Stimularea cerebrala profunda in boala Parkinson

CD Popescu

Ce este DBS?

Stimulare cerebrala profunda Dispozitiv similar unui pacemaker Descarcare electrica intr-o zona specifica a creierului Stimulii eliberati moduleaza/interfera cu fluxurile de

informatii intracerebrale, inclusiv cele implicate in aparitia simptomatologiei BP

ComponenteGenerator de pulsuri implantat Neurostimulator

alimentat de un acumulator

Sonda de stimulare Bobina izolata in

poliuretan, cu patru electrozi platina iridiu

Extensie Fir izolat care coboara de

la nivelul craniului, pe partea laterala a gatului, pana la generatorul de pulsuri asezat subcutanat in spatele claviculei

Istoric

Ganglionii bazali au fost vizati pentru chirurgia cu viza neuromodulatorie inca din anii 1930Anii 1950: Palidotomia este acceptata ca terapie pentru boala Parkinson. Anii 1960: introducerea terapiei cu Levodopa Efectul nu este satisfacator pentru multi pacienti

Limitarile terapiei dopaminergice duc la reluarea vechilor tehnici chirurgicale ce vizau ganglionii bazali in anii 1980 si 1990.1993: stimularea bilaterala cu frecventa inalta a nucleului subtalamic in tratamentul bolii Parkinson avansateSiegfried & Lippitz (1994): stimularea Globus palidus intern in terapia BP avansateStudii si observatii empirice: demonstrarea ameliorarilor functiei motorii si calitatii vietii in BP

Istoric

Aplicatii ale DBS

Aplicatii aprobate de FDA Tremor esential – VIM (1997) Boala Parkinson - GPi si STN (2002) Distonii- Gpi (2003) Tulburare obsesiv-compulsiva (OCD)- Nucleus

Accumbens/ Striatul ventral (2009)Aplicatii in curs de testare/dezvoltare:

Depresie Obezitate Epilepsie Sindroame dureroase netratabile

Localizari anatomice vizate in DBS

Cortexul si nucleii limbici, tracturile aferente/eferente, bratul anterior al capsulei interne, girusul cingulat (Cg24

DBS) - OCD, depresie. Gpi- sindromul Tourette, anorexia, Nucleul Accumbens- addictie?, depresie?

Sisteme extrapiramidale: talamus- sd. Tourette, anorexie, tremor, distonie, Gpi-motor-distonie si BP STN- BP

Sisteme senzitive: VcPc, capsula interna, insula?, girusul cingulat posterior? -

durere

Nucleul Vim al talamusului: tremor

esential

Nucleul subtalamic: boala Parkinson si

distonii

Globus Pallidus: boala Parkinson si

distonii

TINTE POSIBILE PENTRU STIMULAREA CEREBRALA PROFUNDA

Complexul central median parafascicular

Stimularea cortexului motor (tratamentul durerii)

Stimularea substanţei cenuşii periventriculare şi periapeductale (tratamentul durerii)

Stimularea cerebrala profundaProcedura reversibilaEfectele adverse mai putin severe decat dupa interventii lezionalePoate fi efectuata bilateralPoate fi adaptata odata cu progresia boliiAnestezie locală si verificarea intraoperatorie a efectuluiSimptomele sunt controlate doar atunci când stimulatorul este pornitCosturi:>30.000 USD implantarea initialaDurata de viata a bateriei: 4-5 ani

Procedura de instalare a unui stimulator cerebral profund

Etapa 1:introducerea electrodului de stimulareImplica: Montarea cadrului stereotactic (pacient sedat), Identificarea traiectoriei Realizarea gaurilor in calota craniana (Burr Holes) Disectia durei mater Introducerea sondei

Electrodul pentru DBS este introdus stereotactic cu ajutorul unui tub rigid special

Pacientul este treaz si in stare de “off” cu oprirea medicatiei de cel putin 12 ore

Cadrul stereotactic

Interventia de implantare

Chirurgie stereotactica- identificarea ariilor vizate si stabilirea traiectoriei- atlas stereotactic

Interventia de implantare

Chirurgie stereotactica functionala Creste acuratetea localizariiMonitorizare prin stimularea electrica pentru identificarea pozitiei corecte a microelectrodului Explorarea

electrofiziologica a regiunilor vizate prin intermediul unor electrozi de testare Microinregistrarea

activitatii electrice Stimulare test

Interventia de implantare

Monitorizare clinica

Anestezie locala

Dupa plasarea electrodului conexiunea este fixata de craniu si lasata sub scalp pentru a fi ulterior conectata cu stimulatorulProcedura este repetata controlateral

Interventia de implantare

Etapa a doua: Conectarea electrodului

cu stimulatorul/bateria Electrod extensie

(traseu subtegumentar pana la nivelul toracelui) stimulator

Pacientul porneste/opreste stimulatorul prin baleierea tegumentelor supraiacente stimulatorului cu un magnet

Interventia de implantare

Parametrii stimulatorului sunt ajustati prin intermediul unei sonde controlate de calculator care este plasata deasupra stimulatoruluiGeneratorul de pulsuri poate fi reglat postoperator prin telemetrie: Configuratia electrozilor Amplitudine Latimea pulsului Frecventa

Programarea stimulatorului

Scopul programarii: eliberarea stimulilor terapeutici catre zonele de interes evitand stimularea structurilor vecine>60000 de combinatii posibileTipic programarea initiala are loc la 2-4 saptamani dupa implantare Sedintele ulterioare de programare la 2-8 saptamani in primele 3 luni, si la 3-6

luni ulterior Verificarea pozitionarii si functionarii corecte a dispozitivului

Dureaza in medie 6 luni pana la obtinerea celor mai potriviti parametriMulti dintre pacienti necesita ajustarea terapiei orale

Programarea stimulatorului

Anod/CatodVariabile Contacte – 4 pentru fiecare electrod Amplitudine Frecventa Latimea pulsului Monopolar vs bipolar Curent constant vs voltaj constant

ImpedantaStarea bateriei

Selectarea derivatiei de stimulare

* Electrodul negativ exercita efectul terapeutic

Lead Electrodes

0 1 2 3

0123 off

off

(-)

off 0123 off

(+)

(-)

off

Unipolar

(+) positive

Bipolar

off

Parametrii de stimulare

Frecventa (Hertz)

numarul de pulsuri / secunda

Latimea pulsului(µsec)

durata fiecarui stimul

Amplitudinea(Volts)

intensitatea de stimulare

Setari tipice de stimulare:- amplitudine: 2-3 V- latimea pulsului: 90 μs- frecventa de stimulare: 130-185 Hz

Complicatii potentiale

Hemoragie: 1% (manifesta sau silentioasa)Infectia plagii: 3-5%; infectie la nivelul neurostimulatoruluiFractura electroduluiIneficienta baterieiModificari ale pozitiei creierului in timpul interventiei chirurgicale – deplasarea electrozilor Relativ usor de verificat imagistic

Efecte nedorite

Complicatii legate de stimulare: de obicei temporare si legate de plasarea si reglarea electrozilor – potential reversibileDe obicei pot fi minimizate sau eliminate prin ajustarea parametrilor de stimulare

Parestezii, disestezie (stimularea lemniscului medial, a talamusului ventro-caudal)

Contractura musculara tonica (stmularea capsulei interne), Tulburari de vedere (stimularea tractului optic) Diplopie (stimularea nucleului nervului III) Simptomatologie autonoma (stimularea hipotalamusului) Tulburari ale dispozitiei/tulburari psihice de mica amploare: apatie,

halucinatii, comportamente compulsive (jocuri de noroc), hipersexualitate, disfunctii cognitive, depresie

Complicatii mai profunde: modificarea personalitatii

Mecanism de actiune al stimularii cerebrale profunde

Mecanismele exacte sunt inca necunoscuteExista numeroase ipoteze Depresie sinaptica prin depletie de

neurotransmitator indusa de stimulare Blocare prin depolarizare Hiperpolarizarea neuronilor din STN Eliberarea locală de neurotransmiţători inhibitori Activarea antidromică a neuronilor inhibitori Dezorganizarea schemelor neuronale anormale de

descărcare Inducerea unor modificari persistente pre-

/postsinaptice

Mecanism de actiune: Inhibitia neuronala

Stimularea STN cu frecventa ridicata deprima activitatea neuronala a STNEfectele microstimularii asupra descarcarilor neuronale din GPi: Stimul unic, cu intensitate redusa –

inhibarea ratei de descarcare neuronala la nivelul Gpi

Trenuri de stimuli cu intensitate mica si frecventa mare – perioade de inhibitie

Inhibitie sinaptica prin stimularea aferentelor inhibitorii ale GPi

Stimularea cerebrala profunda

Boala ParkinsonTremorul esentialDistonii

Stimularea cerebrală profundă în boala Parkinson

În boala Parkinson, tremorul de repaus pare a fi cauzat de o grupare neuronală localizată în talamus şi ganglionii bazali care se descarcă sincron (Llina`s and Jahnsen, 1982; Pare et al, 1990; Lenz et al, 1994).În condiţii fiziologice, aceşti neuroni se descarcă haotic (Nini et al, 1995). Acţionează ca un pacemaker şi activează cortexul premotor, aria

motorie suplimentară şi cortexul motor (Alberts et al, 1969; Lamarre et al, 1971; Bergman et al, 1994; Nini et al,1995; Volkmann et al, 1996),

Stimularea talamică/subtalamică cu frecvenţe mari (pulsuri periodice cu frecvenţe înalte – 4100 Hz) suprimă această activitate de pace maker, şi în consecinţă tremorul periferic (Benabid et al, 1991;Blond et al, 1992).

Stimularea cerebrală profundă în boala Parkinson

Stimularea talamică are efect favorabil mai ales asupra tremorului; pare a fi utilă mai ales la pacienţii cu tremor esenţialStimularea palidală are afect asupra diskineziilor, ameliorează rigiditatea, creşte perioadele “on”; are efect minim sau poate înrăutăţi bradikineziaStimularea STN are efect asupra tremorului, rigidităţii, bradikineziei. Ar putea ameliora stabilitatea, mersul, stările de “freezing” Necesită intensităţi de stimulare mai mici (durată mai lungă

de utilizare)

Stimularea cerebrală profundă în boala Parkinson

Nu vindeca/ modifica evolutia BP!Reducerea sau eliminarea simptomelorIndulceste fluctuatiile motoriiCreste intervalul de “on”Previne perioadele de “off”

Nu inlocuieste medicatia oralaNu modifica mecanismele de actiune ale acesteiaReducerea dozelor de medicatie orala –reducerea efectelor adverse de tip diskinezie

Stimularea cerebrală profundă în boala Parkinson

Indicatii: Pacient Dopa responsiv Ineficienta terapeutica dupa tratament medicamentos corect

condus si epuizat ca si optiuni Diskinezii induse de levodopa Bradikinezie si rigiditate

Contraindicatii: Dementa semnificativa

DBS pare sa accentueze deficitul cognitiv Risc crescut de hemoragie intracerebrala

Coagulopatii, HTA, terapii antiagregante/anticoagulante care nu pot fi intrerupte

Hemianopsie: risc de lezare a tractului optic controlateral Varsta > 85 ani Sindroame parkinsoniene

Stimularea cerebrală profundă în boala Parkinson

Îmbunătăţeşte starea emoţională în BP (stimularea subtalamică a avut un uşor efect antidepresiv în unele studii) Este posibil să inducă modificări

psihice minore, alterări ale memoriei

În unele cazuri poate duce la fenomene de tip addictiv, cu stimulare compulsivă

Stimularea bilaterală este mai eficientăPoate fi asociat unei talamotomii pe partea opusă

Schüpbach et al. (2005) Study

Rezultate:Evaluare la 5 ani dupa interventia chirurgicala:

Ameliorarea efectuarii activitatilor curente (ADL) cu 40% (fara levodopa) si cu 60% (cu levodopa)Ameliorarea tulburarilor motorii ale bolii Parkinson cu 54% (fara medicatie) si cu 73% (cu medicatie)Severitatea complicatiilor motorii asociate Levodopa a scazut cu 67%Scaderea performantelor cognitive

Stimulation of the Subthalamic Nucleus in Parkinson’s Disease: a 5 Year Follow Up

Stimularea cerebrală profundă în tremorul esenţial

În anii 1960 s-a observat că stimularea cu frecvenţe înalte reduce semnificativ tremorul (Hassler et al., 1960; Ohye et al.,1964)A fost aprobat de FDA pentru tremor esenţial în 1997Reducerea tremorului membrului superior, al vocii, al extremităţii cefaliceStimularea nucleului talamic ventral intermediar

Studii privind stimularea talamică în tremorul esenţial

DBS in distoniiCel mai eficient in distoniile primare

Generalizate, segmentare, hemidistonii, distonii focale, inclusiv distonii cervicale DYT -1 (FDA 2003)

Distoniile secundare (posttraumatice, metabolice) raspund mai putin/inconstant la DBS Posibilitate de agravare pentru distoniile cu leziuni

structurale

Structuri vizate Globus pallidus internus (Gpi) Talamus - Vop,Voa

Ameliorare in 23-91% Ameliorarea nu este imediata, si poate apare

treptat in interval de cateva luni

DBS in distonii

Perturbare semnificativa a activitatilor normale si a calitatii vietiiIneficienta combinatiilor maximale medicamentoase: - miorelaxante - Benzodiazepine - anticolinergice - Levodopa

Ineficienta sau imposibilitatea folosirii toxinei botuliniceVarsta peste 7 ani

Afectiuni psihiatrice

Sindromul Gilles de la TouretteTulburare obsesiv-compulsiva

Relatia DBS cu afectiunile psihiatrice

Efecte adverse psihiatrice la pacientii cu BP tratati prin DBSIntelegerea mai buna a afectiunilor psihiatrice, in special prin imagistica functionala moderna, au permis identificarea de sedii potentiale pentru DBS

Sindromul Tourette

Servello, 2008 studiu cu 18 pacienti cu sd. Tourette refractari la tratament medicamentos sau chirurgical Cea mai mare experienta – stimulare talamica — nucleul intern-

ventro-oral, nucleul centromedian, nucleul parafascicular Rata medie de ameliorare a ticurilor: 70% (folosind “Yale

Global Tic Severity Scale”) (YGTSS) Diminuarea tulburarilor psihiatrice concomitente Ameliorare continua la 24 de luni a 15 dintre cei 18 pacienti

Alte studii cu DBS in sindromul Tourette

DBS in OCD

Studiu clinic: Pacientii cei mai sever afectati, cu minim 5 ani de

boala, rezistenta la tentative terapeutice multiple, peste 20 internari

Ameliorare semnificativa la 60% dintre pacienti Diminuarea simptomatologiei psihiatrice, ameliorarea

funcionala (autoingrijire, social, independenta) Aprobarea indicatiei ca terapie umanitara in OCD

Alte studii cu DBS in tulburarea obsesiv compulsiva

Stimularea cerebrală profundă cu viză antalgică

Rata de succes a SCP în controlul durerii la om este variabilă în diferite studii Durerea neuropatică, durerea în “membrul fantomă”

Stimularea nucleului ventral caudal al talamusului, a lemniscului median, a cortexului motor, a substanţei cenuşii periventriculare sau periapeductaleMecanismul este necunoscut, implicând probabil activarea căilor talamocorticale şi modificări ale activităţii corticale Studiile imagistice au arătat activări insulare, ale cortexului

somatosenzitiv primar şi secundar, ale cortexului cingular anterior

În multe cazuri efectul a fost temporar Reimplantarea în alte regiuni a avut uneori efect favorabil

Stimularea cerebrală profundă în epilepsie

Mecanismele de acţiune sunt puţin cunoscute “blocarea” circuitelor responsabile de generarea convulsiilor posibila “inversare” a evolutiei

Cooper (în anii 1970) – stimularea prelungită a cortexului cerebelos şi a nucleilor talamici anteriori au redus frecvenţa şi severitatea convulsiilor generalizate şi parţialeSTN, focar epileptogen, alti nuclei talamici

Stimularea cerebrală profundă în epilepsie

Epilepsie Convulsii partial-complexe

Stimularea nc talamici anteriori aprobata de FDA si de EA (2010)– sistemul Medtronic

Eficienta (reducere cu 50%) de aproximativ 54% la pacienti necontrolabili medicamentos si neeligibili pentru chirurgie

Eficienta de 34% in faza “orb” si de 50% in cea “open label”

Ameliorarea eficientei prin selectia tintei de stimulare pe baza cartografierii proiiectiilor talamocorticale?

Alte indicatii posibilePsihiatrice Depresie: lipsa de eficienta a tratamentului medical Dementa.

Efecte ale stimularii electrice profunde asupra memoriei cunoscute din anii ’50

Stimularea fornicala ar putea imbunatati memoria Formare/evocare? Tinta optima? - fornix vs. cortex entrorhinal

Sindroame addictive: cocaina, narcotice (nc Accumbens) Sindroame cu furie necontrolata – nuclei septali, hipotalamus, regiiuni

periamigdaliene – rezultate pozitive, dar cu incidenta mare a abuliei si starilor amotivationale

Anorexie – Gpi, nc AccumbensObezitate morbida – hipotalamusSpasticitate severa – nuclei cerebelosi profunzi, peduncul cerebelos superior

In loc de final

Stimularea cerebrala profunda este o terapie eficienta in boala Parkinson si in tremorul esential Ramane o tehnica de ultima linie, datorita costului,

complicatiilor posibile si multelor elemente inca neclarein ceea ce priveste evolutia si efectele secundare

Rezultatele obtinute in distonii, epilepsie si in unele afectiuni psihiatrice sunt promitatoare, DBS fiind aprobata ca tehnica experimentala, cu uz “umanitar” la pacientii la care nici o alta resursa terapeutica nu a fost eficienta

Economic Benefits of DBSCost Analysis in PD: Multiple comparisons of medical resource use before and

after DBS show that DBS significantly reduces the cost of care

DBS reduces the daily dosage of levodopa and dopamine agonists, significantly reducing drug costs by 12 months (Spottke et al, 2002)