Upload
others
View
10
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSIDAD DE EL SALVADOR
FACULTAD DE MEDICINA
POSGRADO EN ESPECIALIDADES MEDICAS
REVISION SISTEMATICA EFECTO DE LOS MACROLIDOS ENDOVENOSOS COMO
INMUNOMODULADOR EN SEPSIS.
Informe Final de Tesis de Grado presentado por:
DRA. KAREN ELIZABETH MARTINEZ CHICHIQUE DRA. GLENDA IVONNE GARCIA CHACON
Para Optar al Título de Especialista en:
MEDICINA INTERNA
Asesor de tema y metodológico:
DR. CARLOS ENRIQUE CRIOLLO
San Salvador, El Salvador. Noviembre de 2011.
INDICE
RESUMEN…………………………………………………………..………………....1
I. INTRODUCCION
Descripción de la condición…………………………………………………………....4
Descripción de la intervención…………………………………………………………5
Como podría funcionar la intervención…………………………………………….…7
Porque es importante realizar la intervención ………………………………...……12
Objetivos ……………………………………………………………………………....13
II.METODOS
Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión …………………….13
Tipos de estudios………………………………………………………………………..13
Tipos de participantes ………………………………………………………………….13
Tipos de intervenciones…………………………………………………………………13
Tipos de medidas de resultado
Resultados primarios……………………………………………………………………13
Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios ……………………….14
Búsqueda electrónica…………………………………………………………………...14
Búsqueda de otros recursos……………………………………………………………..14
Recopilación y análisis de datos………………………………………………………14
Selección de los estudios………………………………………………………………..14
Extracción y gestión de datos…………………………………………………………...15
Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos………………………………15
Medidas del efecto del tratamiento……………………………………………………..15
Manejo de los datos faltantes………………….………………………………………..15
Evaluación de la heterogeneidad……………………………………………………….15
Síntesis de los datos…………………………………………………………………......15
III.RESULTADOS
Descripción de los estudios …………………………………………………………...16
Resultados de la búsqueda……………………………………………………………...16
Estudios incluidos……………………………………………………………………….16
Estudios excluidos………………………………………………………………………18
Riesgo de sesgo en los estudios incluidos ………………………………………….....18
Resultados encontrados………………………...……………………………………...19
IV.DISCUSION………………………………………………………………………..21
V. AGRADECIMIENTOS…………………………………………………………….23
VI. DECLARACIONES DE INTERESES…………………………………………..23
VII. REFERENCIAS DE LOS ESTUDIOS………………………………………….24
VIII. FUENTES DE APOYO…………………………………………………………24
IX. REFERENCIAS……………………………………………………………..…….25
1
Titulo de la Tesis: Revisión sistemática
Efecto de los Macrólidos endovenosos como inmunomodulador en sepsis.
Presentado por:
Dra. Karen E Martínez, Residente Tercer Año de Medicina Interna
Dra. Glenda I García, Residente Tercer Año de Medicina Interna
RESUMEN.
Introducción.
La sepsis grave y shock séptico se encuentran entre las principales causas de muerte. Se
estima que casi 3 millones de casos ocurren cada año en América del Norte y Europa, un
35-50% de los cuales mueren. Esta incidencia y su alta tasa de mortalidad ha llevado a
los médicos a investigar otras alternativas de tratamiento. En experimento animal, los
macrolidos han mostrado inhibir diversas funciones de los neutrófilos (quimiotaxis,
mecanismos microbicidas intracelulares) y tener un importante potencial de aplicaciones
clínicas en la prevención de complicaciones infecciosas y como antinflamatorio.
Objetivos
Determinar la eficacia del uso de los macrolidos endovenosa como inmunomodulador en
sepsis a través de una búsqueda de la literatura.
2
Materiales y métodos
Métodos de búsqueda.
Busqueda electronic en PubMed/Medline, Cochrane Library plus, Clinical trials.gov
En PubMed se utilizo el filtro Clinical Queries, Therapy, narrow and broad search.
Descriptores usados: "clarithromycin AND sepsis", "macrolide AND sepsis"
Criterios de selección.
Tipos de estudios : Ensayos clínicos controlados que reporten un adecuada
aleatorización de los pacientes, o ensayos clínicos controlados que reporten ser
aleatorizados.
Tipos de participantes: Adultos, con sepsis severa de cualquier etiología clínica,
Sepsis asociada a ventilación mecánica
Tipos de intervenciones: Uso de cualquier macrolido endovenoso como
inmunomodulador
Análisis y recolección de datos.
Se evaluaron los estudios con la escala de Jadad para ser incluidos y solo los que
cumplían con el requisito de ser ensayos clínicos fueron incluidos.
Los datos fueron extraídos por dos revisores de forma independiente y si había
diferencia en la evaluación de la calidad y su inclusión en la revisión, este disenso se
resolvió por consenso
Se realizó análisis de sesgo de publicación a través de la elaboración del análisis con
funnel plot.
3
Resultados.
Solo un estudio cumplió los criterios de inclusión. Incluía 200 pacientes. Los resultados
fueron para resolución de la neumonía: OR de 1.33 (076-2.34) p= 0.32, Tiempo de
destete de la ventilación mecanica DM 1.78 (0.34-3.90) p< 0.05, mortalidad OR de 0.91
(0.47-1.79) p= 0.79, tiempo de progresión a la FOM DM 2.40 (1.68-3.12) p < 0.00001.
Conclusiones. Al momento todavía no se encuentra evidencia científica fuerte que
muestre la eficacia de los macrólidos (claritromicina) como inmunomodulador para
sepsis.
4
I. INTRODUCCION.
Descripción de la condición.
La sepsis grave y shock séptico se encuentran entre las principales causas de muerte. Se
estima que casi 3 millones de casos ocurren cada año en América del Norte y Europa, un
35-50% de los cuales mueren, en sus formas de sepsis grave, shock séptico y síndrome
de disfunción multiorgánica. La sepsis constituye en la actualidad la primera causa de
mortalidad en las unidades de terapia intensiva produciendo más del 60% de las muertes
en estos servicios. (1)
Dos o más de las siguientes condiciones o criterios deben estar presentes para el
diagnóstico de SIRS o sepsis:
1. Temperatura corporal mayor de 38°C ó menor de 36°C.
2. Frecuencia cardíaca mayor de 90 latidos por minuto.
3. Frecuencia respiratoria superior a 20 por minuto ó PaCO2 menor de 32 mmHg.
4. Recuento de leucocitos mayor de 12.000 por mm3
ó menor a 4.000 por mm3
ó más de
10% de formas inmaduras. (1)
La infección es el mayor estímulo para la liberación de citoquinas por la acción de
moléculas bacterianas como la endotoxina (LPS) que son reconocidas por las células del
sistema inmune innato. Otros estímulos no infecciosos pueden de igual manera inducir
su síntesis y liberación desencadenando la reacción inflamatoria. (1)
Es indudable que las citoquinas participan directa o indirectamente en la patogenia de
numerosas enfermedades, sobre todo aquellas asociadas con inflamación o proliferación
celular. Algunas de estas enfermedades son el Síndrome de Respuesta Inflamatoria
(SIRS)/Sepsis. (1)
5
Los pacientes con sepsis tienen hallazgos consistentes con inmunosupresión, incluyendo
pérdida de la hipersensibilidad retardada, incapacidad para eliminar la infección y una
predisposición para desarrollar infecciones nosocomiales.
Descripción de la intervención.
Esta alta tasa de mortalidad ha llevado a los médicos a darse cuenta de que los
antibióticos por si mismos no puede alterar dicha evolución y que otros factores aparte
de los microbios impactan en ella. Uno de los factores más importantes parece ser la
interacción patógeno-huésped. La reacción séptica del huésped se inicia cuando
estructuras microbianas conocidas como patógeno con patrones moleculares asociados
(PAMP) se unen a los receptores integrados, ya sea en la membrana celular o en el
interior del citoplasma celular de las células del sistema inmune innato, es decir, los
monocitos de sangre y los macrófagos del tejido. Estos receptores son conocidos como
receptores de reconocimiento de patrones (RRP). Toll-like receptores (TLRs), de los
cuales once TLRs han sido reconocidos. Los monómeros del peptidoglicano de la pared
celular de las bacterias Gram-positivas se unen a TLR2, y lipopolisacárido (LPS) de la
membrana externa de bacterias Gram-negativas se unen a TLR4. La interacción de TLRs
con PAMPs conduce a la activación de una serie de vías intracelulares que termina con
la producción de citoquinas pro-inflamatorias tales como factor de necrosis tumoral alfa
(TNFa), la interleucina 1β (IL), IL-6 e IL-8. Estos mediadores pro-inflamatorios
orquestan la reacción séptica de la sede principal de la sepsis grave y síndrome de
disfunción multiorgánica (SDMO). ( 2,3,4)
El aumento de los conocimientos actuales sobre la patogenia de la sepsis creó el
concepto de desarrollo de agentes terapéuticos que pueden modular la interacción
microbiana. Varios agentes han sido probados en ensayos clínicos.
Los agentes inmunomoduladores se conocen como agentes de muy diverso origen que
actúan de forma no específica sobre células implicadas en la inmunidad, con efecto de
6
inmunomodulación: potenciación o supresión de mecanismos inmunitarios. Un mismo
agente inmunomodulador puede actuar en un sentido y otro dependiendo de los
mecanismos inmunitarios afectados (por ej. un agente puede potenciar la respuesta de
anticuerpos y suprimir la inmunidad celular o viceversa) y de factores externos como
son dosis, vía de administración y pauta del agente. En 1998 se distinguieron los agentes
inmunomoduladores y endógenos que serían las propias citoquinas, moléculas que
comunican entre si a las células del sistema inmune, intercambiando señales de
activación e inhibición, y los agentes inmunomoduladores exógenos, que actúan
modulando la producción de los endógenos.(5)
La inmunomodulación endógena desencadena respuestas coordinadas del sistema
inmune, hay transferencia de comunicación entre ellas ya sea por contacto de célula a
célula, ubicadas en las respectivas superficies celulares y que actúan como ligandos y
receptores con el fin de activar factores de transcripción que penetran en el núcleo y
activan dicho proceso en determinados genes. (5).
Las citoquinas pueden agruparse en 4 familias estructurales: hematopoyetinas,
interferones, quimioquinas y familia del factor de necrosis tumoral (TNF) en un quinto
grupo se incluirían citoquinas no asignadas a ninguna de las anteriores. (5).
En algunos casos la modificación de la relación patógeno hospedador por agentes
antimicrobianos puede contribuir a los efectos antimicrobianos; por otra parte, hay que
considerar las condiciones previas del hospedador especialmente, de su sistema inmune,
que puede resultar determinante a la hora de elegir agentes que aparte de sus acciones
antimicrobianas tengan repercusiones sobre los mecanismos inmunitarios.(5).
Entre las sustancias que se probaron para conocer si tenían efecto inmunomodulador se
encuentran los Anticuerpos dirigidos a LPS y los receptores de TNF soluble con objetivo
en TNFa eIL-1β, proteína C recombinante humana activada, la infusión continua de
7
insulina, y el reemplazo con hidrocortisona pero todos han mostrado resultados
contradictorios.
MACROLIDOS
La estructura química que caracteriza a los macrólidos es un anillo macrolactónico de
catorce átomos de carbono (eritromicina, claritromicina), quince átomos de carbono
(azitromicina) o dieciséis átomos de carbono (espiromicina, josamicina) unido a dos
azucares. Esta estructura es un caso particular dentro de las moléculas conocidas como
poliketidos, sintetizados por actinomicetos y hongos mediante condensación de ácidos
carboxílicos pequeños como el acético, siendo característica de ellas la presencia de
múltiples grupos carbonilos o hidroxilos separados por un átomo de carbono.(5)
Las macrólidos son antimicrobianos de amplio espectro de acción generalmente
bacteriostática, aunque a dosis altas pueden ser bactericidas; actúan inhibiendo la
síntesis proteica porque se unen reversiblemente al componente 23 S de la subunidad 50
S del ribosoma bacteriano, bloqueando la translocación de la cadena polipéptica
naciente. Es interesante resaltar que los macrólidos son concentrados por los fagocitos
alcanzando concentraciones intracelulares entre 10 y 150 veces mayores que las
extracelulares, según el agente del que se trate; esta acumulación intracelular es
importante en lo que se refiere a la acción antimicrobiana sobre microorganismos
intracelulares, pero también es considerada como un componente principal de la
capacidad de estos agentes para modificar la capacidad de respuestas de células
implicadas en la inmunidad.(5).
Como podría funcionar la intervención.
Aunque se reportaron algunos resultados contradictorios al respecto en 1997, se ha
venido acumulando numerosa evidencia sobre los efectos inhibidores de los macrólidos
sobre diversas funciones de los fagocitos, resaltando su efecto inhibidor en la producción
de radicales oxidantes por células estimuladas y en la producción de citocinas
8
proinflamatorias. Los macrólidos interfieren en la producción de citocinas in vitro
generalmente disminuyendo la producción de citocinas proinflamatorias por fagocitos
estimulados, mientras que se incrementa la producción de la citocina antiinflamatoria
IL-10.(5).
La modulación en la producción de citocinas proinflamatorias ha sido también
observada en eosinófilos. En términos generales la supresión de la liberación de
citocinas proinflamatorias va acompañada por una disminución paralela de la expresión
del ARN mensajero (5).
Se ha demostrado que la claritromicina inhibe diversas funciones de los neutrófilos
(quimiotaxis, mecanismos microbicidas intracelulares) y tienen un importante potencial
de aplicaciones clínicas ya que modula las primeras reacciones inflamatorias locales y
sistémicas debidas al trauma quirúrgico, por lo que puede utilizarse tempranamente para
prevenir complicaciones infecciosas y como antiinflamatorio (5).
Esta acción inhibidora de la claritromicina se extiende a la producción de citocinas por
las células TH1 (5).
Estas propiedades de los macrólidos han promovido investigaciones sobre su posible uso
como agentes antiinflamatorios, especialmente en estados inflamatorios de la mucosa
respiratoria (2,3).
Una observación crucial al respecto ha sido el de que los macrólidos y en concreto la
claritromicina reprimen en las células de la mucosa bronquial humana, la transcripción
del gen que codifica para interleucina 8, impidiendo la unión de la proteína activadora
AP-1 aq su sitio en la región del promotor del dicho gen. En el mismo sentido,
Taamaoki en el año 2004 recogió varias publicaciones que demuestran un efecto
inhibidor de macrólidos como la claritromicina sobre la activación del factor de
transcripción NF-Eb, lo que significa que estos agentes son capaces de modular
9
negativamente una vía de transducción de señales de activación muy importante e h las
células inflamatorias (5).
La capacidad de macrólidos como claritromicina para inhibir la producción de citocinas
proinflamatorias, la quimiotaxis e infiltración de neutrófilos en la mucosa de las vías
respiratorias y la secreción de moco hace que se haya propuesto su uso en la terapia de
enfermedades como panbronquiolitis difusa, fibrosis quística, asma y bronquiolitis
crónica (5).
La liberación de interleucina 8 tras la estimulación con lisados de células de E. coli y P.
aeuriginosa se reduce posterior a la administración de claritromicina en concentración de
1 gr IV (5).
Los fosfolípidos bioactivos, factor de activación plaquetaria, factor de activación sobre
lisis plaquetaria y la lisofosfatidilcolina pueden dañar al epitelio ciliado humano con o
sin oxidantes reactivos derivados de fagocitos. La claritromicina protege al epitelio
ciliado de estos oxidantes reactivos derivados de fagocitos. (5)
Las bacterias gram negativas como pseudomonas, forman biopelículas a través de varios
estadios secuenciales. Las bacterias que se localizan en el interior de una biopelícula
tienen un metabolismo disminuido y están protegidas del efecto de los antibióticos; por
lo tanto, los antibióticos a concentraciones normalmente eficaces no lo son vs. Una
biopelícula (5).
La mayor parte de los microorganismos gram negativos suelen considerarse resistentes a
los macrólidos, sin embargo en el modelo animal de biopelícula concomitante con una
infección respiratoria crónica por pseudomona aeuriginosa la claritromicina fue capaz de
disminuir la cantidad de bacterias viables. (5)
Es asi como se identifico que una opción de tratamiento podira ser la administración de
claritromicina por vía intravenosa (iv), que fue probado inicialmente en un modelo de la
10
pielonefritis aguda y sepsis en los conejos. Este modelo representa un tipo mono
microbiano de sepsis experimental. Bacterias Gram-negativas, susceptibles o resistentes
a múltiples fármacos antimicrobianos, se aplicaron como un desafío. La co-
administración de claritromicina y la supervivencia de los antimicrobianos prolongo y
atenuó la respuesta inflamatoria sistémica. Sin embargo, el efecto de la claritromicina en
la función de los monocitos no se ha estudiado aun.
La infección intra-abdominal aguda (IAI) es reconocida como la tercera causa más
común de sepsis. Es de origen poli microbiana y genera una alta carga bacteriana que se
disemina rápidamente a través del peritoneo y se absorbe rápidamente en todo el cuerpo.
Las infecciones poli microbianas crean complejas interacciones huésped/microbio en
comparación con las infecciones mono microbiana, por lo que la eficacia del tratamiento
inmunomodulador es cuestionable. (3)
En un estudio de experimentación en modelo animal de sepsis intraabdominal con alta
carga bacteriana se administro claritromicina por vía intravenosa y se vigilo
estrechamente la función inmune del huésped. Se observo que la liberación de TNF se
redujo en el grupo que utilizo Claritromicina endovenosa 2 hs posterior al uso de este.
Los autores concluyeron que la claritromicina modula la función de la respuesta inmune
en modelos experimentales de peritonitis por la disminución de la tasa de apoptosis
temprana de los linfocitos y monocitos y al disminuir la liberación de TNF por los
monocitos de sangre.
Ademas ha mostrado que cuando se administra conjuntamente con antibióticos, la
supervivencia se prolongó en un modelo animal, asi como disminuye el riesgo relativo
de muerte por shock séptico y MODS. (3)
La Claritromicina por vía intravenosa se ha aplicado como pre-tratamiento en
pielonefritis experimental por tuberculosis multirresistente. En infección por
Pseudomona aeruginosa, conduce a una supervivencia prolongada y atenuación de la
11
respuesta inflamatoria sistémica. El efecto de la claritromicina se atribuyó a la
elaboración de las concentraciones séricas de cerca de 10 mg / ml, donde el factor
nuclear kB (NF-kB), el factor de transcripción de citoquinas pro-inflamatorias, se inhibe.
(4)
El modo de acción de la claritromicina podría implicar un efecto directo en la prueba de
aislamiento o de su intervención en la cascada inflamatoria. Ya se ha reportado en
modelos animales de infección crónica de las vías respiratorias por P. aeruginosa, que
claritromicina administrada antes de la inducción de la infección inhibe el crecimiento
bacteriano. (4)
Los pacientes con sepsis tienen hallazgos consistentes con inmunosupresión, incluyendo
pérdida de la hipersensibilidad retardada, incapacidad para eliminar la infección y una
predisposición para desarrollar infecciones nosocomiales. (5)
El efecto inmunomodulador de claritromicina se empezó a estudiar en Japón desde 1990
con estudios poco concluyentes en el tratamiento de panbronquiolitis difusa y sinusitis.
(7)
En 1999 se realizó un estudio al azar, doble ciego placebo controlado efectuado en
individuos con bronquitis crónica, bronquiectasias o panbronquiolitis difusa, la
claritromicina disminuyo el volumen de esputo expectorado e incremento el porcentaje
de la composición sólida y la capacidad sin cambiar su viscosidad dinámica. También se
ha demostrado que la claritromicina inhibe la secreción de moco y la expresión de ARN
m de MUC5AC en células NCI-H292 y en células epiteliales nasales humanas.(9)
En otro estudio, la claritromicina se administró por 2 meses a 55 personas con otitis
media el porcentaje de curación fue significativamente mayor (66%) en los que
recibieron claritromicina vs. 16% en el grupo control; los que recibieron claritromicina y
tenían otitis media concomitante con sinusitis crónica tuvieron un porcentaje mayor de
curación.(10)
12
Se ha iniciado estudios experimentales con claritromicina endovenosa en pielonefritis
causada por K. pneumoniae multiresistente, pielonefritis aguda fue inducida en 80
conejos Cuatro días después de la exposición de bacterias, los animales fueron
sacrificados para cultivos cuantitativos y las biopsias de los órganos obteniendo como
resultado que la claritromicina administrada por vía intravenosa en la infección
experimental causada por la pan-resistentes K. pneumoniae atenúa la respuesta
inflamatoria sistémica y el daño tisular local. Este efecto es probablemente atribuido a la
intervención inmunomoduladora. (6)
Otro estudio de la claritromicina por vía intravenosa en conejos machos blancos a
quienes se les ocasiono peritonitis la claritromicina demostrò que es un
inmunomodulador con éxito en la sepsis. (3)
Se ha mencionado que los efectos de los macrólidos como inmunomodulador consiste en
reducir la formación de biopelículas inhibiendo el ciclo de producción de la
deshidrogenasa de guanosina –difosfato-d-manosa. (5), o previniendo la movilidad a
través de la contracción espasmódica dependiente de fimbrias (5).
Otro mecanismo mencionado es que los macrólidos son capaces de suprimir el exceso de
neutrófilos (PMN) en los pulmones. Esto se efectúa mediante la reducción de la
quimiotaxis de los pulmones por la disminución de las citocinas responsables, es decir,
la interleucina (IL) -8. (2)
Porque es importante realizar esta intervención.
Para conocer el estado actual de la evidencia científica en humanos con respecto al uso
de macrolidos por via endovenosa como inmunomodulador en sepsis.
13
Objetivos.
Determinar la eficacia del uso de los macrólidos por via endovenosa como
inmunomodulador en sepsis a través de una revisión de la literatura.
II. MÉTODOS.
Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión.
TIPOS DE ESTUDIOS.
Para realizar esta revisión las autoras establecieron como criterio de inclusión a los
Ensayos clínicos controlados que reporten un adecuada aleatorización de los pacientes, o
ensayos clínicos controlados que reporten ser aleatorizados.
TIPOS DE PARTICIPANTES.
Además que los estudios hubieran sido realizados en pacientes Adultos, Pacientes con
sepsis severa de cualquier etiología clínica.
TIPOS DE INTERVENCIONES.
Que fueran estudios que hubieran comparado el uso de cualquier macrolido por vía
endovenosa como efecto de inmunomodulador y no de antibiótico.
Tipos de medidas de resultado.
RESULTADOS PRIMARIOS.
Se busco que los artículos que se encontraran tuvieran como resultados primarios los
siguientes:
Mortalidad
14
Resolución de la patología de base
Resolución de la sepsis
Tiempo de resolución de la sepsis
Tiempo de ventilación mecánica en caso de falla pulmonar
Tiempo de estancia en unidad de cuidados intensivos
Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios.
BÚSQUEDA ELECTRÓNICA.
Se hizo busqueda en los motores de la literatura biomédica disponible de forma gratuita:
PubMed/Medline, Cochrane Library plus, Clinical trials.gov
En el motor PubMed se utilizo el filtro Clinical Queries, con el categorizador Therapy, y
ambos espectros de búsqueda: narrow and broad search.
Descriptores usados: "clarithromycin AND sepsis", "macrolide AND sepsis"
BÚSQUEDA DE OTROS RECURSOS.
Se envió correspondencia a los autores que han escrito revisiones narrativas, pero no
hubo respuesta.
Recopilación y análisis de datos.
SELECCIÓN DE LOS ESTUDIOS.
Se evaluaron los estudios con la escala de Jadad para ser incluidos solo estudios de alta
calidad y buen nivel de evidencia y solo los que cumplieron con el requisito de ser
ensayos clínicos y tener una buena puntuación de calidad fueron incluidos.
15
EXTRACCION Y GESTION DE DATOS.
Los datos fueron extraídos por dos revisores de forma independiente y si había
diferencia en la evaluación de la calidad y su inclusión en la revisión, este disenso se
resolvió por consenso. Los datos fueron introducidos en el software libre de la
Colaboración Cochrane, RevMan 5.1 versión no Revision Cochrane, siguiendo las
instrucción del Manual de Uso.
EVALUACION DEL RIESGO DE SESGO EN LOS ESTUDIOS INCLUIDOS.
Se realizo análisis de sesgo de publicación a través de la elaboración del análisis con
funnel plot y de sesgo de diseño a través del RevMan®.
MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTO
Mortalidad: en riesgos relativos, por lo que se puede obtener OR para su analisis
Tiempos: en días, para la obtención de diferencia de medias.
MANEJO DE LOS DATOS FALTANTES.
Los datos no reportados se presentan según el artículo que los tuviera.
EVALUACION DE LA HETEROGENEIDAD.
Se evaluara la heterogeneidad a través de test de chi cuadrado para homogeneidad (I²)
que viene incluido dentro del Software RevMan 5.1®.
SINTESIS DE LOS DATOS.
Se elaboro un cuadro descriptivo de los resultados de cada uno de los estudios incluidos
en el análisis, los estudios excluidos y los estudios en proceso, según lo solicita el
software RevMan 5.1®.
16
III. RESULTADOS
Descripcion de los estudios
RESULTADOS DE LA BUSQUEDA.
En los motores de búsqueda de estudios publicados se encontraron dos estudios:
- Restrepo MI, Mortensen EM, Waterer GW, Wunderinke RG, Coalson JJ, Anzueto A.
Impact of macrolide therapy on mortality for patients with severe sepsis due to
pneumonia. Eur Respir J 2009; 33: 153–159.
- Giamarellos-Bourboulis EJ, Pechère JC, Plachouras CRD, Kollias S,
Raftogiannis M, Zervakis D, Baziaka F, Koronaios A, Antonopoulou A, Markaki
V, Koutoukas P, Papadomichelakis E, Tsaganos T, Armaganidis A, Koussoulas
V, Kotanidou A, Roussos C, Giamarellou H. Effect of Clarithromycin in Patients
with Sepsis and Ventilator-Associated Pneumonia. Clinical Infectious Diseases
2008; 46:1157–64.
Y en el motor de registro de estudios se encontró:
- Giamarellos-Bourboulis E. A double blind randomized placebo-controlled
clinical trial of the safety and efficacy of intravenous Claritrhomycin as
immunomodulatory therapy for the management of sepsis. NCT01223690
ESTUDIOS INCLUIDOS
Se incluyo solo el estudio de Evangelos J. Giamarellos-Bourbolis. Se trata de un estudio
prospectivo doble ciego, randomizado controlado contra placebo, multicentrico que
incluía 200 pacientes quedando distribuidos 100 pacientes a placebo y 100 a
claritromicina. La randomización fue confiable, todos los pacientes incluidos fueron
analizados. Los pacientes recibían una vez al día en un lapso de una hora durante 3 días
consecutivos 1 gr de claritromicina diluido en 20 ml de agua para inyección y 250 cc de
17
dextrosa 5% y el grupo control recibía 250 ml de dextrosa 5%. La infusión se
administraba a una velocidad de 4.16 ml/min a través de un catéter de vena central en la
vena subclavia permitiendo en los que recibían claritromicina alcanzar concentraciones
séricas de 2 mcg/ ml en el suero. Todos los pacientes incluidos recibieron antibióticos
concomitantes para el tratamiento de la neumonía. Los pacientes fueron observados por
28 días dándole el siguiente seguimiento: medición de signos vitales, evaluación del
score de apache 2, exámenes de laboratorio, gases sanguíneos, relación pO2/FiO2,
hallazgos pulmonares radiológicos, apariencia morfológica del esputo, agentes
antimicrobianos administrados, vasopresores, hidrocortisona e insulina; y cultivos
sanguíneos positivos. Además se tomaba electrocardiograma de 12 derivaciones
estimando el QTc. Las visitas eran diarias a la misma hora.
El resultado primario a evaluar era número de días hasta la resolución de la neumonía
asociada al ventilador, número de días que recibieron ventilación mecánica y mortalidad
de por sepsis. Los parámetros cuantitativos se expresaron en medias. Ver cuadro 1.
Métodos Ensayo Clinico, prospectivo, doble ciego, aleatoriado, controlado
con placebo, multicentrico
Participantes 1)Pacientes adultos > 18 años; 2) Intubación y ventilación
mecánica del paciente durante al menos 48 horas antes de la
inscripción; 3) Diagnostico asociado a NAVM y signos de sepsis;
4) consentimiento informado por escrito proporcionado por los
familiares
Intervenciones Claritromicina: 1 gramo diluido en 20 ml de agua para inyección y
luego se diluyo hasta un volumen final de 250 ml de dextrosa al
5% por bomba de infusión a una velocidad de 4,16 ml/min a través
de una vena sublcavia
Placebo: 20 ml de agua para inyección, diluido en 250 ml de Dw
5% e infundido a la misma velocidad que el tratamiento.
18
Resultados Resolución de la NAVM: 1) ausencia de material purulento en
aspirados bronquiales; 2) mejoría del infiltrado pulmonar en rayos
X; 3) aumento de la proporción parcial de oxigeno a la fracción de
oxigeno inspirado; 4) resolución de los signos de sepsis.
Cuadro 1. Caracteristicas del estudio incluido.
ESTUDIOS EXCLUIDOS
Se excluyo el estudio de MI Restrepo ya que es un estudio de cohortes retrospectiva por
lo tanto no tenia los criterios de inclusión. Incluyo 237 pacientes con sepsis agrupados
en macrolidos y no macrolidos. El resultado primario a evaluar fue muerte por sepsis.
Riesgo de sesgo en los estudios incluidos
1. De asignacion (sesgo de selección): Ninguno
2. Cegamiento (sesgo de realizacion y sesgo de deteccion):Buen cegamiento.
3. Datos incompletos de resultados (sesgo de desercion): No
4. Informacion selectiva (sesgo): No.
5. Otras fuentes potenciales de sesgo: No.
19
Resultados encontrados:
1. Resolución de la neumonía asociada a ventilador:
2. Mortalidad
20
3. Tiempo de progresión a Falla Orgánica Múltiple
4. Tiempo de resolución de la neumonía asociada a Ventilación mecánica
Se presento en medianas: grupo placebo 11.5 dias (intequartiles 2 a > 28 dias) y el grupo
claritromicina 7.0 dias (IQ 2-24), p= 0.006.
21
5. Tiempo en UCI:
IV. DISCUSION
Según las estadísticas mundiales en salud, la sepsis grave y shock séptico se
encuentran entre las principales causas de muerte. Se estima que casi 3 millones
de casos ocurren cada año en América del Norte y Europa, con una prevalencia
de muerte que oscila entre 35-50%. Esta tasa de mortalidad ha llevado a los
médicos a darse cuenta de que los antibióticos por si mismos no pueden alterar
la mortalidad y que otros factores aparte de los microbios impactan en la
evolución del paciente. Uno de los factores más importantes parece ser la
interacción patógeno-huésped. De acuerdo a lo anterior se ha hecho necesario
establecer alternativas en el tratamiento. El aumento de los conocimientos
actuales sobre la patogenia de la sepsis creó el concepto de desarrollo de agentes
terapéuticos que pueden modular la interacción microbiana. Varios agentes han
sido probados. Los agentes inmunomoduladores se conocen como agentes de
22
muy diverso origen que actúan de forma no específica sobre células implicadas
en la inmunidad, con efecto de inmunomodulación: potenciación o supresión de
mecanismos inmunitarios, actuando a través del Factor de Necrosis Tumoral y
diversas citoquinas implicadas en el proceso inflamatorio. Durante el estudio de
estas sustancias se ha realizado análisis de laboratorio para valorar los cambios
inmunológicos que el uso de dichas sustancias pueden presentar en el organismo.
Se han realizado además investigaciones experimentales en animales sobre los
efectos inmunomoduladores de los Macrólidos y especialmente de la
Claritromicina endovenosa sobre ciertos micro organismos específicos,
obteniendo resultados alentadores para pasar a la fase de estudio de la eficacia en
los seres humanos.
Es así como las autoras, decidimos realizar una revisión sistemática cuantitativa
de la literatura sobre inmunomodulación ya realizada en seres humanos y
observar la eficacia que reporta.
En la búsqueda sistemática de la literatura se identificaron dos estudios
publicados y dos estudios registrados en las bases de registros de ensayos
clínicos. De los dos estudios publicados, uno cumplía los criterios de inclusión
de nuestra revisión, que consistía en que tuviera un diseño de ensayo clínico
controlado. El otro estudio se trataba de una cohorte retrospectiva, lo cual limito
la realización de nuestra revisión.
Los datos obtenidos de la única fuente de información para nuestra revisión
mostro resultados de no asociación entre la aplicación de la Claritromicina como
inmunomodulador en sepsis asociada a neumonía por ventilación mecánica en
todas las variables de resultado final, tales como en mortalidad, mortalidad
relacionada a sepsis, evolución a falla multiorgánica, excepto en la variable de
tiempo de resolución de la neumonía donde si observaron una asociación.
Las autoras consideramos que el momento de realizar una revisión sistemática
cuantitativa no era la más optima, lo cual se mostro con la identificación de solo
un ensayo clínico, pero con la publicación futura de dos ensayos clínicos mas, se
23
podrá observar la respuesta que estamos buscando. Podemos concluir al
momento que, la identificación de la eficacia de los macrólidos (claritromicina)
como inmunomodulador para sepsis está todavía en el curso natural de su
identificación, con reciente inicio de su evaluación en seres humanos, que solo
cuenta al momento con un estudio observacional y un ensayo clínico y que por lo
tanto debemos esperar a la publicación de futuros resultados para obtener nuestro
objetivo planteado con la presente revisión.
Conclusiones de las autoras.
Al momento todavía no se cuenta con evidencia científica fuerte que muestre la
eficacia de los macrólidos (claritromicina) como inmunomodulador para sepsis.
Implicaciones para la práctica.
Por el momento hay que esperar la publicación de la evidencia científica para
iniciar su uso en sepsis con seres humanos.
Implicaciones para la investigación.
Sugerimos se realicen ensayos clínicos controlados de alto poder para poder
identificar la eficacia de los macrólidos (claritromicina) como inmunomodulador
para sepsis.
V. AGRADECIMIENTOS
A la Unidad de investigación: Dra. Rodriguez Funes.
VI. DECLARACIONES DE INTERESES
Ninguno.
24
VII. REFERENCIAS DE LOS ESTUDIOS
Estudios incluidos
Giamarellos 2008
Solo datos publicados. (DOI: 10.1086/529436)
Estudios excluidos
Solo datos publicados. (No ensayo clínico).
VIII. FUENTES DE APOYO
Apoyo interno
Unidad de investigación de Hospital Nacional Rosales.
Apoyo externo
Ninguno
25
IX. REFERENCIAS.
1. Briceño I. Sepsis: Definiciones y Aspectos Fisiopatológicos. Medicrit 2005;
2(8):164-178.
2. Efectos anti-inflamatorios de los macrólidos, un beneficio poco apreciado en el
tratamiento de infecciones del tracto respiratorio adquiridas en la comunidad y
enfermedades crónicas pulmonares inflamatorias.
3. Atmatzidis S, Koutelidakis I, Chatzimavroudis G, Louis K, Pistii A, Roditis K,
Atmatidis K, Giamarellos-Bourboulis EJ. Clarithromicin modulates immune
responses in experimental peritonitis. Int J Antimicrob Agentes 2011 Apr; 37 (4):
347-51.
4. Giamarellos-Bourboulis EJ, Antonopoulou A, Raftogiannis M, Koutoukas P,
Tsaganos T, Tziortzioti V, Panagou C, Adamis T, Giamarellou H.
Clarithromycin is an effective immunomodulator when administered late in
experimental pyelonephritis by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa.
BMC Infect Dis. 2006 Feb 21;6:31.
5. http://hera.ugr.es/tesisugr/15380622.pdf. Hernandez MA. Inmunomodulacion por
agentes antimicrobianos en modelos experimentales de inmunocompromiso.
6. Giamarellos-Bourboulis EJ, Tziortzioti V, Koutoukas P, Baziaka F, Raftogiannis
M, Antonopoulou A, Adamis T, Sabracos L, Giamarellou H. Clarithromycin is
an effective immunomodulator in experimental pyelonephritis caused by pan-
resistant Klebsiella pneumoniae.J Antimicrob Chemother. 2006 May;57(5):937-
44. Epub 2006 Mar 20.
7. Kadota J. Mokae H. Ishii H. et al. Long term efficacy and safety of
clarithromycin tratment in patients with diffuse panbronchiolitis. Resper Med
2003; 97: 844-50.
8. Marcus J. Schultz. Macrolide activities beyond their antimicrobial effects:
macrolidos in diffuse panbronchiolitis and cystic fibrosis Journal of
Antimicrobial Chemotherapy (2004) 54, 21–28.
26
9. Lino. Clinical efficacy of macrolide therapy for otitis media with effusion in
children. Otorrhinolaryngology. Tokio 1999; 42: 585-90.
10. Giamarellos-Boubolis EJ, Plauchoras D, Kollias S, et al col. Effect of
claritromycinin patients with sepsis and ventilator-associated pneumonia. 2008;
46: 1157-64.
11. M.I. Restrepo, E.M. Mortensen, G.W. Waterer, R.G. Wunderinke, J.J. Coalson
and A. Anzueto. Impact of macrolide therapy on mortality for patients with
severe sepsis due to pneumonia. Eur Respir J 2009; 33: 153–159.