Systemisk Sklerodermi National Behandlingsvejledning (NBV)

Dansk Reumatologisk Selskab

Udarbejdet af:

Christoffer Tandrup Nielsen, Rigshospitalet

John Bonde Knudsen, Odense Universitetshospital Klaus Søndergaard, Aarhus Universitetshospital.

Maria Stilling-Vinther, Aalborg Universitetshospital; Merete Engelhart, Herlev-Gentofte Hospital

Simon Krabbe, Rigshospitalet (tovholder til NBV-udvalget i DRS)

Godkendt den: Revideres (hver 4. år): Ansvarlig for den løbende revidering af dokument: Christoffer Tandrup Nielsen

Indholdsfortegnelse

1) Visitation

2) Diagnosekoder

3) Mistanke om sklerodermi

4) Akutte problemer som kræver en særlig indsats ved sklerodermi

5) Indledning a. Systemisk sklerodermi - definition b. Forekomst c. Ætiologi og patogenese

6) Diagnose

a. Klassifikationskriterier b. Differentialdiagnoser c. Klinik, autoantistoffer og risikoprofil (prognose)

7) Symptomer og behandling

a. Raynaud og fingersår

b. Hud

c. Bevægeapparatet

d. Interstitiel lungesygdom

e. Pulmonal arteriel hypertension

f. Hjerte

g. Nyrer – skleroderm renal krise

h. Gastrointestinal kanalen

i. Øvrige sygdomsmanifestationer

j. Non-farmakologisk behandling

8) Udredning og Monitorering a. Tjekliste

Visitation

Sygdommen er i Sundhedsstyrelsens Specialevejledning for Intern medicin: Reumatologi beskrevet som

hørende under højt specialiseret funktion (1). Ved mistanke om systemisk sklerodermi skal patienten

således henvises til reumatologisk afdeling med denne funktion.

Ved skønnet behov for akut behandling, skal man konferere med regionens højt specialiserede afdeling.

Diagnosekoder (ICD)

DM34 Systemisk sklerodermi

DM340 Progressiv systemisk skleroderm

DM341 CREST-syndrom

DM342 Systemisk sklerodermi forårsaget af lægemiddel el. kemikalie

DM342A Systemisk sklerodermi forårsaget af kemikalie

DM342B Systemisk sklerodermi forårsaget af lægemiddel

DM348 Anden form for systemisk sklerodermi

DM348B Systemisk sklerodermi med akrosklerose

DM349 Systemisk sklerodermi UNS

Denne NBV omfatter ikke

DL940 Lokaliseret kutan sklerodermi (morfea)

DI739 Primær Raynaud

Sklerodermi kan mistænkes ved en eller flere af følgende • Debut eller forværring af Raynaud’s fænomen (RP) i voksenalderen

• Diffus hævelse af hænderne og fingrene (”puffy hands”)

• Stramning/fortykkelse af huden, særligt på fingrene

• Spontant opståede sår på fingerspidserne

• Positiv ANA-screening, særligt med anti-centromer, -Scl-70 og -RNA-polymerase III antistoffer

• Synkebesvær pga. nedsat motilitet i spiserøret

• Uforklaret pulmonal hypertension (PAH)

• Uforklaret interstitiel lungesygdom (ILS)

Ved holdepunkter for sklerodermi • Henvis til den lokale højt specialiserede reumatologiske afdeling

Akutte tilstande ved sklerodermi • Truende perifer iskæmi/gangræn

• Inficerede akrale sår

• Skleroderm renal krise (SRC)

o Skal mistænkes ved hypertension, akut nyresvigt og/eller trombotisk

mikroangiopati/hæmolyse

o Opstart af ACE-hæmmer behandling akut

Hvad skal jeg gøre ved mistanke om akut behandlings behov • Kontakt vagthavende reumatolog på den lokale højtspecialiserede reumatologiske afdeling.

Indledning

Definition Systemisk sklerodermi (SSc) er en sjælden, autoimmun systemisk bindevævssygdom, karakteriseret ved

karforandringer samt fibrose i hud og indre organer (2, 3). Led, seneskeder og muskler kan også være

involverede. Sygdommen er kronisk med risiko for alvorlig organpåvirkning og forbundet med betydelig

morbiditet og mortalitet (4). Idet der ofte er involveret flere organer samtidig kræver håndteringen af

patienter med SSc et tæt tværfagligt samarbejde med andre specialer.

Sygdommen inddeles efter hududbredningen i

• Diffus systemisk sklerodermi (dSSc): distalt og proximalt for albuer og knæ samt på truncus

• Limiteret systemisk sklerodermi (lSSc): kun distalt for albuer og knæ samt i ansigtet

• Systemisk sklerodermi sine skleroderma: uden den karakteristiske hudinvolvering

Forekomst Debutalderen er oftest 30-60 år og 80-90 % er kvinder. Den årlige incidens er 1-2 per 100.000 og

prævalensen er mellem 10-30 per 100.000 (5).

Ætiologi og patogenese Ætiologien er ukendt. Men der er en genetisk komponent ligesom man forestiller sig, at patienten skal

eksponeres for en ”trigger” for at udvikle sygdommen. Infektion og miljøfaktorer som indånding af

kvartsstøv (silica) er mistænkt for at være udløsende årsager.

Systemisk sklerodermi er kendetegnet ved fibrose og sklerosering af hud og indre organer, autoimmune

fænomener samt forstyrrelser i mikrocirkulationen med mikroangiopati (tab af kapillærer, mv), forsnævring

af små arterier og vasomotorisk instabilitet. De præcise mekanismer er ukendte (3).

Diagnose

Klassifikationskriterier

Nedenfor angives EULAR/ACR klassifikationskriterierne for systemisk sklerodermi (2013) (Tabel 1) (6).

Kriterierne har høj specificitet og sensitivitet for SSc, men da der er tale om klassifikationskriterier er de

vejledende og ikke diagnostiske. Man skal være opmærksom på, at hudsklerosen begynder akralt, samt at

kriterierne ikke kan anvendes ved fortykkelse af huden, som ikke involverer fingrene.

Tabel 1. ACR/EULAR klassifikationskriterier for systemisk sklerodermi.

Score

Fortykket hud bilateralt på fingre og proximalt for MCP-led

9

Fortykket hud på fingre (tæl kun højeste score) (anvendes hvis ovenstående kriterie ikke gælder)

a: Puffy fingers b: Sklerodaktyli

2 4

Pulpa læsioner (tæl kun højeste score)

a: Sår b: Pitting scars

2 3

Teleangiektasier 2

Abnorme neglevolds kapillærer 2

Interstitiel lungesygdom og/eller pulmonal arteriel hypertension

2

Raynauds fænomen 3

Sklerodermi specifikke antistoffer a: Centromer antistof b: Scl-70 antistof c: RNA polymerase III antistof

3

Ved total score på 9 eller mere klassificeres tilstanden som systemisk sklerodermi

Differentialdiagnoser

SSc diagnosen kan være vanskelig at stille, særligt i den tidlige fase (3). Den endelige diagnostik og

vurdering af tvivlstilfælde varetages bedst i højt specialiserede afdelinger.

Lokaliseret kutan sklerodermi (morfea) kan blive så udbredt (generaliseret morfea), at tilstanden vanskeligt

kan skelnes fra diffus kutan systemsk sklerodermi, men der er ikke RP, indre organ påvirkning eller positiv

ANA.

Andre autoimmune systemiske bindevævssygdomme: MCTD og overlapssyndromer med dermatomyositis,

systemisk lupus og reumatoid artrit.

Hudforandringer, der giver mistanke om SSc, kan ses ved en lang række andre lidelser. Her kan tegn på

andre sygdomme samt hududbredningen og finger involvering være vigtige diagnostiske clues.

Tilstande med fravær af involvering af fingre: eosinofil fasciitis, morfea, kronisk graft-versus-host og

scleroedema adultorum Buschke.

Tilstande, der også involverer fingrene: 1) mucinaflejringssygdomme med scleromyxødema (monoklonale

gammopatier), 2) metaboliske sygdomme (hypothyoidisme og IDDM), 3) sjældne genetiske sygdomme

(Progeria lidelser og Stiff Skin syndrome), 3) paraneoplastiske fænomener (palmar fasciitis og polyartritis

syndrom (Woody hands)), 4) amyloidose og nefrogen systemisk fibrose og 5) farmakologisk udløste

syndromer (fx vinyl klorid, bleomycin, toxic-oil syndrome).

Prognosticering - risikofaktorer for organinvolvering, progressiv sygdom og død Udvikling af betydende organinvolvering sker typisk indenfor de første 5 år fra 1. non-Raynaud symptom (7). Det er vigtigt at identificere risiko-patienter mhp. tættere monitering for

• udvikling af organinvolvering (lunger, pulmonal hypertension, hjerte og renal krise)

• progression af organpåvirkning Der findes ikke samlede anerkendte kliniske risiko-profiler/-scores, og der er også forskelle i hvilke risikofaktorer, der er associeret med bestemte organmanifestationer, progressiv sygdom og død. Risikostratificering i den kliniske hverdag beror derfor på et samlet skøn af flere enkelte risikofaktorer (8). Vær særlig opmærksom på patienter med følgende (vejledende liste) (4, 9-12):

• høj alder

• mandligt køn (biologisk set)

• patienter med diffus hududbredning (obs man kan debutere med limiteret hududbredning og udvikle sig til en diffus fænotype)

• høj modified Rodnan skin-score

• tendon friction rubs

• aktive fingersår

• forhøjede fase-reaktanter

• forekomst af anti-Scl-70 eller -RNA-polymerase III antistoffer

• tegn på pulmonal hypertension, hjerte-, lunge og/eller nyrepåvirkning

• høj sygdomsaktivitets-score

• høj HAQ-DI DSSc og lSSc Diffus SSc er associeret med hurtig udvikling af hudfortykkelse, behandlingsrefraktære fingersår, interstitiel

lungesygdom, malignitet, skleroderm renal krise, hjerte- og gastrointestinal involvering (udover synkebesvær

og dyspepsi) (3).

Limiteret SSc er associeret med en generelt bedre prognose for alvorlig indre organpåvirkning, dog med en

øget risiko for PAH. Man skal være opmærksom på, at ILS også forkommer hos ca. 1/3-del af lSSc patienter.

Autoantistoffer ved SSc

Mere end 95 % af patienterne har positiv ANA (9). Over halvdelen har SSc-specifikke autoantistoffer: anti-

centromer, anti-topoisomerase I (Scl-70), anti-RNA-polymerase III, anti-Th/To- og anti-fibrillarin-(U3-RNP)-

antistoffer. SSc-associerede autoantistoffer er anti-U1-RNP-, anti-Ku- og anti-PM-Scl-antistoffer (Tabel 2)(13).

Anti-SSA/-B antistoffer forekommer også hyppigt.

Anti-centromer-antistoffer: associeret med øget risiko for PAH, fingersår (sent i forløbet) og primær biliær

cholangit. Associeret med lavere risiko for betydende ILS og SSc-renal krise. Størstedelen har lSSc.

Anti-Scl-70 antistoffer: associeret med øget risiko for ILS, myosit, fingersår samt øget mortalitet. Omkring

60% har dSSc.

Anti-RNA-polymerase III antistoffer: særligt hurtigt progredierende diffus kutan SSc og SSc-renal krise.

Tabel 2. Autoantistoffer og kliniske associationer (9).

GAVE: gastric antral vascular ectasia, ILS: interstitial lungesygdom, PAH: pulmonal arteriel hypertension, PBC: primær biliær cholangit, PM:

polymyositis, SRC: skleroderm renal krise.

Autoantistof Immunofluorescens mønster (Hep2)

Hyppighed ved SSc (%)

Hud fænotype ( %)

Kliniske associationer

Anti-Centromer Centromer 20-40 lSSc (~80%) PAH, fingersår sent, PBC

Anti-Topoisomerase 1 (-Scl-70)

Homogen 15-40 dSSc (~60%) ILS, hjerte, SRC, fingersår tidligt, kontrakturer

Anti-RNA polymerase III Plettet/nucleole 5-31 dSSc SRC, GAVE, malignitet

Anti-Th/To Nucleole/plettet 2-10 lSSc ILS, PAH, SRC

Anti-U3 RNP (fibrillarin) Nucleole 4-10 dSSc (~60%) ILS, PAH, SRC, hjerte, PM, GI

Anti-U1 RNP Nucleole 2-14 lSSc Artrit, PM, Svær Raynaud, ILS med PAH

Anti-NOR90 (hUBF) Plettet 5 lSSc Mild organinvolvering

Anti-PM-Scl Nucleole 4-11 lSSc PM overlap

Symptomer og behandling

Generelt

Sygdommen er i Sundhedsstyrelsens specialevejledning klassifiseret som højt specialiseret, hvorfor kontrol

og behandling foregår på afdeling med denne funktion eller i henhold til en formaliseret samarbejdsaftale

(1). Tilrettelæggelsen af behandlingen vil ofte foregå i tværfagligt regi sammen med relevante specialer.

Udvikling af betydende organinvolvering sker oftest indenfor de første 5 år fra. 1. non-Raynaud symptom

(7). Der er tale om en kompleks symptomatologi med risiko for påvirkning af flere vitale organer. Da den

grundlæggende immunsupprimerende behandling ikke kan forventes at have en generel effekt på alle

organmanifestationer, tilrettelægges behandlingen ift. de enkelte manifestationer med særlig fokus på,

hvornår en egentlig immunmodulerende behandling er indiceret, og hvornår der er tale om symptomatisk

behandling (14-17).

Ved diffus SSc i den tidlige fase anbefales, at man altid starter immunsupprimerende behandling uafhængig

af øvrige organmanifestationer. Methotrexat, mycophenolatmofetil eller cyklofosfamid kan afhængig af

sværhedsgrad og organinvolvering anvendes. Biologika, særligt anti-IL6 og -CD20 (18-20), og anti-fibrotika

(pirfenidone og nintedanib) forventes i stigende grad at blive en del af behandlingsarmamentariet (21, 22).

Autolog stamcelle transpantation kan i sjældne tilfælde komme på tale ved hurtigt progredierende sygdom

trods den initielle behandling (23).

Non-farmakologisk behandling fx kuldebeskyttelse og fysio-/ergoterapi er centralt for mange patienter.

Prednisolon og sklerodermi

På grund af risiko for SSc-renal krise har glukokortikoid > 15 mg prednisolon dagligt generelt beskeden

plads i behandlingen (om end evidensen herfor er svag)(14, 24-26). Glukokortikoider begrænses primært til

SSc-patienter med den ødematøse fase af hudforandringerne, myosit, ILS, symptomgivende myoperikardit

og behandlingsrefraktær artrit eller tenosynovit (14, 16).

Raynaud’s fænomen og fingersår

Næsten alle patienter med systemisk sklerodermi har eller udvikler Raynaud´s fænomen, som i modsætning

til primært Raynaud´s fænomen kan være ledsaget af iskæmiske smertefulde sår på fingrene og efterlade

karakteristiske pulpa-ar (”pitting scars”)(3). Sårene kompliceres ofte af infektion.

Neglevoldskapillaroskopi, hvor der kan ses nedsat antal (densitet) kapillærloops, megakapillærer og

kapillærblødninger, kan bidrage til at skelne mellem primær- og sklerodermi relateret Raynaud’s

fænomen(27). Patienter med RP plus SSc-specifikke autoantistoffer og kapillaroskopiske forandringer

udvikler i ca. 80% af tilfældene sklerodermi over tid. Modsat udvikler kun ca. 2% af RP patienter uden

autoantistoffer og normal kapillaroskopi sig til en sklerodermi (28).

Behandling (se Figur 1)

Non-farmakologisk

Varm påklædning, varmeelementer i handsker/sokker, undgå træk og fugt samt undgå tobak.

Farmakologisk

Førstevalg er calcium antagonisten nifedipin (depot) 20 – 60 (op til 120 mg daglig), der reducerer

frekvensen, varigheden og sværhedsgraden af Raynaud anfald, ligesom der er effekt på opheling af

fingersår (16, 29). Ved utilstrækkelig effekt eller bivirkninger anbefales skift til eller kombination med en

phosphodiesterase-5 (PDE-5) inhibitor: sildenafil (25-50 mg op til 4 gange dagligt) eller tadalafil (fra 5-20 mg

hver eller hver 2. dag). Ved svært helende sår og truende iskæmi anbefales prostanoider (i.v. Ilioprost ) i 3-5

døgn. Kan gentages efter nogle uger.

Andre behandlinger som kan overvejes

Endothelin receptor antagonist (Bosentan) ved recidiverende fingersår. Fluoxetine 10-20 mg x 1

dagligt. Botulinum (Botox) injektioner. Statiner. Magnyl/clopidogrel anbefales ikke til Raynaud, men

kan evt. overvejes ved fingersår.

Forsigtighed ved anvendelse af betablokkere.

Figur 1. Behandlingsalgoritme for SSc-relateret Raynaud´s fænomen og fingersår

Hud

Huden er ofte initialt spændt og ødematøs (”puffy”), senere mere permanent fortykket/indureret, bleg og

voksagtig skinnende med tab af hår og kirtler. Pigmentforandringer kan være markante ofte i form af

udbredt hyperpigmentering eller ”salt og peber” mønster med hyperpigmentering ved hårfollikler omgivet

af hypopigmentering. Udviklingen af førnævnte sker ofte i løbet af et par år og herefter bliver dermis

atrofisk og evt. mere bevægelig (3). Stramningen af huden kan medføre kontrakturer, hvilket er associeret

med en dårlig prognose ligesom udbredt hududbredning (høj mRSS).

Subkutane calcinoser optræder hos ca. 50 % med lSSc og 10% med dSSc. Calcinoser er hyppigst lokaliseret

på strækkesiden af albuer og knæ samt på fingre medførende ømhed, smerter og risiko for infektioner.

Behandling

Ved tidlig dSSc behandles med methotrexat eller mycophenolat mofetil. Ved svigt kan cyklofosfamid

pulsbehandling overvejes (14, 16). På sigt vil biologisk behandling (anti-CD20 og anti-IL6) formentlig blive

benyttet i tiltagende grad. Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) kan overvejes ved

progredierende, tidlig SSc med dårlig prognose og ILS. HSCT har god effekt på hudkomponenten og øger

overlevelsen (23).

UVA1-lysbehandling stimulerer kollagenase aktivitet og kunne reducere hårdheden af huden, men

evidensen ved SSc er stærkt begrænset.

Telangiektasier kan laserbehandles.

Calcinoser kan forsøges opløst med intralæsionelle natriumthiosulfat injektioner eller creme behandling.

Der er undertiden indikation for at forsøge at fjerne de mest generende dele af calcinoserne med laser eller

kirurgi. Infektion i relation til calcinoserne kan kræve langvarig antibiotika behandling.

Bevægeapparatet

Ledgener ses hos over halvdelen af alle patienter og omfatter artrit, påvirkning af sener samt kontrakturer.

Tidligt i sygdomsforløbet forekommer hyppigt artralgier, myalgier og oligo- eller polyartrit især i MCP- og

PIP-, hånd- og ankelled. 20-30% udvikler erosiv sygdom (30).

Indimellem ses fibrinøse aflejringer på seneskedehinder og fascier over fingre, håndled, albuer, skuldre,

knæ, ankler og fodrygge, som medfører læderagtig krepitation såkaldte tendon friction rubs. Artrit og

tendon friction rubs er dårlige prognostiske tegn.

Acroosteolyse kan forekomme sekundært til langvarig digital iskæmi.

Sklerose i huden kan føre til ledkontrakturer.

Muskelinvolvering ved sklerodermi forekommer relativ hyppigt. Let forhøjede muskelenzymer (under to

gange øvre grænseværdi) er almindeligt (31). Sjældnere ses regelret inflammatorisk myopati. SSc er den

bindevævssygdom, hvor der hyppigst ses overlapsyndrom til inflammatorisk myopati.

Behandling

Tabel 3. Medicinsk behandling af muskuloskeletale manifestationer ved SSc (14, 15).

Artralgier NSAID – obs gastrointestinal og renal komorbiditet

Tenosynovitis Lavdosis prednisolon <10 mg/dag i korte kure

Artrit Lavdosis prednisolon <10 mg/dag i korte kure Methotrexat (1. valg) Hydroxycloroquin Tocilizumab Rituximab Abatacept *

Myopati Let myopati kræver sjældent medicinsk behandling. Ved myositis anvendes principperne fra behandlingen af idiopatisk myositis. Obs evt. justering af binyrebarkhormon doser af hensyn til risiko for renal krise.

*Ved refraktær artrit kan andre præparater godkendt til reumatoid artrit forsøges.

Lunger - interstitiel lungesygdom

Interstitiel lungesygdom associeret med systemisk sklerodermi resulterer i svær sygdom og overdødelighed

(4). Afhængig af undersøgelsesmetoder og sammensætning af kohorter udvikles ILS hos ca. 1/3 med

limiteret sklerodermi ILS og ca. 75% med diffus sklerodermi(32). Svær behandlingskrævende ILS ses hos ca.

15% af patienterne. ILS ses oftest tidligt i forløbet af diffus sklerodermi og associeret til bl.a. mandligt køn

og forekomst af anti-Scl-70 antistoffer (se iø Prognosticering) (12).

Patienterne klager ofte over tør hoste og funktionsdyspnø.

Ved ILS findes restriktiv nedsat lungefunktionsundersøgelse med nogenlunde ligeligt nedsat FVC og DLCO.

Dette til sammenligning ved pulmonal hypertension, hvor forholdet DLCO ofte er væsentlig mere reduceret

end FVC (FVC/DLCO ratio >1,6). Lungefunktionen bestemmes ved baseline og monitoreres rutinemæssigt

én gang om året og hyppigere ved behov.

Røntgen af thorax kan vise fibrose basalt i lungevævet, men er ofte normal trods ILS.

HRCT kan vise matglas tegning, retikulering med fortykkede intra- og interlobulære septae,

traktionsbronchieekstasier og bikagetegning (fibrose), oftest sv.t. til NSIP (non-specific interstitial

pneumonia). HRCT tilstræbes gjort ved baseline.

Patienterne med ILS følges hovedsageligt på klinikken og lungefunktionen, mens HRCT primært gøres ved

baseline og herefter ved behov.

Behandling

Ikke alle patienter med SSc-ILS skal have immunosuppressiv behandling. Ca. 50% har en stationær

lungefibrose, mens en mindre del har progressiv ILS, som kræver behandling (32). Succeskriteriet for

behandlingen er opbremsning af tilstanden. Indikationen for og typen af behandling af SSc-ILS beror på en

samlet vurdering af luftvejssymptomer, lungefunktionsundersøgelse, HRCT og tegn på progression med

hensyntagen til andre sygdomsmanifestationer.

Behandling med mycophenylate mofetil (MMF) og cyklofosfamid puls-behandling (efterfulgt af MMF) er

ligeværdige 1. valg (14, 16, 33, 34). MMF foretrækkes af mange pga. bivirkningsprofilen. Ved svigt eller

progression kan forsøges skift til det ikke afprøvede 1. valg.

I fremtiden forventes biologisk behandling (rituximab og interleukin-6 hæmmer) eller anti-fibrotika

(pirfenidon og nintedanib) at vinde indpas (18, 19, 21) .

Lungetransplantation kan komme på tale ved terminal lungefibrose. Pulmonel arteriel hypertension (PAH)

PAH udvikles hos omkring 10 % af patienterne med SSc, hyppigere hos lSSc end dSSc patienter, ligesom

anti-centromer antistof er koblet til en øget risiko for at udvikle PAH . PAH er forbundet med en betydelig

overdødelighed og er den næst hyppigste (efter ILS) sygdomsmanifestation, som er ansvarlig for

overdødeligheden ved SSc (4).

Udvikling af PAH monitoreres rutinemæssigt én gang om året samt ved tiltagende åndenød med

ekkokardiografi, udvidet lungefunktionsundersøgelse og 6 minutters gangtest. Pro-BNP er oftest forhøjet

ved PAH. Faldende DLCO ved lungefunktionsundersøgelsen, uden fald i FVC, kan være tegn på PAH. ”Den

gyldne standard” i forhold til PAH er højresidig hjertekateterisation med måling af pulmonalarteriernes

indkilings tryk.

Behandling

Foregår i samarbejde med en kardiologisk afdeling med højt specialiseret funktion i behandling af PAH (16).

Der findes RCT’er, der dokumenterer effekt af følgende medikamenter, som anvendes som monoterapi

eller i kombination:

• phosphodiesterase-5 inhibitorer (sildenafil, tadalafil)

• endotelin receptor antagonister (ambrisentan, bosentan, macitentan)

• prostaglandin analoger (epoprostenol, iloprost, selexipag)

• riociguat

Dertil anbefales understøttende behandling med vanddrivende medikamenter og eventuelt ilt. Anbefalede

behandlingsalgoritmer er beskrevet i Medicinrådets rapport om behandling af PAH (”Behandlingsvejledning

inklusive lægemiddelrekommandation vedr. specifik medicinsk behandling af pulmonal arteriel

hypertension (PAH) hos voksne” - version 1.4, udgivet 2020) (35).

Hjerte

Klinisk betydende hjerteinvolvering er en sjælden men alvorlig komplikation til SSc. Der kan forekomme

endo-, myo- og perikardit (36). Særlig myokardiel involvering med påvirkning af ledningsbundterne og deraf

følgende arytmier er en alvorlig komplikation, som er forbundet med overdødelighed hos SSc-patienter.

Diastolisk dysfunktion er ofte et tidligt tegn på hjerteinvolvering. Hjertesvigt kan forekomme pga.

myokardit (sjældent), fibrose i myokardiet og/eller sekundært til PAH.

Hjerteinvolvering bedømmes ud fra klinik, EKG, Holter-monitering, myokardie-enzymer, pro-BNP,

ekkokardiografi og evt. hjerte-MR.

Behandling

Der foreligger meget begrænset evidens til at underbygge en behandlingsanbefaling:

Ved myokardiel og sværere perikardiel involvering anbefales immunsupprimerende behandling

(cyklofosfamid pulsbehandling/MMF/methotrexat og prednisolon) (14, 16, 37).

Ved arytmier: calcium-antagonister samt andre anti-arytmika, pacemaker/ICD pacemaker. Obs forværring

af Raynaud ved beta-blokker behandling.

Ved systolisk/diastolisk hjertepåvirkning: hjertesvigtsbehandling.

Sklerodermisk renal krise

SSc-renal krise (SRC) skal mistænkes ved hurtig udvikling af hypertension, proteinuri, tegn på trombotisk

mikroangiopati og hæmolyse og/eller ved akut nyresvigt. Mistanken skal føre til hurtig udredning og akut

opstart af ACE-hæmmer behandling.

SRC ses hos ca. 5 % af patienter med SSc, og hos flere er det debut manifestationen. Det opstår hyppgist

indenfor det første år efter 1. non-RP symptom og kan ses op til 4-5 år efter. Derfor er vigtigt at opdage de

tidlige tegn, så terminalt nyresvigt kan undgås (3).

Risiko-patienter for udvikling af renal krise

Det er vigtigt at identificere risiko-patienten mhp. monitorering og opsporing af tegn på SRC tidligt (Figur 2):

sygdomsvarighed under 4 år med dSSc og hastig progredierende diffuse hudforandringer, høj skin score,

forekomst af RNA-polymerase III antistoffer, nytilkommen hjerteinvolvering (fx hjertesvigt eller

perikarditis), mandligt køn, kontrakturer, tendon friction rubs, eller glukokortikoid behandling sv.t. >15 mg

prednisolon daglig. SRC ses sjældent ved lSSc og hos anti-centromer positive patienter (14).

Monitorering foregår ved hjemme BT-måling 2 gange ugentligt i de første 4 år efter 1. non-RP symptom.

Ved stigning i BT over 20 mmHg eller stigning af systolisk BT > 150 mmHg eller diastolisk > 85 mmHg

tilrådes kontakt til stamafdeling.

Der er ikke nogen forebyggende behandling (ej heller med ACE-hæmmer).

Figur 2. Forebyggelse og monitorering for udvikling af skleroderm renal krise (SRC).

Behandling

Ved tegn på hypertension og/eller nefropati bør der iværksættes højdosis ACE-hæmmer behandling akut

vejledt af højt specialiseret reumatologisk/nefrologisk afdeling (14, 38). Behandlingen øges med timers

mellemrum stilende mod et fald på 20 mmHg hvert døgn. Ved manglende effekt tillægges supplerende

anti-hypertensiv behandling. Ca. 50% af patienterne får behov for dialyse. Nyrefunktionen kan genvindes,

og 50% kommer ud af dialyse helt op til 2 år efter opstart. Nyretransplantation kan komme på tale.

Gastro-intestinalkanalen

Mave-tarm kanalen er involveret hos mere end 90% af patienterne og oftest meget tidligt i forløbet, dvs.

omkring tidspunktet patienten møder en reumatolog (7).

Hyppigt ses dysmotilitet med nedsat peristaltik i distale 2/3 af øsofagus og sphincterinsufficiens med reflux

(3, 39). Der kan også forekomme hypomotilitet af tyndtarm og tyktarm. Tidlig mæthed, gastroparese, diaré,

malabsorption, obstipation, megacolon, rektal prolaps og inkontinentia alvi kan være komplikationer til

tarmpåvirkningen (39). Primær biliær cholangit ses hyppigere ved SSc. Vægttab samt bakteriel overvækst

kan ligeledes forekomme. Tarminvolvering udvikler sig hurtigere og forekommer hyppigere ved dSSc end

lSSc.

Udredning og behandling foregår i tæt samarbejde med gastroenterologisk afdeling.

Behandling

Næsten alle oplever synkebesvær og dyspeptiske gener.

Der anbefales protonpumpe hæmmer (ofte i højere dosis end vanligt), og non-farmakologiske tiltag som

”små bidder, omhyggelig tygning af maden og rigelig vand til maden”.

Diætist vejledning.

Peristaltik fremmende behandling som metoclopramid eller erytromycin kan forsøges.

Tilstande med mere udbredt tarminvolvering og malnutrition, bakteriel overvækst og analinkontinens,

behandles i samarbejde med gastroenterologer med specialfunktion for SSc.

Det kan blive aktuelt med alternerende behandling med antibiotika ved bakteriel overvækst og afførende/

stoppende midler ved obstipation henholdsvis diarre.

Øvrige sygdomsmanifestationer Erektil dysfunktion og andre seksuelle dysfunktioner forekommer meget hyppigt.

Perifer neuropati inkl. karpaltunnelsyndrom og trigeminusneuralgi.

Endokrine dysfunktioner, ofte autoimmun thyroiditis med hypothyreoidisme kan forekomme.

Risiko for graviditetskomplikationer hos kvinder er øget, mens graviditet ikke ændrer sygdommens forløb

hos kvinden.

Non-farmakologisk behandling

Tabel 4. Non-farmakologisk behandling.

Varme Holde sig generelt varm – både fingre, tæer hoved og krop.

Tobaksophør Undgå rygning.

Kontrakturprofylakse En væsentlig del af behandlingen.

Håndøvelser evt. efter forudgående paraffinbad og suppleret af led- og

bløddelsmobilisering bedrer bevægeligheden og dermed håndfunktion.

Ergoterapi Vejledning i ADL-funktioner.

Hjælpemidler inkl. elektriske varmehandsker, varmelegemer i handsker,

evt. skinner til at fastholde eller øge bevægelighed.

Genoptræningsplaner kan desuden udarbejdes efter gældende regler.

Ansigtsøvelser Modvirke stramhed i ansigt og mikrostomi.

Råd om hudpleje Anvend fugtende creme og undgå skader, irritation og infektion.

Osteoporoseprofylakse Nedsat knoglemineraltæthed ses hyppigt og er foruden vanlige

risikofaktorer formentlig associeret til gastrointestinal involvering og

svær sygdom. Håndteres som vanligt.

Træning Patienten bør tilskyndes almindelig styrke-, kondition og

smidighedstræning tilpasset evt. sygdomsaktivitet.

Fysisk aktivitet er vist at bedre langtidsprognosen. SSc patienter er

berettiget til vederlagsfri fysioterapi som holdtræning.

Genoptræningsplaner kan desuden udarbejdes efter gældende regler.

Patientuddannelse Patientuddannelse er vist at øge mestring og sygdomsaccept i et enkelt

studie. Derfor er det vigtigt med information om sygdom og behandling

ved diagnosetidspunkt og være opmærksom på det løbende behov for

information.

Patienter kan orientere sig på Sklerodermiforeningen

(www.sklerodermi.dk)

Tabel 5. Klinske og parakliniske undersøgelser. Oversigten er vejledende. Angivelser i parentes () kan overvejes ifm. kontrol/vurdering.

Debut Kontrol Årsstatus Kommentar

Hud, Raynaud og bevægeapparat

Raynaud X X X

Sklerodaktyli /puffy fingers X X X

Fingersår/pitting scars X X X

mRodnan skinscore X X X

Neglevoldskapillaroskopi X Ved behov

Calcinose X X X

Teleangiektasier X (X)

Mikrostomi: Læbe-Læbe afstand X (X)

Artrit X X X

Tendon frictions rubs X X

Hudbiopsi Klinisk skøn

Esophagus/ventrikel/tarm

Synkebesvær – dyspepsi X X X

Afføringsproblemer X X

Vægt X X

Røntgen af esophagus Esofagus manometri Gastroskopi

X Klinisk skøn

Supplerende gastro-medicinsk udredning Klinisk skøn

Lunger

Åndenød/hoste X X X

6 min gangtest med saturationsmåling X (X) hyppigere ved behov

Lungefunktion-us inkl. diffusion X X hyppigere ved behov

HRCT X Herefter ved behov

Bronkoskopi med BAL/biopsi Klinisk skøn

Hjerte

Dyspnø, brystsmerter, hjertebanken, ødemer X X X

EKG X X

Ekkokardiografi X X

Holter-monitorering Hjerte-MR Højresidigt hjertekaterisation

Klinisk skøn

Nyrer

Urin protein X (X) X Hver 3. md ved SRC risiko pt.

Blodtryk X X SRC-risiko pt: 2 x/uge de første 4 år

Serologi

ANA (supplér med ANA på Hep2 ved negativ ANVA ELIA for at vurdere nukleole mønster)

X

Centromer antistof X

Scl-70/topoisomerase-1 antistof X

RNA polymerase III antistof X

Andre autoantistoffer – Se Tabel 2 X Afhængig af klinikkken

Blodprøver - biokemi

Hæmatologi, lever, nyretal X X Hyppigere ved behov

Kreatinkinase X X Hyppigere ved behov

Pro-BNP X X Hyppigere ved behov

Patientens perspektiv

Dansk patientforening: www.sklerodermi.dk

Amerikansk patientforening: www.scleroderma.org

Engelsk sklerodermiforening: www.sruk.co.uk

Deklarationer

Arbejdsgruppens medlemmer er forpligtet til at opdatere deres samarbejdsrelationer med Industrien på Sundhedsstyrelsens hjemmeside, hvortil der henvises.

1. Sundhedsstyrelsen. Sundhedsstyrelsens specialevejledning for Intern Medicin:Reumatologi. 2019;9. udgave. 2. Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. Lancet. 2017;390(10103):1685-99. 3. Søndergaard K, Olsen AB. Systemisk Sklerodermi. Reumatologi, FADL's Forlag. 2018(4. udgave). 4. Elhai M, Meune C, Boubaya M, Avouac J, Hachulla E, Balbir-Gurman A, et al. Mapping and predicting mortality from systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(11):1897-905. 5. Butt SA, Jeppesen JL, Fuchs C, Mogensen M, Engelhart M, Torp-Pedersen C, et al. Trends in incidence, mortality, and causes of death associated with systemic sclerosis in Denmark between 1995 and 2015: a nationwide cohort study. BMC Rheumatol. 2018;2:36. 6. van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, Tyndall A, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2013;72(11):1747-55. 7. Jaeger VK, Wirz EG, Allanore Y, Rossbach P, Riemekasten G, Hachulla E, et al. Incidences and Risk Factors of Organ Manifestations in the Early Course of Systemic Sclerosis: A Longitudinal EUSTAR Study. PLoS One. 2016;11(10):e0163894. 8. Ingegnoli F, Ughi N, Mihai C. Update on the epidemiology, risk factors, and disease outcomes of systemic sclerosis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2018;32(2):223-40. 9. Stochmal A, Czuwara J, Trojanowska M, Rudnicka L. Antinuclear Antibodies in Systemic Sclerosis: an Update. Clin Rev Allergy Immunol. 2020;58(1):40-51. 10. Tyndall AJ, Bannert B, Vonk M, Airo P, Cozzi F, Carreira PE, et al. Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database. Ann Rheum Dis. 2010;69(10):1809-15. 11. Avouac J, Walker UA, Hachulla E, Riemekasten G, Cuomo G, Carreira PE, et al. Joint and tendon involvement predict disease progression in systemic sclerosis: a EUSTAR prospective study. Ann Rheum Dis. 2016;75(1):103-9. 12. Distler O, Assassi S, Cottin V, Cutolo M, Danoff SK, Denton CP, et al. Predictors of progression in systemic sclerosis patients with interstitial lung disease. Eur Respir J. 2020;55(5). 13. Kayser C, Fritzler MJ. Autoantibodies in systemic sclerosis: unanswered questions. Front Immunol. 2015;6:167. 14. Denton CP, Hughes M, Gak N, Vila J, Buch MH, Chakravarty K, et al. BSR and BHPR guideline for the treatment of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2016;55(10):1906-10. 15. Fernandez-Codina A, Walker KM, Pope JE, Scleroderma Algorithm G. Treatment Algorithms for Systemic Sclerosis According to Experts. Arthritis Rheumatol. 2018;70(11):1820-8. 16. Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, Becker M, Kulak A, Allanore Y, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1327-39. 17. Pellar RE, Pope JE. Evidence-based management of systemic sclerosis: Navigating recommendations and guidelines. Semin Arthritis Rheum. 2017;46(6):767-74. 18. Khanna D, Lin CJF, Furst DE, Goldin J, Kim G, Kuwana M, et al. Tocilizumab in systemic sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2020;8(10):963-74. 19. Sircar G, Goswami RP, Sircar D, Ghosh A, Ghosh P. Intravenous cyclophosphamide vs rituximab for the treatment of early diffuse scleroderma lung disease: open label, randomized, controlled trial. Rheumatology (Oxford). 2018;57(12):2106-13. 20. Elhai M, Boubaya M, Distler O, Smith V, Matucci-Cerinic M, Alegre Sancho JJ, et al. Outcomes of patients with systemic sclerosis treated with rituximab in contemporary practice: a prospective cohort study. Ann Rheum Dis. 2019;78(7):979-87. 21. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, Azuma A, Fischer A, Mayes MD, et al. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019;380(26):2518-28.

22. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, Devaraj A, Walsh SLF, Inoue Y, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019;381(18):1718-27. 23. Walker UA, Saketkoo LA, Distler O. Haematopoietic stem cell transplantation in systemic sclerosis. RMD Open. 2018;4(1):e000533. 24. Steen VD, Medsger TA, Jr. Case-control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum. 1998;41(9):1613-9. 25. Teixeira L, Mouthon L, Mahr A, Berezne A, Agard C, Mehrenberger M, et al. Mortality and risk factors of scleroderma renal crisis: a French retrospective study of 50 patients. Ann Rheum Dis. 2008;67(1):110-6. 26. Iudici M, Fasano S, Iacono D, Russo B, Cuomo G, Valentini G. Prevalence and factors associated with glucocorticoids (GC) use in systemic sclerosis (SSc): a systematic review and meta-analysis of cohort studies and registries. Clin Rheumatol. 2014;33(2):153-64. 27. Smith V, Herrick AL, Ingegnoli F, Damjanov N, De Angelis R, Denton CP, et al. Standardisation of nailfold capillaroscopy for the assessment of patients with Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis. Autoimmun Rev. 2020;19(3):102458. 28. Koenig M, Joyal F, Fritzler MJ, Roussin A, Abrahamowicz M, Boire G, et al. Autoantibodies and microvascular damage are independent predictive factors for the progression of Raynaud's phenomenon to systemic sclerosis: a twenty-year prospective study of 586 patients, with validation of proposed criteria for early systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2008;58(12):3902-12. 29. Hughes M, Ong VH, Anderson ME, Hall F, Moinzadeh P, Griffiths B, et al. Consensus best practice pathway of the UK Scleroderma Study Group: digital vasculopathy in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2015;54(11):2015-24. 30. Avouac J, Walker U, Tyndall A, Kahan A, Matucci-Cerinic M, Allanore Y, et al. Characteristics of joint involvement and relationships with systemic inflammation in systemic sclerosis: results from the EULAR Scleroderma Trial and Research Group (EUSTAR) database. J Rheumatol. 2010;37(7):1488-501. 31. Paik JJ, Mammen AL, Wigley FM, Gelber AC. Myopathy in scleroderma, its identification, prevalence, and treatment: lessons learned from cohort studies. Curr Opin Rheumatol. 2014;26(2):124-30. 32. Hoffmann-Vold AM, Allanore Y, Alves M, Brunborg C, Airo P, Ananieva LP, et al. Progressive interstitial lung disease in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease in the EUSTAR database. Ann Rheum Dis. 2021;80(2):219-27. 33. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth MD, Furst DE, et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med. 2006;354(25):2655-66. 34. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, Furst DE, Khanna D, Kleerup EC, et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med. 2016;4(9):708-19. 35. Medicinrådet. Behandlingsvejledning inklusive lægemiddelrekommandation vedr. specifik medicinsk behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) hos voksne. 2020;Version 1.4. 36. Bissell LA, Md Yusof MY, Buch MH. Primary myocardial disease in scleroderma-a comprehensive review of the literature to inform the UK Systemic Sclerosis Study Group cardiac working group. Rheumatology (Oxford). 2017;56(6):882-95. 37. Bissell LA, Anderson M, Burgess M, Chakravarty K, Coghlan G, Dumitru RB, et al. Consensus best practice pathway of the UK Systemic Sclerosis Study group: management of cardiac disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2017;56(6):912-21. 38. Zanatta E, Polito P, Favaro M, Larosa M, Marson P, Cozzi F, et al. Therapy of scleroderma renal crisis: State of the art. Autoimmun Rev. 2018;17(9):882-9. 39. Miller JB, Gandhi N, Clarke J, McMahan Z. Gastrointestinal Involvement in Systemic Sclerosis: An Update. J Clin Rheumatol. 2018;24(6):328-37.