Sandoz può essere aggiustata, ritardata o interrotta sulla base della sua conta ematica e di come lei tollera il farmaco durante ogni ciclo di trattamento. Potrebbero esserci fino a 6 cicli di trattamento.

Bambini dai 3 anni di età, adolescenti e adulti con tumori che si sono ripresentati o che sono peggiorati (gliomi maligni, quali glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplastico) trattati con solo Temozolomide Sandoz: La sua dose giornaliera dipende dal fatto se è stato già o meno trattato con chemioterapia in precedenza. • La dose usuale iniziale, se non è stato precedentemente trattato con chemioterapia è:

200 mg di temozolomide per m2 di superficie corporea. • La dose usuale iniziale, se è stato precedentemente trattato con chemioterapia è:

150 mg di temozolomide per m2 di superficie corporea.

Lei assumerà la sua dose di Temozolomide Sandoz una volta al giorno per i primi 5 giorni. Poi, per i successivi 23 giorni lei non riceverà più Temozolomide Sandoz. Si completerà così il ciclo di 28-giorni. Dopo il Giorno 28, comincerà il ciclo successivo. Lei prenderà ancora Temozolomide Sandoz una volta al giorno per cinque giorni, seguiti da 23 giorni senza Temozolomide Sandoz. Prima di ogni nuovo ciclo, le verranno fatti degli esami del sangue per verificare se la dose di temozolomide deve essere modificata. Sulla base dei risultati dei suoi esami del sangue il medico potrà modificare la sua dose per il ciclo successivo. Come viene somministrato Temozolomide Sandoz

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Assuma la dose di Temozolomide Sandoz che le è stata prescritta una volta al giorno, preferibilmente alla stessa ora di ogni giorno. Assuma le capsule a stomaco vuoto; ad esempio, almeno un’ora prima di fare colazione. Ingerisca la capsula(e) intera con un bicchiere d’acqua. Non apra, rompa o mastichi le capsule. A seconda della dose prescritta, potrebbe essere necessario assumere più di una capsula contemporaneamente, eventualmente con diversi dosaggi (contenuto della sostanza attiva in mg). Il colore dell’involucro della capsula è diverso per ogni dosaggio (vedere paragrafo 6). É necessario assicurarsi di aver capito bene e di ricordarsi quanto segue: • quante capsule ha bisogno di assumere per il suo dosaggio giornaliero. Chieda al medico o al

farmacista di scriverglielo (compreso il colore). • quali sono i giorni di assunzione della terapia. Riveda la dose con il medico ogni volta che deve iniziare un nuovo ciclo, in quanto potrebbe essere diversa dal ciclo precedente. Prenda sempre Temozolomide Sandoz seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medicoo il farmacista. Errori nell’assunzione di questo medicinale potrebbero causare gravi danni alla salute. Se prende più Temozolomide Sandoz di quanto deve Nel caso di accidentale assunzione di un numero di Temozolomide Sandoz capsule superiore a quanto prescritto, contattare immediatamente il medico o il farmacista. Se dimentica di prendere Temozolomide Sandoz Temozolomide Sandoz dove essere assunto preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. Se lei si accorge nel corso dello stesso giorno di aver dimenticato di assumere Temozolomide Sandoz, prenda la dose che ha dimenticato appena possibile a stomaco vuoto, cioè almeno 2 ore dopo e/o 1 ora prima di un pasto. Se lei si accorge di aver dimenticato una dose dopo che è trascorso un intero giorno, contatti il medico. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose, a meno che non le venga detto dal medico. Se interrompe l’assunzione di Temozolomide Sandoz Non interrompa il ciclo di trattamento con Temozolomide Sandoz, a meno che non le venga detto dal medico. Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista. 4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI Come tutti i medicinali, Temozolomide Sandoz può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Contatti immediatamente il medico nel caso si manifesti: • una grave reazione allergica (ipersensibilità).

I sintomi possono essere: gonfiore simile a quella causata da una puntura di insetto (orticaria), respiro affannoso o altra difficoltà respiratoria,

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• emorragia incontrollata, • crisi convulsive (convulsioni), • febbre, • grave mal di testa che non scompare. Il trattamento con Temozolomide Sandoz può causare una riduzione di certi tipi di cellule nel sangue. Ciò può indurre un aumento di lividi o sanguinamenti, anemia (numero ridotto di globuli rossi), febbre e una ridotta resistenza alle infezioni. La riduzione del numero di cellule nel sangue è normalmente di breve durata. In alcuni casi, può essere prolungata e può portare ad una forma molto grave di anemia (anemia aplastica). Il medico terrà regolarmente sotto controllo il suo sangue e deciderà se sia necessaria una terapia specifica. In alcuni casi la dose di Temozolomide Sandoz sarà ridotta od il trattamento interrotto. Effetti indesiderati da studi clinici: Gli effetti indesiderati possono presentarsi con determinate frequenze che sono definite come segue: molto comune: più di 1 su 10 pazienti comune: da 1 a 10 su 100 pazienti non comune: da 1 a 10 su 1.000 pazienti raro: da 1 a 10 su 10.000 pazienti molto raro: meno di 1 su 10.000 pazienti non nota: la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili. Temozolomide in trattamento di associazione con radioterapia nel glioblastoma di nuova diagnosi I pazienti che ricevono temozolomide in associazione con radioterapia possono manifestare effetti indesiderati diversi da quelli riportati dai pazienti che ricevono temozolomide da solo. Possono presentarsi e possono richiedere un intervento medico i seguenti effetti indesiderati. Molto comune: • perdita di appetito, • cefalea, • stitichezza (difficoltà di passaggio delle feci), • nausea(sensazione di malessere allo stomaco), • vomito, • arrossamenti, • perdita di capelli, • stanchezza. Comune: • infezioni della bocca • infezioni delle ferite, • ridotto numero delle cellule del sangue (neutropenia,piastrinopenia, linfopenia, leucopenia), • aumento di zucchero nel sangue, • perdita di peso, • alterazioni dello stato mentale o dell’attenzione, • ansia/depressione, • sonnolenza, • difficoltà a parlare, • problemi diequilibrio, • capogiri, • confusione, • perdita di memoria, • difficoltà di concentrazione,

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• incapacità di addormentarsi o restare addormentato, • sensazione di formicolio, • contusione, tremore, • visione anormale o confusa, • vista sdoppiata, • disturbi dell’udito, • respiro corto, • tosse, • coaguli di sangue nelle gambe, • ritenzione di liquidi, • gambe gonfie, • diarrea, • dolori di stomaco o addominali, • bruciori di stomaco, • disturbi di stomaco, • difficoltà a deglutire, • bocca secca, • irritazione o arrossamento della pelle, • pelle secca, • prurito, • debolezza muscolare, • dolore alle giunture, • dolori e fitte muscolari, • urinare frequentemente, • difficoltà a trattenere le urine, • reazione allergica, • febbre, • lesioni da radioterapia, • gonfiore del viso, • dolore, • alterazione del gusto, • esami della funzionalità del fegato anormali. Non comune: • sintomi influenzali, • macchie rosse sottocutanee, • comparsa di viso gonfio o debolezza muscolare, • basso livello di potassio nel sangue, • aumento di peso, • alterazioni dell’umore, • allucinazioni e disturbi della memoria, • paralisi parziale, • disturbi della coordinazione, • difficoltà a deglutire, • disturbi dei sensi, • perdita parziale della vista, • secchezza o dolore agli occhi, • sordità, • infezione de ll’orecchio medio, • rumori nelle orecchie, • mal d’orecchi, • palpitazioni (quando puoi sentire il tuo battito cardiaco), • coaguli di sangue nel polmone,

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• pressione sanguigna elevata, • polmonite, • infiammazioni delle cavità nasali, • bronchite, • raffreddore o influenza, • gonfiore di stomaco, • difficoltà a controllare i movimenti intestinali, • emorroidi, • esfoliazione della cute, • aumentata sensibilità della pelle alla luce solare, • cambiamenti nel colore della pelle, • aumento della sudorazione, • danno muscolare, • mal di schiena, • difficoltà a urinare, • irritazione vaginale o sanguinamento, • impotenza sessuale, • cicli mestruali assenti o abbondanti, • dolore al seno, • vampate di calore, • brividi, • scolorimento della lingua, • cambiamento nella percezione degli odori, • sete, • disturbi dentali. Pazienti con con tumori al cervello aggressivi in ricaduta o progressione in terapia solo con temozolomide I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi e possono richiedere cure mediche. Molto comune: • riduzione del numero di cellule del sangue (neutropenia o linfopenia,trombocitopenia), • perdita di appetito, • cefalea, • vomito, • nausea (sensazione di malessere allo stomaco), • stitichezza (difficoltà di passaggio delle feci). • Comune: • perdita di peso, • stanchezza, • capogiri, • senzazione di formicolio, • respiro corto, • diarrea, • dolore addominale, • disturbi di stomaco, • rash, • prurito, • perdita di capelli, • febbre, • debolezza,

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• brividi, • senso di malessere, • dolore, • modifica del gusto Non comune: • riduzione del numero di cellule del sangue (pancitopenia, anemia, leucopenia). Raro: • tosse, • infezioni compresa la polmonite. Molto raro: • arrossamento della pelle, • gonfiore simile a quella causata da una puntura di insetto, • eruzione cutanea, • reazioni allergiche. Altri effetti indesiderati: Casi molto rari dei seguenti effetti indesiderati sono stati osservati: • casi molto rari di grave rash con edema cutaneo, anche sui palmi delle mani e sulle

piante dei piedi o arrossamento doloroso della pelle e/o vescicole sul corpo o in bocca. Informi immediatamente il medico se questi casi si verificano.

• casi molto rari di effetti indesiderati a carico del polmone. I pazienti di solito presentano respiro corto e tosse. Informi il medico se nota uno di questi sintomi.

• i pazienti che assumono temozolomide e farmaci simili possono avere un leggero rischio di sviluppare tumori secondari, inclusa leucemia.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista. 5. COME CONSERVARE TEMOZOLOMIDE SANDOZ Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può causare la morte per i bambini. Non usi Temozolomide Sandoz dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta e sull’astuccio. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese. Conservare nella confezione originale. Tenere il flacone ben chiuso perproteggere il medicinale dall’umidità Comunichi al farmacista se nota qualsiasi cambiamento dell’aspetto delle capsule. I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente. 6. ALTRE INFORMAZIONI Cosa contiene Temozolomide Sandoz

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• Il principio attivo è temozolomide.

Temozolomide Sandoz 5 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 5 mg di temozolomide. Temozolomide Sandoz 20 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 20 mg di temozolomide. Temozolomide Sandoz 100 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 100 mg di temozolomide. Temozolomide Sandoz 140 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 140 mg di temozolomide. Temozolomide Sandoz 180 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 180 mg di temozolomide. Temozolomide Sandoz 250 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 250 mg di temozolomide.

• Gli altri componenti delle capsule sono:

Temozolomide Sandoz 5 mg capsule rigide − contenuto della capsula: lattosio anidro, silice colloidale anidra, sodio amido glicolato tipo A,

acido tartarico, acido stearico. − involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172),

indaco carminio (E 132), acqua depurata. − inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E 172), potassio idrossido.


acido tartarico, acido stearico. − involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172),

acqua depurata. − inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E 172), potassio idrossido.


acido tartarico, acido stearico. − involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172),

acqua depurata. − inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E 172), potassio idrossido.


acido tartarico, acido stearico. − involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), indaco carminio (E 132), acqua

depurata. − inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E 172), potassio idrossido.


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− contenuto della capsula: lattosio anidro, silice colloidale anidra, sodio amido glicolato tipo A, acido tartarico, acido stearico.

− involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E172), acqua depurata.

− inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E 172), potassio idrossido. Temozolomide Sandoz 250 mg capsule rigide − contenuto della capsula: lattosio anidro, silice colloidale anidra, sodio amido glicolato tipo A,

acido tartarico, acido stearico. − involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), sodio laurilsolfato, acqua

depurata. − inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E 172), potassio idrossido.

Descrizione dell’aspetto di Temozolomide Sandoz e contenuto della confezione Le capsule rigide sono dispensate in flaconi di vetro ambrato (tipo III) o in HDPE con chiusura a prova di bambino in polipropilene. Ogni falcone contiene 5 o 20 capsule. I flaconi contengono anche un disco essicante. Tenere il disco essiccante all’interno del flacone. Non ingoiarlo. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Temozolomide Sandoz 5 mg capsule rigide Le capsule rigide hanno un corpo color bianco, un involucro di colore verde, e sono stampate con inchiostro nero. Sull’involucro è stampato “TMZ” e sul corpo è stampato “5”. Temozolomide Sandoz 20 mg capsule rigide Le capsule rigide hanno un corpo color bianco, un involucro di colore giallo, e sono stampate con inchiostro nero. Sull’involucro è stampato “TMZ” e sul corpo è stampato “20”. Temozolomide Sandoz 100 mg capsule rigide Le capsule rigide hanno un corpo color bianco, un involucro di colore rosa, e sono stampate con inchiostro nero. Sull’involucro è stampato “TMZ” e sul corpo è stampato “100”. Temozolomide Sandoz 140 mg capsule rigide Le capsule rigide hanno un corpo color bianco, un involucro trasparente di colore blu, e sono stampate con inchiostro nero. Sull’involucro è stampato “TMZ” e sul corpo è stampato “140”. Temozolomide Sandoz 180 mg capsule rigide Le capsule rigide hanno un corpo color bianco, un involucro di colore marrone, e sono stampate con inchiostro nero. Sull’involucro è stampato “TMZ” e sul corpo è stampato “180”. Temozolomide Sandoz 250 mg capsule rigide Le capsule rigide hanno un corpo color bianco, un involucro di colore bianco, e sono stampate con inchiostro nero. Sull’involucro è stampato “TMZ” e sul corpo è stampato “250”. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen Germany Produttore

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Produttore Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 D-39179 Barleben Germany Lek Pharmaceuticals d.d Verovskova 57 SL-1526 Ljubljana Slovenia Per qualsiasi informazione in merito al prodotto medicinale, si prega di contattare il locale rappresentante del Titolare dell’ Autorizzazione all’Immissione in Commercio:

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België/Belgique/Belgien Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 27229797

Luxembourg/Luxemburg HEXAL AG Industriestraße 25 D- 83607 Holzkirchen Tel: +49 8024 908 0 [email protected]

България Representative office Sandoz d.d. Business Park Sofia, buil. 8B, fl. 6 BG-1766 Sofia Tel.: + 359 2 970 47 47

Magyarország Sandoz Hungaria Kft. Timar u. 20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890 [email protected]

Česká republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 [email protected]

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. 79, Simpson Street MT-Marsa HMR14 Phone: +356 21 220 174 Email [email protected]

Danmark Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S [email protected]

Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: +31 36 52 41 648 [email protected]

Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 D-83607 Holzkirchen Tel: +49 8024 902 4000 [email protected]

Norge Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S [email protected]

Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE – 11312 Tallinn Tel: +372 6652 400

Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Ελλάδα Sambrook Pharmaceuticals S.A. 4, Kazantzaki & Ag. Panteleimonos GR-135 61 Ag. Anargyri tel: +30 -210 -85 40053 email: [email protected]

Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL – 02 672 Warszawa Tel.: +48 22 549 15 00

España Sandoz Farmacéutica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel. +34 91 740 12 80 [email protected]

Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2o andar – Esc. 15 P-2710−693 Sintra Tel: +351 21 0008781

mailto:[email protected]

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France Sandoz SAS 49, avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois-Perret Cedex Tél: + 33 1 49 64 48 00

România Sandoz Pharma Services S.R.L. Victoria Business Park RO-Soseaua Bucuresti-Ploiesti 73-81 Corp 2, etaj 2, Sector 1 Phone: +40 21 4075183

Ireland Rowex Ltd Newtown IE-Bantry Co. Cork Tel: +353 27 50076

Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 21 11 [email protected]

Ísland Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S [email protected]

Slovenská republika Sandoz d.d. - organizačná zložka Galvaniho 15/C SK-821 04 Bratislava Tel: +421 2 48 200 600

Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96541

Suomi/Finland Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S [email protected]

Κύπρος P. T. Hadjigeorgiou Co Ltd CY-Yildiz 31-3042 Limassol Phone: 00357 25372425 Fax: 00357 25376400 e-mail: [email protected]

Sverige Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S [email protected]

Latvija Sandoz d.d. Representative Office in Latvia Meza Str. 4 LV-1048, Riga Phone: +371 67892006

United Kingdom Sandoz Ltd 37 Woolmer Way Bordon GU35 9QE – UK Tel: +44 1420 478301 [email protected]

Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d Branch Office Lithuania Šeimyniškių g. 3A LT – 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 037

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Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/

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Temozolomide Sandoz, INN temozolomide