REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELALA UNIVERSIDAD DEL ZULIA

FACULTAD DE MEDICINAPROGRAMA DE GENETICA CLINICA

Dra. Ana BrachoPediatría - Genetista

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Factores que modifican las proporciones mendelianas

Del patrón de herencia autosómico dominante

Penetración Incompleta

Expresividad

Edad de aparición

Mutaciones Nuevas

Mosaicismo germinal

Pleiotropia

Heterogeneidad genética

Impronta genomica

Anticipación

Penetración: Capacidad que tiene un gen de

expresarse en todo individuo que lo porta.

• Completa: Ej: Acondroplasia

• Incompleta: Ej: S. X Fragil

Expresividad: Son los diferentes grados de

severidad o manifestación de una misma enfermedad

en individuos diferentes.

• Ej: Síndrome de Marfan

Factores que Modifican Las Proporciones Mendelianas del Patrón de Herencia AD

Edad de Aparición:

Existen enfermedades hereditarias presentes al

momento del nacimiento (congénitas).

• Ej: acondroplasia

Existen otras cuya edad de aparición es tardía

• Ej: Enfermedad de Huntington

Factores que Modifican Las Proporciones Mendelianas del Patrón de Herencia AD

Mutación:

Cambios transmisibles en el material genético.

En sentido amplio es el origen de un nuevo tipo

hereditario.

Mosaicismo germinal:

Durante el desarrollo embrionario de uno de los

progenitores ocurre una mutación que afecta una

parte o toda la línea germinal, individuos normales

pero con una mutación germinal

Factores que Modifican Las Proporciones Mendelianas del Patrón de Herencia AD

Pleiotropia:

La mutación en un solo gen afecta a múltiples

características fenotípicas.

• Ej: Neurofibromatosis

Heterogeneidad genética:

Diferentes genes mutantes pueden producir un

cuadro clínico similar, pero mostrar diferentes

formas de herencia

• Ej: Sordera profunda congénita

Factores que Modifican Las Proporciones Mendelianas del Patrón de Herencia AD

Impronta genomica:

El mecanismo por el cual la actividad de los genes

homólogos en una persona difieren, dependiendo

del sexo del progenitor que lo transmite. Esto

ocurre durante etapas muy tempranas del

desarrollo embrionario.

• Ej: Síndrome de Prader Willi y síndrome de

Angelman (15 q11.2-11.3)

Factores que Modifican Las Proporciones Mendelianas del Patrón de Herencia AD

Anticipación:

Algunas enfermedades genéticas aparecen a

edades mas tempranas y son mas severas en

las siguientes generaciones dependiendo del

progenitor que la transmita

• Ej: Distrofia Miotonica

Factores que Modifican Las Proporciones Mendelianas del Patrón de Herencia AD

Herencia: autosómica dominante

Es el mas frecuente

enanismo de miembros

cortos

Penetración: completa

ACONDROPLASIA

Mapeado: 4 pl6.3

Proteína: Receptor 3 del factor de crecimiento del fibroblasto

80% mutaciones nuevas

Incidencia: 1 x 26.000 a 40.000 nacidos vivos

Ocurre en todas las razas y en ambos sexos

ACONDROPLASIA

Clínica:

Acortamiento de segmentos proximales de los miembros (rizomelia)

Tórax costillas cortas

Pliegues redundantes en miembros

Macrocefalia

Inteligencia normal

ACONDROPLASIA

ACONDROPLASIA

Frente amplia y prominente

Raíz nasal deprimida

Narinas antevertidas

Abdomen prominente

Limitación extensión del codo

Manos y pies cortos

Dedos triangulares (mano en tridente)

ACONDROPLASIA

Genus varum

Cifosis lumbar en la infancia

por hipotonía

Luego lordosis lumbar

ACONDROPLASIA

Diagnostico:

Clínico y radiologico.

Rx de cráneo: Huesos faciales ↓. Hidrocefalia. Base

del cráneo con foramen mágnum pequeño.

Rx Tórax: Costillas cortas. Cuerpos vertebralesplanos. Estrechamiento interpedicular región lumbar

Rx Pelvis: alas iliacas cuadradas, escotadura ciáticamayor ensanchada.

Huesos largos: metáfisis ensanchadas

Acortamiento de falanges proximales y medias.

ACONDROPLASIA

Diagnostico prenatal

Ecografía fetal:

Relación diámetro biparietal/longitud del fémur

Análisis del ADN: Identificación de la mutación

ACONDROPLASIA

Evolución:

Enanismo

Hidrocefalia

Infecciones respiratorias

Estrechez canal espinal: tetraplejia

Muerte súbita por compresión del tallo cerebral (6-24

años) Cardiacas (25–54 años)

ACONDROPLASIA

TRATAMIENTO

Prevenir complicaciones

Vigilancia ortopédica

Vigilar compromiso respiratorio

Alargamiento óseo

Embarazadas acondroplásicas:

Cesárea con anestesia general

ACONDROPLASIA

SÍNDROME DE MARFÁN

DEFINICION:

Es una condición hereditaria que afectael tejido conectivo y por ende órganos ysistemas, incluyendo el sistemaesquelético, cardiovascular, el sistemanervioso, ojos y la piel, entre otros.

INCIDENCIA:

• 1:5.000 personas padece de este síndrome en losEstados Unidos

• Afecta tanto a hombres como a mujeres y niños.

MECANISMO DE TRANSMISION:

Se hereda como un rasgo autosómico dominante. El30% de los casos son "esporádicos".

UBICACIÓN GÉNICA:

Cromosoma 15q. El gen fibrilina-1 codifica unaproteína denominada fibrilina.

SÍNDROME DE MARFÁN

SÍNDROME DE MARFÁN

Esqueleto:

Las personas con el síndrome de Marfanson muy altas, delgadas, y tienen lasarticulaciones muy laxas o flexibles.

Ojos:

Más del 50% experimentan dislocacióndel cristalino. El desprendimiento de laretina es una complicación seria. Puedeobservarse además, miopía, glaucoma ycataratas.

ÓRGANOS Y SISTEMAS DEL CUERPO MAS AFECTADOS

SÍNDROME DE MARFÁN

Sistema cardiovascular:

La mayoría de las personas con el síndrome de Marfan

tienen anormalidades en el corazón y los vasos

sanguíneos. Las paredes de la aorta pueden debilitarse y

estirarse debido a deficiencias en el tejido conectivo,

produciendo dilatación de la aorta. En algunos casos

presentan prolapso valvular.

Sistema nervioso:

A medida que las personas con Marfan envejecen, la

duramadre se debilita y se estira. Esta dilatación de la

membrana puede causar desde presión de las vértebras en

la parte baja de la columna vertebral así como desgaste de

los huesos alrededor de la médula espinal, hasta molestias

leves como dolor abdominal y dolor, adormecimiento o

debilitamiento de las piernas.

SÍNDROME DE MARFÁN

SÍNDROME DE MARFÁN

Piel:

Pueden desarrollar estrías en la piel, las cualesocurren sin que haya cambios de peso. Además tienenun mayor riesgo de desarrollar hernia abdominal oinguinal.

Pulmones:

Pueden tener trastornos de larespiración tales como ronquidos oapnea del sueño.

SÍNDROME DE MARFÁN

ÓRGANOS Y SISTEMAS DEL CUERPO MAS AFECTADOS

Pectus

excavatum

SÍNDROME DE MARFÁN

DIAGNÓSTICO:

• Criterios diagnósticos: 4 mayores ó 2 mayores y 2menores

• Se pueden llevar a cabo los siguientes exámenes:

• Ecocardiograma

• Examen de ojos

• Prueba para la mutación de la fibrilina-1 (en algunosindividuos)

SÍNDROME DE MARFÁN

1.- ESQUELETICOS.

• Pectus excavatum o carinatum.

• Reducción en la relación segmento superior-segmento inferior o

en relación con la brazada/talla (mayor de 1,05).

• Signo de la muñeca (Walter Murdoch).

• Escoliosis mayor de 20 grados o espondilolistesis.

• Rotación medial del maleolo medio que causa pie plano.

• Protusion acetabular de cualquier grado por radiografía.

CRITERIOS MAYORES

2.- OCULARES

• Ectopia lentis.

3.- CARDIOVASCULARES

• Dilatación de la aorta ascendente que involucre los

senos de valsalva

• Disección de la aorta descendente.

4.- DURAMADRE

• Ectopia dural lumbosacra por TAC o RMN

SÍNDROME DE MARFÁN

CRITERIOS MAYORES

CRITERIOS MAYORES

5.- HISTORIA FAMILIAR

• Padre, un hijo, un hermano que cumpla los siguientes

criterios:

- Mutación del gen FBN1.

- Haplotipo alrededor del gen FBN1, heredado conocido

asociado al síndrome de Marfan en la familia (análisis

de ligamiento)

SÍNDROME DE MARFÁN

CRITERIOS MENORES

1.- ESQUELETICOS

• Pectus excavatun de moderada intensidad

• Hipermovilidad articular

• Paladar alto con apiñamiento dentario

• Apariencia facial (Dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmos,

retrognatia, hendiduras palpebrales dirigidas hacia abajo)

SÍNDROME DE MARFÁN

CRITERIOS MENORES

2.- CARDIOVASCULARES

• Prolapso de válvula mitral MVP con o sin regurgitación mitral

• Dilatación de la arteria pulmonar antes de los 40 años sin

causa obvia

• Calcificación del anillo mitral antes de los 40 años

• Dilatación o disección de la aorta toráxica o abdominal por

debajo de los 50 años

SÍNDROME DE MARFÁN

CRITERIOS MENORES

3.- OCULARES

• Cornea anormalmente adelgazada

• Aumento de la longitud axial del globo ocular (ecograma)

• Iris Hipoplásico del músculo ciliar que causan disminución

en la miosis

4- PULMONARES

• Neumotorax espontáneo

• Ampolla apical (Rx)

5.- PIEL

• Estrías atróficas sin causa obvia

• Hernias recurrentes

SÍNDROME DE MARFÁN

TRATAMIENTO:

• No existe un tratamiento curativo único para estaafección.

• Los medicamentos que disminuyen la frecuencia cardiaca(beta bloqueadores) pueden ayudar a prevenir el estrés enesta arteria.

• Evitar las actividades atléticas competitivas y los deportesde contacto.

SÍNDROME DE MARFÁN

TRATAMIENTO:

• Cada año, se debe realizar un ecocardiograma.

• Antes de cualquier tratamiento odontológico: debenrecibir antibióticos para prevenir una endocarditis.

• El embarazo en personas con el síndrome de Marfan

debe ser vigilado muy de cerca debido al incremento

del estrés sobre el corazón y la aorta.

SÍNDROME DE MARFÁN

Neurofibromatosis Tipo I

AD

17q11.2

NF1 Neurofibromina Gen clonado 1991

Incidencia

1 : 3.500 n v

Neurofibromatosis Tipo I

Neurofibromatosis Tipo I

Neurofibromatosis tipo 1

Enfermedad de Von Recklinghausen

Mutaciones de novo 50%

Trastorno genético más común del sistema nervioso

Neurofibromatosis Tipo I

Criterio consenso de Instituto de Salud (NIH)

• Manchas café con leche: > de 5 mm en prepuberes y más de

15 mm en postpuberes

• Neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma y 2 o más del

neurofibroma plexiforme

• Pecas axilares o inguinales

• Glioma del nervio óptico

• Nódulos de Lisch (hamartomas del iris) En < de 6 años y en

numero de 2 o más

• Displasia del esfenoides o enrarecimiento de la corteza del

hueso con o sin pseudoartrosis

• Pariente de Primer grado con NF1

Neurofibromatosis Tipo I

Neurofibroma plexiforme

Neurofibromatosis Tipo I

Manifestaciones Cutáneas:

Pecas axilares o inguinales

Neurofibromas subcutáneos, 20% parecidos a la goma.

Neurofibromatosis Tipo I

Manifestaciones Neurológicas

• Gliomas ópticos 15% → ceguera

• Astrocitomas

• Schwanomas vestibulares (neuroma acústico)

• Ependimomas

• Meningiomas

Neurofibromatosis Tipo I

Manifestaciones Oculares

Nódulos de Lisch(hamartomas del iris)

Neurofibromatosis Tipo I

Otras manifestaciones

- Neurofibrosarcoma - Glaucoma congénito

- Rabdomiosarcoma - Feocromacitoma

- Tumor de Wilms - Leucemia no linfocitica

- Neurofibroma visceral - Hidrocefalia

- Tratornos del aprendizaje - Hipertensión

- Pubertad precoz

- Deficiencia de la hormona del crecimiento

AD

22q122.

Gen clonado 1993. Schwanomina

Menos común que NF1

1 en 35.000 nacidos vivos

Schwanomas vestibulares bilaterales (neuromas acústicos)

Inicio: 15-30 años.

Neurofibromatosis Tipo II

Neurofibromatosis Tipo II

Criterio consenso del Instituto de salud (NIH)

• Schwanomas vestibulares bilaterales

(neuromas acústicos) en TC o RM

• Un pariente primer grado con NF2 más un Schwanoma

vestibular unilateral antes de los 30 años

• Cualquiera 2 de los siguientes:

*neurofibroma *meningioma *glioma *schwanoma

u *opacidad subcapsular posterior

Neurofibromatosis Tipo II

Manifestaciones Cutáneas

• Neurofibromas menos común que NF1

• Neurofibromas Plexiforme son inusuales

• Pocas manchas café con leche

• 8% de NF2 tienen más de 3 manchas

• Pecas axilares o inguinales no están presentes

• Schwanomas planos o esféricos, cutáneos y subcutáneos

en nervios periféricos.

• Schwanomas nodulares subcutáneos en nervios periféricos

de los miembros y del tronco

Neurofibromatosis Tipo II

Manifestaciones Neurológicas

• Schwanomas vestibulares mas frecuente, pueden ocurrir en

cualquiera de los nervios craneales a excepción del nervio

olfatorio.

• La presión en el complejo vestibulococlear y del nervio facial

→ sordera, desequilibrio y debilidad facial

• Evitar nadar debajo del agua, desorientación subacuática

• Otros: meningiomas intracraneales y espinales, astrocitomas,

y ependimomas.

George Huntington (1851-1916)

Enfermedad de Huntington

Enfermedad neurodegenerativa hereditaria, caracterizada pormovimientos corporales anormales, demencia y problemaspsiquiátricos.

Mecanismo de transmisión: AD

Afecta ambos sexos por igual.

Edad de aparición: entre 30 - 50 años de edad,excepcionalmente en la primera infancia o tan tardíamentecomo a los 70 años.

Base molecular: expansión del trinucleótido CAG (36 a121 copias) en el exon 1 del cromosoma 4 (4p16.3) quecodifica para una proteína llamada huntingtina

Características:

• Cambios en la personalidad, depresión, cambios del

carácter.

• Marcha inestable, movimientos involuntarios.

• Problemas con el juicio.

• Dificultad al tragar.

•Apariencia de intoxicación alcohólica.

Enfermedad de Huntington

Enfermedad de Huntington

Sintomas:

Cambios de comportamiento

• irritabilidad, malhumor• inquietud, impaciencia • comportamientos antisociales • psicosis, paranoia, alucinaciones

Demencia progresiva

• pérdida de la memoria • pérdida del juicio • cambios en el lenguaje • pérdida de otras funciones (capacidad para calcular, etc.) • cambios de personalidad • desorientación o confusión

Enfermedad de Huntington

Otros

• Movimientos faciales, muecas

• Necesidad de girar la cabeza para desplazar la mirada

• Marcha inestable

• Desarrollo progresivo de movimientos anormales

• Deterioro del lenguaje

• Ansiedad, estrés y tensión

• Dificultad para deglutir

En los niños:

• Movimientos lentos • Temblor • Rigidez

Enfermedad de Huntington

Diagnóstico

• TAC de cráneo: puede evidenciar atrofia delcerebro, especialmente de estructuras profundas(caudado) u otras anomalías.

• IRM de cráneo

• Tomografía por emisión de positrones (isótopos) delcerebro (PET)

• Puede haber disponibilidad de estudios conmarcadores de ADN (estudios genéticos que indican latendencia a desarrollar este trastorno)

Enfermedad de Huntington

Tratamiento

En la actualidad solo permite aliviar algunas manifestacionespero no retrasa ni la aparición ni la progresión de los síntomas.

MEDICAMENTOS

Butirofenonas y neurolépticos: antagonistas de los receptoresdopaminérgicos del cuerpo estriado (control de la corea)

Tetrabenazina y reserpina: inhibidores del almacenamiento oliberación de la dopamina.

Enfermedad de Huntington

Tratamiento

Para la demencia: No existe tratamiento eficaz, los fármacos antipsicóticos y antidepresivos son de utilidad, además tienen un efecto parcial sobre la corea y la agitación. Ej. Clorpromazina y haloperidol.

Se ha experimentado con la cirugía estereostática pero es poco útil e insatisfactoria.

Actualmente se investiga la búsqueda de drogas que puedan prevenir la formación de inclusiones in vivo por mecanismos diversos.

Enfermedad de Huntington

CONSEJO GENÉTICO

La detección de los portadores de la enfermedad en fasespresintomáticas es ahora posible gracias a las técnicas debiología molecular.

Se han creado comités en los que participan psicologos,médicos, juristas y expertos en ética médica con el fin deasesorar en cada caso sobre la conveniencia de poner enpráctica dichas técnicas.

“ Se necesita un equipo multidisciplinario ”

Enfermedad de Huntington

CURSO CLÍNICO Y PRONÓSTICO

La Enfermedad de Huntington sigue un curso progresivo,es más rápido en las formas de inicio juvenil.

En fases avanzadas los pacientes pierden la capacidadfísica y mental para el cuidado personal, la marcha sehace imposible, el tragar dificultoso y al final existe unademencia grave.

La muerte se produce por complicaciones derivadas de ladebilidad general en 15 años con límites entre 10 y 25años.

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Craneosinostosis

Fusión prematura de las suturas que restringe el crecimiento del cráneo, con crecimiento asimétrico del mismo. No se conoce la causa de esta fusión prematura.

Craneosinostosis

Craneosinostosis

Síndromes que involucran craneosinostosis:

• Síndrome de Apert (acrocéfalosindactilia)

• Síndrome de Carpenter (deformidad del cráneo

en forma de cruce en trébol)

• Enfermedad de Crouzon (disostosis craneofacial)

• Síndrome de Saethre-Chotzen

• Síndrome de Pfeiffer

Se caracteriza por el cierre precoz de las suturas

craneales: coronal, sagital, escamosa y lamdoidea, lo que

ocasiona un crecimiento asimétrico de la cabeza.

Adicionalmente sindactilia de los dedos 2, 3 y 4 de

ambas manos, dando la apariencia de manopla o cuchara,

defectos que pueden observarse en los pies.

Acrocéfalosindactilia

Síndrome de Apert

Síndrome de Apert

Mecanismo de transmisión:

• Autosómico dominante• Mutaciones esporádicas

Cromosoma: 10q26

Gen: F6FR2 que codifica una proteína llamada Factor decrecimiento fibroblástico

Mutaciones en el gen: P253R = sindactiliaS252W = paladar hendido

Prevalencia: 1:200.000 hasta 15:1.000.000aumenta con el incremento en la edad paterna

Acrocéfalosindactilia

Manifestaciones Clínica

Apariencia típica craneofacial: cara plana y alargadacon ensanchamiento de la región temporal yaplanamiento occipital

- Craneosinostosis: • Acrocefalia• Hipertensión intracraneal• Retraso mental• Edema de papila, ceguera y pérdida de la

visión por atrofia óptica.

- Sindactilia:• 2, 3 y 4 de manos y pies

Acrocéfalosindactilia

- Rasgos faciales inusuales:

• hipertelorismo

• hipoplasia del tercio medio facial

• exoftalmos

- Macroglosia

- Maloclusión dental

- Paladar ojival fisura palatina

Acrocéfalosindactilia

Diagnóstico:

• Clínico:

• Imagen:

Acrocéfalosindactilia

Tratamiento

Quirúrgico

Antes de los 6 meses de edad dirigido a:

• Descomprimir el espacio intracraneal

• Mejorar la función respiratoria

• Permitir el desarrollo normal de las distintas áreas cerebrales

Alrededor de los 6 años dirigido a:

• Mejorar el aspecto físico del niño

• Sobre todo cara y manos

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